CN105903020B - 预防和/或治疗骨髓抑制的富勒烯微纳材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防和/或治疗骨髓抑制的富勒烯微纳材料及其应用。所提供的新用途是富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下1)‑3)中的至少一种性质的药物或药物载体中的应用：1)预防和/或治疗骨髓抑制；2)预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；3)保护肝脏组织、脾脏组织和肾脏组织；所述骨髓抑制由肿瘤放射疗法或产生骨髓抑制副作用的射线诱导产生。本发明所述所使用的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在防治骨髓抑制的同时亦可以保护肝脏、肾脏和脾脏等的损伤。
Description
技术领域
本发明涉及一种预防和/或治疗骨髓抑制的富勒烯微纳材料及其应用，属于生物医药领域。
背景技术
近年来恶性肿瘤的发病率越来越高，严重危害着人们的健康。虽然近年来新兴了多种治疗癌症的方法手段，但是目前放疗仍然是恶性肿瘤的临床常用的治疗方法之一。众所周知，大多数放疗方式在杀伤癌细胞的同时，亦损伤人体的正常细胞，有较大的副作用，尤其是对于骨髓细胞的杀伤作用可能会对病人产生二次伤害甚至于患上白血病等疾病，严重影响病人的生活质量及其在临床上的应用。目前60％-70％的肿瘤病人需要放化疗，一般手术后2到4周进行合理的放化疗可以及时杀灭“转移灶”，有效抵制肿瘤的复发和转移，而放化疗能否坚持的关键是骨髓造血细胞的保护。然而，许多放化疗均能引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞，血小板下降，随着剂量的增加，严重时红细胞和血红蛋白均下降，甚至可能发生再生障碍性贫血。因此，寻找能够减弱放疗造成的骨髓抑制毒性，又不影响其放疗作用的理想药物具有重要临床意义。在防治骨髓造血抑制中，不少的中西医药物虽有具有一定的疗效，但由于在人体胃肠道内的吸收率低下，并且易造成胃肠道反应，因而限制了该类药物的应用；另一种有效的治疗方法是利用造血生长因子(HGFs)，但因价格昂贵及自身缺陷，目前尚不能广泛使用。
综上，能够找到一种对于降低放疗射线诱导的骨髓抑制的方法对于减轻患者病情具有重要临床研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的新用途。
本发明所提供的新用途是富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下1)-3)中的至少一种性质的药物或药物载体中的应用：1)预防和/或治疗骨髓抑制；2)预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；3)保护肝脏组织、脾脏组织和肾脏组织；
所述骨髓抑制由肿瘤放射疗法或产生骨髓抑制副作用的射线诱导产生。
上述应用中，所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：(1)表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；(2)微纳材料具有刚性(即不易变形)，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中。
本发明所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是由富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到的，所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是富勒烯和/或金属富勒烯水溶性衍生物。
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为1-500nm，具体可为140-200nm。
