CN105820175A - 一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。本发明的有益效果为：本发明提供了结构全新的噻吩并嘧啶类化合物的合成及其在抗癌方面的应用。因PI3K‑Akt/mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中起重要作用，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展关系密切，当PI3K‑Akt/mTOR信号通路出现异常时，有可能引发癌症，而本发明所述的噻吩并嘧啶类化合物可以抑制PI3K‑Akt/mTOR信号通路的异常，从而达到预防和治疗癌症的目的。本发明所述的噻吩并嘧啶类化合物为肿瘤治疗提供了新策略和新思路，为抗肿瘤药物的研发提供新的方向和思路。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是我国居民的首位死因，而且随着经济的发展和环境的污染，癌症的致死率在不断的上升，严重危害了人们的生命和生活质量。目前，人们常通过手术、化疗的方法治疗癌症，这些方法给人们的精神及身体都造成了严重的危害。目前，肿瘤患者服用的抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀伤正常细胞，如现有的抗肿瘤药物不管是细胞毒素类，抗代谢类、抗生物类、还是生物碱类都存在着毒副作用。如：恶心、口腔溃疡、呕吐、腹泻、血尿、免疫力降低、易感染、白细胞减少、血小板减少等，给人体造成巨大的伤害。所以寻找高效低毒的抗肿瘤药一直是医学家们最求的目标。
噻吩并嘧啶类化合物由于其在杀菌、消炎、抗肿瘤和癌症方面有很好的疗效，而备受药物化学家的关注。
中国专利CN 102643272 A公开了一种新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物，其通式I为：
并介绍了通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种噻吩并嘧啶类化合物，具有通式Ⅰ所示的结构：
进一步地，R1为：氢、卤素、氰基、醛基、羧基、-C1-C6烷氨基、-C1-C6烷基－NHC(＝O)，-烷基胺基,-烷基胺基C(＝O)烷基,-烷基胺基S(O)2烷基,-烷基-烷氧基,-烷基S(O)2烷基,-烷基S(O)2胺基，-烷氧基-烷基，-C(＝O)烷基，-C(＝O)烷氧基，-C(＝O)胺基，-C(＝O)胺基烷氧基，-C(＝O)胺基S(O2)烷基，-C(＝O)胺基-烷基-胺基，-烷基S(O)2烷基，-胺基SO2胺基，-S烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2胺基，-SC(＝O)烷基，-SC(＝O)烷氧基，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C20杂环基，取代或未取代的C6-C20芳基和取代或未取代的C1-C20杂芳基的一种；
R2为：氢、卤素、氢基、三氟甲基、硝基、-C(＝O)烷基,-C(＝O)烷氧基,-C(＝O)胺基，-烷基胺基，-胺基烷氧基，-烷基-胺基C(＝O)烷基-胺基，-胺基C(＝O)烷氧基，-胺基C(＝O)胺基，-胺基SO2烷基，-烷氧基，-OC(＝O)烷基，-OC(＝O)胺基，-OS(O2)烷氧基，-OP(＝O)(烷氧基)，-OP(烷氧基)，-SR10，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2胺基，-S(O)(烷氧基)，-S(O)2(烷氧基)，-SC(＝O)烷基，-SC(＝O)烷氧基，-SC(＝O)胺基，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C20杂环基，取代或未取代的C6-C20芳基和取代或未取代的C1-C20杂芳基的一种；
R3、R4相同或不同，分别独立地选自未取代的芳基或被1-5个选自A的取代基取代的芳基；未取代杂芳基的或被1-5个选自A的取代基取代的杂芳基；未取代的环烷基或被1-5个选自A的取代基取代的环烷基；未取代的含氮饱和杂环基或被1-5个选自A的取代基取代的含氮饱和杂环基；或者R3和R4为与其相邻的N原子相连形成未取代的含氮饱和杂环基或被1-5个选自A的取代基取代的含氮饱和杂环基；
其中A为卤素，-R，-(CH2)nOR，-(CH2)nNRR’，-COR，-COOR，-CONRR’，-NHCOR，-NHCO(CH2)nNRR’和-SO2R的一种；
其中n为0、1、2、3或4；
R、R’相同或不同，分别独立地选自-H，-C1-C4烷基，-未取代的芳基或被卤素、-OH、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基或-COO-C1-C4烷基取代的芳基；-未取代的杂环基或被卤素、-C1-C4烷基、-OH、-O-C1-C4烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基、或-COO-C1-C4烷基取代的杂芳基；或者R、R’分别与其相邻的N原子相连，形成未取代的含氮饱和杂环基或被卤素、-C1-C4烷基、-OH、-O-C1-C4烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基或－COO-C1-C4烷基取代的含氮饱和杂环基；
