CN105837564B - 一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物、其制备方法及应用，其结构通式(I)如下：R1为苯基、4‑甲基苯基、噻吩‑2‑基、4‑甲氧基苯基、4‑硝基苯基、4‑三氟甲氧基苯基、4‑溴苯基、呋喃‑2‑基、4‑氟苯基、3,4‑二甲氧基苯基、2‑氯苯基、2‑苯基、2‑溴苯基、3‑溴苯基、2‑甲氧基苯基、2‑氟苯基、3‑甲氧基苯基、4‑三氟甲基苯基、2‑三氟甲基苯基、4‑氯苯基、3‑氟苯基、2,4‑二氯苯基、3,4‑二氯苯基、2,6‑二氯苯基、2‑氯‑6‑氟苯基、3‑硝基苯基、萘‑1‑基。本发明合成路线简单、产率高，高效和安全地防治植物病毒病。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物，同时还涉及该含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，及其该含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物在抗植物病毒活性方面的应用。
背景技术
查尔酮属于黄酮类化合物，广泛存在于甘草、红花等植物中，具有低毒、低残留的特点。研究发现，查耳酮及其衍生物具有抗病毒、杀虫、抗菌等广泛生物活性。含喹唑啉基团的查尔酮硝基甲烷类衍生物，具有较高的抗TMV、CMV病毒活性；含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物具有较高抗CMV活性。因此，查尔酮衍生化是抗植物病毒药物创制的重要研究方向。此外，苯并硫氮杂卓是一类重要杂环化合物,由于其特殊的七元环的结构,表现出强烈的生物活性和药用开发价值。近年来，其衍生化和药物创制研究倍受科学家的广泛关注。另外，吡啶是药物合成中一个十分重要的杂环，在新农药的设计与合成中，吡啶的引入，常常得到更高生物活性、内吸性、低毒性、高选择性的药物。正因为吡啶环在农药分子中的独特效应，人们对含有吡啶杂环的化合物的研究与日俱增，并不断有新农药产品问世。
2013年，Du等(Du,G；Han,J.M.；Kong,W.S.；Zhao,W.；Yang,H.Y.；Yang,G.Y.；Gao,X.M.；Hu,Q.F.Chalcones from the Flowers of Rosa Rugosa and Their Anti-tobaccoMosaic Virus Activities[J].B.Kor.Chem.Soc.,2013,34,1263-1265.)从云南省玉溪市的玫瑰(蔷薇属植物)中分离出八个未知的查尔酮类化合物，并对这八个化合物进行了抗TMV生物活性测试，其中，有两个化合物表现出一定的抗病毒活性，在浓度为2μM条件下，对TMV的抑制率分别为 22.2％和25.8％，与对照药剂宁南霉素(28.9％)相当。2014年，Shang等(Shang,S.Z.； Duan,Y.X.；Zhang,X.；Pu,J.X.；Sun,H.D.；Chen,Z.Y.；Miao,M.M.；Yang,G.Y.；Chen,Y.K. Phenolic amides from the leaves of Nicotiana tabacum and theiranti-tobacco mosaic virus activities [J].Phytochem.Lett.2014,9,184–187.)从云南玉溪烟草的叶子中分离出3个未见报道的查尔酮类似物酚醛酰胺和3个已有文献报道的酚醛酰胺，并采用半叶枯斑法对这6个化合物进行了抗TMV生物活性筛选，其中，有一个化合物表现出较高的TMV抑制活性，在浓度为 20μM时，其抑制率为38.6％，高于对照药剂宁南霉素的活性31.5％。2014年，吴玉萍等(吴玉萍,卢秀萍,孔光辉,夏振远,师君丽,李薇.一种查尔酮类化合物及其制备方法与应用 [P].CN 103896755,2014,[Chem.Abst.2014,161:205604])从高等植物肾叶山蚂蝗中分离出了1个查尔酮类化合物，在浓度为50mg/mL条件下，采用半叶枯斑法以宁南霉素为对照药剂，对该化合物进行了抗TMV生物活性测试，结果其表现出较高的TMV抑制活性，抑制率为68.4％，高于对照药剂宁南霉素的30.5％。2014年，谢瑛等(宋宝安,谢瑛,胡德禹,薛伟,吴芳,万志华,李向阳,杜向丽.含喹唑啉基团查尔酮类衍生物及制备方法和应用[P].CN 103755646,2014,[Chem.Abst.2014,160:665592])通过活性拼接原理，设计合成了一系列与硝基甲烷加成得到新型喹唑啉基查尔酮衍生物，并对其进行了抗烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)的生物活性筛选，发现大多数化合物都具有较高的TMV、CMV治疗活性，其中一个化合物的抗TMV、CMV治疗活性的EC50分别为247.11μg/mL、236.96μ g/mL，均高于对照药剂宁南霉素356.68μg/mL、348.01μg/mL。2015年，陈志伟等(Chen, Z.W.；Li,P.；Hu,D.Y.；Dong,L.R.；Pan,J.K.；Luo,L.Z.；Zhang,W.Y.；Xue,W.；Jin,L.H.；Song, B.A.Synthesis,antiviral activity,and 3D-QSAR study ofnovel chalcone derivatives containing malonate and pyridine moieties[J].Arab.J.Chem.2015,9,184–187.)以查尔酮为先导化合物，通过醚化、Michael加成反应，设计合成了一系列新型含吡啶杂环的α-查尔酮丙二酸酯类衍生物，采用半叶枯斑法测试化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)的抗病毒活性，发现部分化合物的 EC50低于宁南霉素的EC50(330.5μg/mL)，生物活性优于宁南霉素。
2008年，Cherkupally等(Liu,X.H.；Zhu,J.；Zhou,A.N.；Song,B.A.；Zhu,H.L.；Bai,L. S.；Bhadury,P.S.；Pan,C.X.Synthesis,structure and antibacterial activityof new 2-(1-(2- (substitutedphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)-3-(2-substitued–phenyl)-4,5-dihydro-1Hpyrazol-5-yl)- 7-substitued-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives[J].Bioorg.Med.Chem.,2009,17,1207– 1213.)设计合成了一系列的亚甲基双苯并呋喃-[1,5]-苯并硫氮杂环化合物。采用体外活性测试，结果表明部分化合物对革兰氏阳性菌中的枯草芽孢杆菌的、金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、紫色杆菌等细菌和白色念珠菌等真菌都表现出较好的活性，均高于对照药的活性。构效关系分析表明，Ar为呋喃和吡啶环的化合物生物活性优于Ar为苯环的化合物的生物活性，苯环上取代基为卤素原子的活性优于其他取代基的活性，整体来讲，目标化合物对细菌的活性优于真菌的活性。