本发明所述的富勒烯和/或金属富勒烯本体材料既包括空心富勒烯C2n等，亦包括内嵌金属富勒烯，主要种类有M@C2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n和MxA3- xN@C2n；其中，M、A均代表金属元素，所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素(La-Lu)中的任意一种；30≤n≤60；0≤x≤3。
为了获得具有刚性结构的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，有效的途径是通过在共价或非共价作用将非水溶性富勒烯和/或金属富勒烯本体材料经水溶性修饰得到。常用的共价修饰可以通过在碱性条件下的固液反应制备得到。例如，通过富勒烯和/或金属富勒烯固体粉末与H2O2在碱性下反应，即可制备羟基衍生物；通过富勒烯和/或金属富勒烯固体粉末与H2O2和氨反应，可制备氨基衍生物，均能达到水溶性修饰的目的。非共价键修饰方法可以使用常规水溶性载体，如脂质体、聚合物胶束、蛋白等通过疏水-疏水相互作用形成水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料。上述修饰方法均可按照现有技术公开的方法进行修饰。
所述的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具体可为在所述富勒烯和/或金属富勒烯本体材料表面修饰亲水性官能团羟基、氨基和羧基中的至少一种，或者，通过疏水-疏水相互作用(非共价共价键)使所述富勒烯和/或金属富勒烯固体与水溶性载体(如：脂质体、聚合物胶束、蛋白等)形成所述的水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料。
所述水溶性载体为医学中常用的药物载体，具体可选自脂质体、聚合物胶束和蛋白中的至少一种。
其中，所述聚合物胶束为聚乙丙交酯聚乙二醇(PEG-PLGA)、聚赖氨酸或壳聚糖。所述蛋白为白蛋白或转铁蛋白。
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具体可为水溶性羟基化钆金属富勒烯，水溶性羟基化C60或水溶性羟基化C70等，其具有良好的生物相容性，保持了富勒烯分子的高效清除自由基等特点，由于此分子特殊的物理化学性质和水溶液中聚集尺寸，可以高效快速的富集在骨髓之中，并将这种骨髓部位靶向富集的特性用于放疗的骨髓抑制保护剂，并且不影响放疗对于肿瘤的治疗等研究。该水溶性羟基化钆金属富勒烯制备简单快速，对活体无明显的毒副作用，在骨髓组织高度富集，不影响放疗的抗肿瘤功能，同时可以减少其带来的骨髓抑制伤害。
本发明所述水溶性富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在水溶液中一般具有1-500nm的尺寸，并且该微纳材料具有一定的刚性(不易变形)，使得微纳材料经血液循环易于穿过骨髓血窦中内皮细胞间的纳米孔隙，能够利用血管内外压力差即可快速地进入骨髓中。
上述应用中，所述放射疗法利用的射线可为α射线、β射线、γ射线或X射线，产生骨髓抑制副作用的射线，如由于从事相关工作不可避免的接触到的放射线。
本发明的另一个目的是提供一种利用富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料预防和/或治疗骨髓抑制的方法，所述骨髓抑制由肿瘤放射疗法或产生骨髓抑制副作用的射线诱导产生。
本发明所提供的骨髓抑制方法，包括如下步骤：向需要预防和/或治疗的骨髓抑制的生物体内注射有效剂量的所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料经血液循环穿过骨髓血窦中内皮细胞间的纳米孔隙，利用血管内外压力差即可快速地富集于骨髓中，借助富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料高效清除自由基的特性，预防和/或治疗骨髓抑制。
本发明中所述的“有效剂量”是指当通过本发明的方法给予生物体富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料，足以有效传递用于防护骨髓抑制的活性成分的量。骨髓抑制较轻者可以单剂量使用，骨髓抑制严重者亦可以多剂量使用，单次或多次使用后骨髓抑制现象得到显著防治。