进一步地，所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法的步骤如下：Ⅰa化合物和尿素进行成环反应得到Ⅰb化合物，Ⅰb与三氯氧磷进行氯化反应得氯化产物Ⅰc化合物，Ⅰc化合物与吗啉衍生物反应得Ⅰd化合物，Ⅰd化合物与胺类化合物在酸或碱的条件下反应，得到Ⅰe化合物，Ⅰe化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与醛类中间体反应得到化合物Ⅰf，化合物Ⅰf经还原得到化合物Ⅰ，合成路线如下：
进一步地，Ⅰe化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与碘反应得到化合物Ⅰf’，化合物Ⅰf’与硼酸类或硼酸酯类化合物反应生成Ⅰ，合成路线如下：
在生成Ⅰ的反应中也可以用Ⅰd化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与带醛基或羰基的中间体反应得到化合物Ⅰg、化合物Ⅰg经还原得到化合物Ⅰh，Ⅰh化合物与胺类化合物反应生产化合物Ⅰ或者Ⅰd化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与碘反应得到化合物Ⅰg’，化合物Ⅰg’经还原得到化合物Ⅰh，Ⅰh化合物与硼酸类或硼酸酯类化合物反应生成Ⅰ，合成路线如下：
进一步地，所述吗啉衍生物为：吗啉、2，6-二甲基吗啉、(2R，6S)-二甲基吗啉、(R)-3-甲基吗啉。
进一步地，所述胺类化合物为：吗啉、硫代吗啉、吲哚啉、(R)-3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、(S)-3-甲基吗啉、(2R，6S)-二甲基吗啉、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪、2，6-二甲基吗啉、取代或非取代的苯胺。
进一步地，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸氢盐或碳酸盐。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺或三乙胺。
进一步地，所述带醛基或羰基的中间体为：R"CHO，其中R"指C1-C5的烷基、C1-C5环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基或-C1-C6烷氨基的一种。
进一步地，所述的硼酸类或硼酸酯类化合物为：
其中a为硼酸类化合物，b为硼酸酯类化合物；
其中R″′表示以下基团：未取代的或被1-5个选自B的取代基取代的芳基、未取代的或被1-5个选自B的取代基取代的杂芳基；
其中，B为：卤素，-R，-(CH2)nOR，-(CH2)nNRR’，-COR，-COOR，-CONRR’，-NHCOR，-NHCO(CH2)nNRR’或-SO2R的一种；
其中n为0、1、2、3或4。
进一步地，所述的噻吩并嘧啶类化合物在制备治癌药物中的应用。
本发明的有益效果为：本发明提供了结构全新的噻吩并嘧啶类化合物的合成及其在抗癌方面的应用。因PI3K-Akt/mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中起重要作用，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展关系密切，当PI3K-Akt/mTOR信号通路出现异常时，有可能引发癌症，而本发明所述的噻吩并嘧啶类化合物可以抑制PI3K-Akt/mTOR信号通路的异常，从而达到预防和治疗癌症的目的。本发明所述的噻吩并嘧啶类化合物为肿瘤治疗提供了新策略和新思路，为抗肿瘤药物的研发提供新的方向和思路。
具体实施方式
以下实施例介绍了20种化合物I，分别用1-20数字符表示。
实施例一
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：合成路线如下：
将100mmol的3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和500mmol的尿素置于微波反应器中200℃反应30min得到黄色结晶化合物Ⅰb-1。将50mmol的Ⅰb-1化合物加入到100ml三氯氧磷混合溶液中在110℃的条件下回流反应10小时得到氯化产物Ⅰc-1化合物。将34mmol的Ⅰc-1化合物悬浮于150ml乙醇中，在100r/min的搅拌速度下加入100mmol的吗啉，室温反应2h得到化合物Ⅰd-1。将30mmol的化合物Ⅰd-1、90mmol的三氟乙酸、45mmol的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉混于100ml正丁醇中在120℃的条件下回流反应3h，得到化合物Ⅰe-1。将20mmol的化合物Ⅰe-1溶于100ml四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下滴入24mmol格式试剂，待加入完毕后在55r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，再加入50mlDMF，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰf；室温条件下，10mmol化合物Ⅰf-1在二氯甲烷中用硼氢化钠还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物1。