2012年，Mor等(Liu,X.H.；Zhu,J.；Zhou,A.N.；Song,B.A.；Zhu,H.L.；Bai,L.S.；Bhadury,P.S.；Pan,C.X.Synthesis,structure and antibacterial activity of new 2-(1-(2- (substitutedphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)-3-(2-substitued–phenyl)-4,5-dihy dro-1Hpyrazol-5- yl)-7-substitued-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinederivatives[J].Bioorg.Med.Chem.,2009,17,1207 –1213.)设计合成了一系列新型的[1,5]苯并硫氮杂卓类化合物，并对其目标化合物进行了抗革兰氏阳性(枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌)和革兰氏阴性(大肠杆菌和绿脓杆菌)细菌和真菌(白色念珠菌)等微生物活性筛选。结果表明：部分化合物表现出较好的的抗菌活性。构效关系研究表明，供电子基团的引入有利于化合物的抗细菌和抗真菌活性提高。
2010年11月2日在英国伦敦召开的世界农药会议上，陶农科(Dow AgroSciences)报道了防治吸汁害虫吡啶类新杀虫剂氟啶虫胺腈(Sulfoxaflor)，其作用于昆虫的神经系统，即作用于胆碱受体内独特的结合位点而发挥杀虫功能。可经叶、茎、根吸收而进入植物体内。氟啶虫胺腈适用于防治棉花盲蝽、蚜虫、粉虱，飞虱和蚧壳虫等；高效、快速并且残效期长，能有效防治对烟碱类、菊酯类，有机磷类和氨基甲酸酯类农药产生抗性的吸汁类害虫。对非靶标节肢动物毒性低，是害虫综合防治优选药剂。2013年，张一宾介绍了(张一宾.近年全球正在研发的化学农药品种[J].世界农药,2013,35,6,16-19)拜耳公司科学家受到天然化合物百部叶碱的启发，成功地将其具有杀虫作用的活性部分——丁烯酸内酯活性基团引入新烟碱类结构中，并对化合物进行改造，合成了新型的吡啶丁烯酸内酯类化合物，大幅提高了其药效和选择性，并由此创制了新型杀虫剂氟吡呋喃酮Flupyradifurone，(试验代号 BAY102960，商品名为Sivanto)。生物研究发现，其不仅对蚜虫、粉虱、木虱、蓟马和马铃薯甲虫等多种害虫有优异防治作用，还对通过粉虱传播的病毒——南瓜黄矮病毒(CYSDV)有一定抑制作用。且对蜜蜂安全，不受作物开花期应用的限制，具有广阔的市场前景。
查尔酮是一类非常重要的天然先导物，此类化合物在农药及医药领域已有较多报道及应用；吡啶类化合物不仅开发出了许多高活性且环境友好的杀虫剂，在抗菌、除草方面也有很好的应用前景；苯并硫氮杂卓在医药上应用得十分广泛，如抗高血压、抗抑郁、抗真菌、抗细菌等作用。将含吡啶环引入到苯并硫氮杂卓上相关研究未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种合成路线简单、产率高，高效和安全地防治植物病毒病的含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物在抗植物病毒活性方面的应用。
本发明的一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物，其结构通式(I)如下：
R为苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、呋喃-2-基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、 2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、 3-氟苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-硝基苯基、萘-1- 基。
优选化合物如下。
a.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
b.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
c.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
d.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
e.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
f.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
g.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
h.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
i.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
j.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
k.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
l.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
m.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
n.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
o.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
p.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
q.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
r.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
s.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
t.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
u.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
v.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
w.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
x.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氯-6-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
y.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
z.4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(萘-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓
本发明的一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以对羟基苯乙酮和取代的芳香醛/杂环醛为原料，制备取代的4-羟基查耳酮；
(2)以4-羟基查耳酮和邻氨基苯硫酚为原料，以无水乙醇为溶剂，浓盐酸、无水硫酸钠为催化剂，制备取代2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基苯酚；