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料是以其水溶液的形式存在，生物体体内使用浓度范围为0.1mM-10mM。
所述生物体为哺乳动物，如：人。
所述注射的方式具体可为静脉注射，直接经血液循环发挥作用，无需渗透，所用的药剂量小，疗效高。
所述放射疗法利用的射线可为α射线、β射线、γ射线或X射线，产生骨髓抑制副作用的射线，如由于从事相关工作不可避免的接触到的放射线。
本发明中对于放疗骨髓抑制防护，富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料可以在放射线使用24h内提前注射使用，同时在放疗过程中配合使用，高效快速清除射线诱导骨髓抑制过程中产生的自由基，可快速防治和修复骨髓抑制现象。
本发明中所使用的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料不仅可以代谢出生物体外，而且静脉注射后，通过血液循环富集于骨髓中，由于其高效的清除自由基的效果，在体内具有优异的防治放疗诱导的骨髓抑制的作用，不影响放疗对于肿瘤的治疗效果，可以有效降低放疗对于骨髓以及其他器官的毒副作用。同时，其对骨髓细胞及正常细胞没有明显的细胞毒性，安全无毒。
本发明所述所使用的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在防治骨髓抑制的同时亦可以保护肝脏、肾脏和脾脏等的损伤。
附图说明
图1为实施例1中GFNC体外ESR清除自由基实验的结果，其中，实线为对照组；虚线为实验组。
图2为实施例2中水溶性空心富勒烯体外ESR清除自由基实验的结果，其中，实线为对照组；虚线为实验组。
图3为实施例3中不同组别小鼠血常规指标。
图4为实施例4中不同组别小鼠肿瘤大小变化曲线。
图5为实施例4中不同组别小鼠体重变化曲线。
图6为实施例5中使用C60水溶性衍生物不同组别小鼠血常规指标。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述各实施例中所用的水溶性羟基化钆金属富勒烯(简称GFNC)由如下制备方法制备得到：1)将100mg Gd@C82固体粉末(购买于厦门福纳新材料科技有限公司)加入100ml的单口瓶中，分别加入7ml体积分数为30％的过氧化氢水溶液和3ml 2M的氢氧化钠水溶液，油浴加热到70℃，反应2-5h；2)反应后使用M.W.＝3500透析袋除去小分子，使用电导率仪监测直至透析完成，浓缩得到的产物即可得到水溶性羟基化金属富勒烯，经DLS测定，其在水溶液中的平均粒径为140nm，粒径分布均一。
下述各实施例中所用的水溶性羟基化空心富勒烯由如下制备方法制备得到：1)将100mg C60固体粉末(购买于厦门福纳新材料科技有限公司)加入100ml的单口瓶中，分别加入7ml体积分数为30％的过氧化氢水溶液和3ml 2M的氢氧化钠水溶液，油浴加热到70℃，反应2-5h；2)反应后使用M.W.＝3500透析袋除去小分子，使用电导率仪监测直至透析完成，浓缩得到的产物即可得到水溶性羟基化金属富勒烯，经DLS测定，其在水溶液中的平均粒径为200nm，粒径分布均一。
下述各实施例中所用的X射线治疗仪是北京朝阳医院放疗科所用。
实施例1、水溶性羟基化钆金属富勒烯(GFNC)在体外清除自由基效果
1)电子顺磁共振(ESR)检测自由基强度实验：
采用紫外诱导产生羟基自由基的方法，对照组为：将50μL质量浓度为37％的双氧水、50μL PBS缓冲液(pH＝7.4)和微量(0.133mM)二甲基吡啶N-氧化物(DMPO、自由基捕获剂)溶液混合，用280nm紫外光照射8min，此时即可产生羟基自由基的信号；实验组为：将50μL质量浓度为37％的双氧水、50μL PBS缓冲液(pH＝7.4)和微量(0.133mM)二甲基吡啶N-氧化物(DMPO、自由基捕获剂)溶液混合，立即加入20μM的水溶性羟基化钆金属富勒烯水溶液10μL，用280nm紫外光照射8min，检测自由基的信号强度。
相应的检测结果如图1所示，从图1可得知：实验组中，在GFNC浓度仅为20μM时，即能有效淬灭由紫外光照射双氧水产生的自由基。
实施例2、水溶性羟基化空心富勒烯在体外清除自由基效果
1)电子顺磁共振(ESR)检测自由基强度实验：