H1-NMR(CDCl3):δ7.02(s,1H)，δ4.88(s,2H)，δ4.50(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(q,2H)，δ2.60(d,2H)，δ1.27(d,6H)。
实施例二
一种噻吩并嘧啶类化合物：(4-吗啉-2-硫代吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：合成路线如下：
在实施例一的基础上，将10mmol的化合物Ⅰd-1、30mmol的三氟乙酸、15mmol的硫代吗啉混于30ml正丁醇中在120℃的条件下回流反应3h，得到化合物Ⅰe-2。将20mmol的化合物Ⅰe-2溶于100ml四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下滴入8mmol格式试剂，待加入完毕后在50r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，再加入15mlDMF，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰf-2；室温条件下，2mmol化合物Ⅰf-2在二氯甲烷中用硼氢化钠还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物2。
H1-NMR(CDCl3):δ7.04(s,1H)，δ4.91(s,2H)，δ4.30(t,4H)，δ3.87(t,4H)，δ3.86(t,4H)，δ2.69(t,4H)。
实施例三
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2-(吲哚-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：合成路线如下：
在实施例一的基础上，将10mmol的化合物Ⅰd-1、30mmol的三氟乙酸、15mmol的二氢吲哚混于30ml正丁醇中在130℃的条件下回流反应3.5h，得到化合物Ⅰe-3。将20mmol的化合物Ⅰe-3溶于100ml四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下滴入8mmol正丁基锂，待加入完毕后在60r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，再加入15mlDMF，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰf-3；室温条件下，2mmol化合物Ⅰf-3在二氯甲烷中用硼氢化钠还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物3。
H1-NMR(CDCl3):δ8.35(s,1H)，δ7.07(s,1H)，δ7.05(s,1H)，δ6.72(s,1H)，δ6.05(s,1H)，δ4.95(s,2H)，δ4.29(t,2H)，δ3.97(t,4H)，δ3.85(t,4H)，δ3.19(t,2H)。
实施例四
一种噻吩并嘧啶类化合物：(S)-(2-(3-甲基吗啉)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：其制备方法与实施例一的制备方法类似，在制备时使用合适的吗啉衍生物进行制备。
H1-NMR(CDCl3):δ7.02(s,1H)，δ4.89(s,2H)，δ4.68(d,1H)，δ4.28(d,1H)，δ3.92(m,1H)，δ3.86(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.76(m,2H)，δ3.57(t,1H)，δ3.26(m,1H)，δ1.26(d,3H)。
实施例五
一种噻吩并嘧啶类化合物：1-(6-(羟甲基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3-羟基-哌啶：其制备方法与实施例一的制备方法类似，制备时使用合适的吗啉衍生物进行制备。
H1-NMR(CDCl3):δ6.87(s,1H)，δ4.76(s,2H)，δ3.83(t,4H)，δ3.81(t,4H)，δ3.52(m,1H)，δ3.2(d,2H)，δ2.92(m,2H)，δ1.89(m,2H)，δ1.66(m,2H)。
实施例六
一种噻吩并嘧啶类化合物：(R)-(2-(3-甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：其制备方法与实施例一的制备方法类似，制备时使用合适的吗啉衍生物进行制备。
H1-NMR(CDCl3):δ7.02(s,1H)，δ4.88(s,2H)，δ4.67(d,1H)，δ4.25(d,1H)，δ3.93(d,1H)，δ3.86(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.76(m,2H)，δ3.57(t,1H)，δ3.26(m,1H)，δ1.27(d,3H)。
实施例七
一种噻吩并嘧啶类化合物：1-(2,4-二吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙醇的制备：合成路线如下：