(3)以取代2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基苯酚和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，碳酸钾、碘化钾为缚酸剂，乙腈为溶剂，制备4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-取代苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓；
一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物在抗植物病毒活性方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以对羟基苯乙酮与各种取代的芳香醛、氢氧化钠、邻氨基苯硫酚、浓盐酸、2-氯-5-氯甲基吡啶、碳酸钾、碘化钾为原料，经三步合成而成，本发明既含有吡啶杂环成分，也含有苯并硫氮杂卓成分，还有查尔酮的成分。本发明的制备方法简易，绿色环保，其用途是用作抗植物病毒活性药物和药剂。尤其是对烟草花叶病毒(TMV)有着良好的生物活性。
具体实施方式
实施例1：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为a) 的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-羟基查尔酮的合成：
中间体(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(苯基)丙-2-烯-1-酮的合成
向100mL的三口瓶中加入对羟基苯乙酮(2.72g,20mmol)与苯甲醛(2.12g,20mmol)加，并加入20mL无水乙醇，搅拌，固体溶解，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加20％氢氧化钠溶液6ml，反应体系为红褐色液体。室温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应体系倒入冰水中用稀盐酸调PH＝6-7，有黄色固体析出，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到黄色固体，质量3.10g(理论质量4.49g)，收率69％。
(2)4-(2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
向三口烧瓶中加入(5mmol、642μL)邻氨基苯硫酚，(5mmol、500μL)浓盐酸，20ml无水乙醇，(5mmol、1.12g)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(苯基)丙-2-烯-1-酮，(5mmol、0.71g)无水硫酸钠，加热回流，(P/E＝2:1)TLC跟踪反应，7h后反应停止，将反应液倒入水中，搅拌5min、固体析出，抽滤、烘干、重结晶后得到白色固体0.1.36g，产率82％。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
向三口烧瓶中加入(1mmol、0.331)4-(4-甲基苯基-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚， 15ml乙腈，(2mmol、0.276g)K2CO3，加热回流1h后，再加入(1mmol、0.166g)KI，滴加入 DMF溶解后的(1.2mmol、0.194g)2-氯-5氯甲基吡啶，(P/E＝2:1)TLC跟踪反应，4h后反应停止，将反应液倒入水中，搅拌5min、固体析出，抽滤、水洗、烘干后、CH2Cl2溶解后，(P/E＝3:1)柱层析分离，得到0.243g淡黄色固体，产率58％。
实施例2：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为b)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入4-甲基苯甲醛。
(2)4-(2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.345g)，得到目标产物0.243g(理论质量0.471g)，收率52％。
实施例3：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为c)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入噻吩-2-甲醛。
(2)4-(2-(噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.337)，得到目标产物0.269g(理论质量0.463g)，收率58％。
实施例4：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为d)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入4-甲氧基苯甲醛。
(2)4-(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮 (5mmol、1.27g)，产物1.53g(理论质量1.81g)，收率85％。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基) 苯酚(1mmol、0.361)，得到目标产物0.273g(理论质量0.487g)，收率56％。
实施例5：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为e)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，在于加入4-硝基苯甲醛。
(2)4-(2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(5mmol、1.35g)，目标产物1.46g(理论质量1.88g)，收率78％。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.376g)，得到目标产物0.258g(理论质量0.501g)，收率51％。
实施例6：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为f)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入4-三氟甲氧基苯甲醛。
(2)4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓- 4-基)苯酚(1mmol、0.415g)，得到目标产物0.319g(理论质量0.541g)，收率59％。
实施例7：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 g)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入4-溴苯甲醛
(2)4-(2-(4-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.410g)，得到目标产物0.289g(理论质量0.536g)，收率54％。
实施例8：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为h)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入呋喃-2-甲醛。