采用紫外诱导产生羟基自由基的方法，对照组为：将50μL质量浓度为37％的双氧水、50μL PBS缓冲液(pH＝7.4)和微量(0.133mM)二甲基吡啶N-氧化物(DMPO、自由基捕获剂)溶液混合，用280nm紫外光照射8min，此时即可产生羟基自由基的信号；实验组为：将50μL质量浓度为37％的双氧水、50μL PBS缓冲液(pH＝7.4)和微量(0.133mM)二甲基吡啶N-氧化物(DMPO、自由基捕获剂)溶液混合，立即加入20μM的水溶性羟基化空心富勒烯水溶液10μL，用280nm紫外光照射8min，检测自由基的信号强度。
相应的检测结果如图2所示，从图2可得知：实验组中，在羟基化空心富勒烯水溶液浓度仅为20μM时，即能有效淬灭由紫外光照射双氧水产生的自由基。
实施例3、水溶性羟基化钆金属富勒烯在活体水平的骨髓抑制保护
动物模型：选用4-5周ICR小鼠，将其随机分为4组，每组6只，分别对应空白对照组、GFNC实验组、X射线辐照实验组和X射线+GFNC实验组。在小鼠右侧大腿上接种106个小鼠肝癌细胞(H22细胞)，接种5-7天后，肿瘤直径达到5mm左右时，进行实验。
空白对照组：实验组所注射的药物均用同体积的生理盐水所代替，静脉注射同等体积的生理盐水。
GFNC实验组：小鼠尾静脉注射GFNC水溶液(1mM)，药物用量为0.004mmol GFNC/kg小鼠体重。
X射线辐照实验组：小鼠全身一次性接受6Gy X射线辐照。
X射线+GFNC实验组：鼠全身一次性接受6Gy X射线辐照，同时静脉注射GFNC溶液，药物用量为0.004mmol GFNC/kg小鼠体重。
于肿瘤接种后第七天开始注射药物，作为开始实验的第一天，每天一次，连续5天静脉注射GFNC，并在第一天进行X射线辐照，之后分别在第四天，第七天，第十天，第十四天和第十七天，从小鼠眼眶取血(20μl)，置于3ml离心管中，用血细胞自动分析仪检测血常规，其中和骨髓抑制相关的主要指标为白细胞计数(WBC)，血小板计数(PLT)，血红蛋白测定(HGB)，单核细胞比例(MO％)。
相应的检测结果如图3所示，从图3可得知：与空白对照组相比，X射线辐照实验组中的小鼠中与骨髓抑制相关的指标：白细胞，血小板，血红蛋白在小鼠体内都有着不同程度的减少，其中以白细胞的减少最为明显，其单核细胞出现了异常的增生现象，也说明其骨髓受到损伤，相关指标都有明显的异常；而X射线+GFNC实验组中的小鼠，由于GFNC的保护作用，其白细胞，血小板，血红蛋白的量相较于X射线实验组都有着很大程度的提高，单核细胞的数值更接近于正常组，并且随着时间的延长，相关指标越来越接近于正常小鼠的值，表明：GFNC对于放疗X射线所导致的小鼠骨髓抑制有明显的保护效果。
实施例4、水溶性羟基化钆金属富勒烯在活体水平对于X射线放疗肿瘤治疗效果的影响
动物模型：选用4-5周ICR小鼠，将其随机分为4组，每组6只，分别对应空白对照组、GFNC实验组、X射线辐照实验组和X射线+GFNC实验组。在小鼠右侧大腿上接种106个小鼠肝癌细胞(H22细胞)，接种5-7天后，肿瘤直径达到5mm左右时，进行实验。
空白对照组：实验组所注射的药物均用同体积的生理盐水所代替。
X射线辐照实验组：小鼠全身一次性辐照X射线，辐照剂量为6Gy。
金属富勒烯衍生物(GFNC)实验组：小鼠静脉注射GFNC溶液，药物用量为0.04mmolGd3+/kg小鼠体重。
X射线+GFNC实验组：鼠全身一次性辐照X射线，辐照剂量为6Gy，静脉注射GFNC溶液，药物用量为0.04mmol Gd3+/kg小鼠体重。
于肿瘤接种后第七天开始是注射药物，作为开始实验的第一天，每天一次，连续5天静脉注射GFNC，每两天测量小鼠的体重和肿瘤直径。
相应的检测结果如图4和5所示，从图4可得知：与X射线实验组相比，X射线+GFNC实验组中的小鼠的肿瘤直径不仅没有增大，还变小，表明：GFNC不会影响放疗对于小鼠肿瘤的治疗效果，同时又可以显著的抑制放疗所导致的骨髓抑制毒性，两者之间具有协同作用；从图5可得知：通过对比不同组的小鼠的体重变化，X射线实验组中的小鼠其体重在打药初期有着明显的下降，之后由于停止打药，而靠着小鼠自身的恢复功能有一定程度的回升，但仍是体重最轻的一组，而X射线+GFNC实验组中的小鼠，虽然在打药初期，其体重也略有下降，但是后期明显恢复，并且接近于正常小鼠的体重值，说明GFNC可以保护小鼠尽可能的免于放疗射线所带来的副作用，保护小鼠骨髓抑制毒性的同时，其本身的毒性较小，可以进一步用于临床研究。