在实施例一的基础上，将10mmol的化合物Ⅰd-1，30mmol的盐酸与15mmol的吗啉混于30ml正丁醇中在130℃的条件下回流反应得到化合物Ⅰe-4；将5mmol化合物Ⅰe-4溶于25ml四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下滴入6mmol格式试剂，待加入完毕后在60r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，再加入6mmol干燥的丙酮，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰf-4。室温条件下，1mmol的化合物Ⅰf-4在二氯甲烷中用硼氢化钠还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物7。
H1-NMR(CDCl3):δ7.02(s,1H)，δ5.15(q,1H)，δ3.93(t,4H)，δ3.86(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.76(t,4H)，δ1.62(d,3H)。
实施例八
一种噻吩并嘧啶类化合物：3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯酚的制备：合成路线如下：
在实施例一的基础上，10mmol的化合物Ⅰe-1、溶于30ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下加入12mmol正丁基锂试剂，待加入完毕后在60r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，加入溶解有30mmol碘的四氢呋喃，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰf’-1。将8mmol化合物Ⅰf’-1、24mmol3-羟基苯硼酸频哪醇酯在碱存在的情况下，以Pd(Ⅱ)为催化剂，以四氢呋喃为溶液，氮气保护，110℃搅拌过夜。反应完成后用体积比为1:1的乙酸乙酯和饱和氯化钠的混合液萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化得化合物8。
H1-NMR(CDCl3):δ8.26(s,1H)，δ7.95(d,1H)，δ7.93(d,1H)，δ7.54(t,1H)，δ7.46(s,1H)，δ4.54(m,2H)，δ3.91(t,4H)，δ3.87(t,4H)，δ3.68(m,2H)，δ2.66(t,2H)，δ1.68(d,6H)。
实施例九
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：合成路线如下：
在实施例一的基础上，将10mmol化合物Ⅰd-1溶于50ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下滴入12mmol格式试剂，待加入完毕后在60r/min的搅拌速度下搅拌反应2h，然后加入6mmolDMF，继续搅拌反应4h得到化合物Ⅰg-1；将7mmol化合物Ⅰg-1在二氯甲烷中用硼氢化钠室温还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物Ⅰh-1；将7mmol化合物Ⅰh-1、21mmol 1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪、30mmol盐酸混于30ml正丁醇中，在130℃的条件下回流反应2h得到化合物I。
H1-NMR(CDCl3):δ7.03(s,1H)，δ4.87(s,2H)，δ3.85(t,4H)，δ3.82(t,4H)，δ2.86(t,4H)，δ2.80(d,2H)，δ2.73(t,4H)，δ2.69(d,2H)，δ2.69(t,1H)，δ2.49(s,3H)，δ1.95(t,2H)，δ1.53(t,2H)。
实施例十
一种噻吩并嘧啶类化合物：1-(2-((2S,6R)-2,6-d二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)乙醇的制备：其制备方法与实施例九的制备方法类例。
H1-NMR(CDCl3):δ7.01(s,1H)，δ5.15(q,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ2.59(t,3H)，δ1.63(d,2H)，δ1.26(d,6H)。
实施例十一
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-吗啉基-6-(1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吗啉的制备。
在实施例1的基础上，将10mmol化合物Ⅰe-1溶于30ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，-78℃下缓慢滴加12mmol正丁基锂试剂，搅拌均匀后缓慢滴加溶解于四氢呋喃中的30mmol碘,滴加完后继续搅拌反应4h，反应完成后反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，得到Ⅰf’-1。将8mmol化合物Ⅰf’-1、24mmol1H-吡唑-3-硼酸频哪酯在碱存在的情况下，以Pd(Ⅱ)为催化剂，以二氧六环为溶液，氮气保护，110℃搅拌过夜，反应完成后用体积比为1:1的乙酸乙酯和饱和氯化钠的混合液萃取反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化得化合物11。