(2)4-(2-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(呋喃-2-基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(呋喃-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.320)，得到目标产物0.271g(理论质量0.447g)，收率61％。
实施例9：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 i)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入4-氟苯甲醛。
(2)4-(2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.349g)，得到目标产物0.255g(理论质量0.475g)，收率54％。
实施例10：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为j)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入3,4-二甲氧基苯甲醛。
(2)4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基) 苯酚(1mmol、0.391)，得到目标产物0.284g(理论质量0.517g)，收率55％。
实施例11：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 k)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2-氯苯甲醛。
(2)4-(2-(2-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(2-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.366g)，得到目标产物0.273g(理论质量0.491g)，收率56％。
实施例12：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为l)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2-溴苯甲醛。
(2)4-(2-(2-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(2-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.410g)，得到目标产物0.268g(理论质量0.536g)，收率50％。
实施例13：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为m)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入3-溴苯甲醛。
(2)4-(2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(3-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.410g)，得到目标产物0.278g(理论质量0.536g)，收率52％。
实施例14：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓化合物编号为n)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2-甲氧基苯甲醛。
(2)4-(2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基) 苯酚(1mmol、0.361)，得到目标产物0.273g(理论质量0.487g)，收率56％。
实施例15：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 o)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步。区别在于加入2-氟苯甲醛。
(2)4-(2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步。区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.349g)，得到目标产物0.264g(理论质量0.475g)，收率56％。
实施例16:
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为p)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入3-甲氧基苯甲醛。
(2)4-(2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基) 苯酚(1mmol、0.361)，得到目标产物0.265g(理论质量0.487g)，收率54％。
实施例17：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为q)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入苯甲醛。
(2)4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4- 基)苯酚(1mmol、0.399g)，得到目标产物0.297g(理论质量0.525g)，收率57％。
实施例18：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为r)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2-三氟甲基苯甲醛。
(2)4-(2-(2-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(2-三氟甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4- 基)苯酚(1mmol、0.399g)，得到目标产物0.297g(理论质量0.525g)，收率57％。
实施例19：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为s)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入4-氯苯甲醛。
(2)4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.369g)，得到目标产物0.280g(理论质量0.491g)，收率57％。
实施例20：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 t)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入3-氟苯甲醛。
(2)4-(2-(3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(3-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.349g)，得到目标产物0.248g(理论质量0.475g)，收率52％。
实施例21：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为u)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2,4-二氯苯甲醛。