实施例5、水溶性羟基化空心富勒烯在活体水平的骨髓抑制保护
动物模型：选用4-5周ICR小鼠，将其随机分为4组，每组6只，分别对应空白对照组、水溶性羟基化空心富勒烯实验组、X射线辐照实验组和X射线+水溶性羟基化空心富勒烯实验组。在小鼠右侧大腿上接种106个小鼠肝癌细胞(H22细胞)，接种5-7天后，肿瘤直径达到5mm左右时，进行实验。
空白对照组：实验组所注射的药物均用同体积的生理盐水所代替，静脉和腹腔均注射同等体积的生理盐水。
水溶性羟基化空心富勒烯实验组：小鼠尾静脉注射GFNC水溶液(1mM)，药物用量为0.004mmol水溶性羟基化空心富勒烯/kg小鼠体重。
X射线辐照实验组：小鼠全身一次性辐照X射线，辐照剂量为6Gy。
X射线+水溶性羟基化空心富勒烯实验组：小鼠全身一次性辐照X射线，辐照剂量为6Gy，静脉注射水溶性羟基化空心富勒烯溶液，药物用量为0.004mmol水溶性羟基化空心富勒烯/kg小鼠体重。
于肿瘤接种后第七天开始是注射药物，作为开始实验的第一天，每天一次，连续5天静脉注射水溶性羟基化空心富勒烯，分别在第四天，第七天，第十天，第十四天和第十七天，从小鼠眼眶取血(20μl)，置于3ml离心管中，用血细胞自动分析仪检测血常规，其中和骨髓抑制相关的主要指标为白细胞计数(WBC)，血小板计数(PLT)，血红蛋白测定(HGB)，单核细胞比例(MO％)。
相应的检测结果如图6所示，从图6可得知：与空白对照组相比，X射线实验组中的小鼠中与骨髓抑制相关的指标：白细胞，血小板，血红蛋白在小鼠体内都有着不同程度的减少，其中以白细胞的减少最为明显，其单核细胞出现了异常的增生现象，也说明其骨髓受到损伤，相关指标都有明显的异常；而X射线+水溶性羟基化空心富勒烯实验组中的小鼠，由于水溶性羟基化空心富勒烯的保护作用，其白细胞，血小板，血红蛋白的量相较于X射线辐照实验组都有着很大程度的提高，单核细胞的数值更接近于正常组，并且随着时间的延长，相关指标越来越接近于正常小鼠的值，表明：水溶性羟基化空心富勒烯对于放疗射线所导致的小鼠骨髓抑制有明显的保护效果。
Claims (3)
1.富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下性质的药物或药物载体中的应用：预防和/或治疗骨髓抑制；
所述骨髓抑制由肿瘤放射疗法或产生骨髓抑制副作用的射线诱导产生；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料为水溶性羟基化钆金属富勒烯和/或水溶性羟基化C60；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：（1）表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；（2）微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为140nm-200nm。
2.富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料在制备具有如下性质的药物或药物载体中的应用：预防和/或治疗由于骨髓抑制导致的白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降和单核细胞下降中的至少一种；
所述骨髓抑制由肿瘤放射疗法或产生骨髓抑制副作用的射线诱导产生；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料为水溶性羟基化钆金属富勒烯和/或水溶性羟基化C60；
所述富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料具备下述所有性质：（1）表面为亲水性，使其能够经由静脉注入到生物体内并通过血液循环富集于骨髓中；（2）微纳材料具有刚性，使其可以通过骨髓血窦的内皮细胞间隙进入骨髓中；
所述的富勒烯和/或金属富勒烯微纳材料的颗粒尺寸范围为140nm-200nm。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述放射疗法利用的射线为α射线、β射线、γ射线或X射线。
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