(2)4-(2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.400g)，得到目标产物0.273g(理论质量0.526g)，收率52％。
实施例22：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为v)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入3,4-二氯苯甲醛。
(2)4-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.400g)，得到目标产物0.291g(理论质量0.526g)，收率55％。
实施例23：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为w)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2,6-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2,6-二氯苯甲醛。
(2)4-(2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.400g)，得到目标产物0.284g(理论质量0.526g)，收率54％。
实施例24:
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为x)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(2-氯-6-氟苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入2-氯-6-氟苯甲醛。
(2)4-(2-(2-氯-6-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(2-氯-6-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-氯-6-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.384g)，得到目标产物0.234g(理论质量0.509g)，收率49％。
实施例25：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为y)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，在于加入3-硝基苯甲醛。
(2)4-(2-(3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(2-(3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚(1mmol、0.376g)，得到目标产物0.266g(理论质量0.501g)，收率53％。
实施例26：
4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(萘-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓(化合物编号为 z)的制备方法，包括以下步骤：
(1)(E)-1-(4-羟基苯基)-3-(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
如实施例1第(1)步，区别在于加入萘-1-甲醛。
(2)4-(萘-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚的合成：
如实施例1第(2)步，区别在于加入(E)-1-(4-羟基苯基)-3(萘-1-基)丙-2-烯-1-酮。
(3)4-(4-((2-氯吡啶-5-基)甲氧基)苯基)2-(萘-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓的合成：
如实施例1第(3)步，区别在于加入4-(萘-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]硫氮杂卓-4-基)苯酚 (1mmol、0.381g)，得到目标产物0.257g(理论质量0.507g)，收率51％。
利用类似的合成方法，在第一步选用不同取代的的苯甲醛，第二步选用不同的第一步查尔酮产物和邻氨基苯硫酚合成不同取代的苯并硫氮杂卓类化合物，第三步用不同取代的苯并硫氮杂卓中间体和2-氯-5氯甲基吡啶合成得到的含吡啶杂环的苯并硫氮杂卓类衍生物，其核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1目标化合物的核磁共振氢谱数据
表2目标化合物的理化性质与元素分析
表3目标化合物的IR数据
表4目标化合物的13CNMR数据
试验例：目标化合物抗烟草花叶病毒治疗、保护和钝化活性
(1)测试方法
A.病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr,Hebert T T.Asimple technique forpurification of tobacco mosaic virus in large quantities[J].Phytopath-ology,1967,57,1285.)，选取接种3周以上，TMV 系统侵染寄主Nicotiana tabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤， 8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4℃下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯，焦书梅译. 农药实验法―杀菌剂篇[M]北京：农业出版社，1991,93-94.)。用紫外分光光度计测定 260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm 时的光吸收值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是3.1。
B.药剂对TMV的活体治疗作用
药剂对TMV侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，2-3d后观察并记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C.药剂对TMV的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，2-3d后观察并记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D.药剂对TMV的活体钝化作用
药剂对TMV侵染的活体钝化作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用磷酸缓冲液将TMV病毒液稀释至6×10-3mg/mL，将化合物与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟左半叶，对应剂量的溶剂与病毒汁液混合接种于撒有金刚砂的适龄心叶烟右半叶；用清水冲洗，2-3d后观察并记录枯斑的数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
(2)生物测定结果
表5.目标化合物(500mg/L)抗烟草花叶病毒的生物活性
All results are expressed as mean±SD；n＝3 for all groups；
*P＜0.05，**P＜0.01.
采用半叶枯斑法，在质量浓度为500mg/L时，由表1生物测试结果知，治疗活性较好的化合物有a(54.8％)、i(53.9％)、k(54.1％)、m(58.2％)、q(55.2％)、v(60.2％)和x(54.5％)，高于宁南霉素(53.6％)，活性中等的化合物有g(51.3％)、s(52.7％)、t(53.3％)、w (53.0％)、z(52.7％)，与宁南霉素相当，活性较差的化合物有d(43.9％)、l(40.9％)、p (41.1％)、u(39.0％)，低于宁南霉素。构效关系分析知，当R苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3- 溴苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基或2-氯-6-氟苯基时目标物的治疗活性较好，当R为 4-溴苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,6-二氯苯基时活性次之，当R为4-甲氧基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基等时，其治疗活性较差。保护活性较好的化合物有a (70.3％)、i(66.3％)、m(66.3％)和q(70.5％)，高于宁南霉素(65.9％)，活性中等的化合物有g (65.8％)、o(65.1％)、x(65.2％)，与宁南霉素相当，活性较差的化合物有d(49.5％)、y (43.4％)，从结构上看当R为苯基、4-氟苯基、3-溴苯基或4-三氟甲基苯基时保护活性较好，当R为4-溴苯基、2-氟苯基、2-氯-6-氟苯基时活性次之，R为4-甲氧基苯基、3-硝基苯基时活性较差；钝化活性较好的化合物有e(92.2％)、和s(92.71％)，与宁南霉素相当 (91.8％)，活性较差的化合物有l(65.6％)，m(51.3％)，从结构上看当R为4-硝基苯基、2-氯苯基时钝化活性较好，当R为2-溴苯基、3-溴苯基时活性较差。
为了进一步研究含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物的抗TMV活性，我们测定该类化合物的 EC50值，结果见表6。
表6.目标化合物抗TW治疗活性的EC50值
从表6结果知，该类化合物具有较好的TMV治疗活性，其中化合物a、g、i、k、 m、q、s、t、v、w、x的TMV治疗活性的EC50分别为184.93μg/mL、242.88μg/mL、 194.82μg/mL、188.59μg/mL、188.09μg/mL、220.68μg/mL、192.06μg/mL、226.29μ g/mL、203.99μg/mL、223.16μg/mL、213.27μg/mL，优于宁南霉素(EC50＝248.80μ g/mL)，中等活性的化合物有c、n、r、z，其EC50分别为(300.86μg/mL、284.32μg/mL、284.21μg/mL、248.80μg/mL)，活性较差的化合物有d、e、l、u，其EC50分别为(518.73μ g/mL、550.53μg/mL、667.18μg/mL、591.02μg/mL)，构效关系分析知，R苯环上为无取代基或在R苯环上的3-、4-位上卤素等吸电子基团的引入，有利于增强其TMV治疗活性，而当在R苯环上3-、4-位引入甲氧基等供电子基团、在2-位引入大的吸电子基团和在2-、4- 位同时引入卤素时降低了抗TMV的治疗活性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (3)
1.一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物，其结构通式(I)如下：
R1为苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、呋喃-2-基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-硝基苯基、萘-1-基。
2.如权利要求1所述的含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)
(2)
(3)
3.一种如权利要求1所述的任一项含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物化合物在抗植物病毒活性方面的应用。
Priority Applications (1)
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| CN201610194146.3A CN105837564B (zh) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | 一种含吡啶苯并硫氮杂卓衍生物、其制备方法及用途 |
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2016
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| 吡啶类农药的研究进展（续）;慕长炜，等;《现代农药》;20030630;第2卷(第3期);第5-10页 |
| 吡啶类农药的研究进展;慕长炜，等;《现代农药》;20030430;第2卷(第2期);第1-6页 |
| 苯并噻唑类农药生物活性研究进展;洪艳平，等;《安徽农业科学》;20050731;第37卷(第7期);第1254-1257页 |
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