H1-NMR(CDCl3):δ7.45(d,1H)，δ7.01(s,1H)，δ6.43(d,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ1.63(d,2H)，δ1.26(d,6H)。
实施例十二
一种噻吩并嘧啶类化合物：1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙醇。
H1-NMR(CDCl3):δ7.01(s,1H)，δ5.15(q,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ1.98(m,2H)，δ1.63(d,2H)，δ1.26(d,6H)，δ0.9(t,3H)。
实施例十三
一种噻吩并嘧啶类化合物：3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯酚。
在实施例11的基础上，将10mmol的化合物Ⅰf’-1与30mmol 2-羟基苯硼酸频哪醇酯进行反应，具体操作方法参考实施例11，得化合物13。
H1-NMR(CDCl3):δ7.67(d,1H)，δ7.43(t,1H)，δ7.20(t,1H)，δ7.02(s,1H)，δ7.01(d,1H)，δ4.54(m,2H)，δ3.91(t,4H)，δ3.87(t,4H)，δ3.68(m,2H)，δ2.66(t,2H)，δ1.68(d,6H)。
实施例十四
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-吗啉基-6-(吡啶-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吗啉。
H1-NMR(CDCl3):δ8.55(d,1H)，δ7.83(t,1H)，δ7.74(d,1H)，δ7.32(t,1H)，δ7.02(s,1H)，δ4.54(m,2H)，δ3.91(t,4H)，δ3.87(t,4H)，δ3.68(m,2H)，δ2.66(t,2H)，δ1.68(d,6H)。
实施例十五
一种噻吩并嘧啶类化合物：1-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)丙烯酸乙酯的制备。
将实施例10所得的化合物10与丙烯酸，在三氟乙酸存在的条件下发生酯化反应得到化合物15。
H1-NMR(CDCl3):δ7.02(s,1H)，δ6.31(d,1H)，δ6.03(t,1H)，δ5.56(d,1H)，δ5.32(q,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ1.63(d,2H)，1.78(d,3H)，δ1.26(d,6H)。
实施例十六
一种噻吩并嘧啶类化合物：5-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺
H1-NMR(CDCl3):δ8.35(s,1H)，δ7.83(d,1H)，δ6.74(d,1H)，δ7.02(s,1H)，δ4.54(m,2H)，δ3.91(t,4H)，δ3.87(t,4H)，δ3.68(m,2H)，δ2.66(t,2H)，δ1.68(d,6H)。
实施例十七
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2-(4-甲氧基苯胺基)-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇的制备：
在实施例九的基础上，将1mmol化合物Ⅰh-1与2mmol 4-甲氧基苯胺在酸存在的条件下，以正丁醇为溶液，回流反应10小时得化合物17。
H1-NMR(CDCl3):δ7.55(d,2H)，δ7.07(d,2H)，δ7.01(s,1H)，δ4.78(s,2H)，δ3.97(t,4H)，δ3.85(t,4H)，δ3.76(s,3H)。
实施例十八
一种噻吩并嘧啶类化合物：(4-吗啉基-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲醇。
H1-NMR(CDCl3):δ7.01(s,1H)，δ6.55(s,2H)，δ4.83(s,2H)，δ3.97(t,4H)，δ3.85(t,4H)，δ3.76(s,9H)。
实施例十九
一种噻吩并嘧啶类化合物：2,6-二甲基-4-(4-吗啉基-6-(1氢-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吗啉。
H1-NMR(CDCl3):δ7.45(d,1H)，δ7.01(s,1H)，δ6.43(d,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ2.63(d,2H)，δ1.19(d,6H)。
实施例二十
一种噻吩并嘧啶类化合物：(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(7-甲基-4-吗啉基-6-(1氢-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)吗啉的制备。
将100mmol 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯Ⅰa-2和500mmol尿素的混合物置于微波反应器中200℃反应30min得到化合物Ⅰb-2。将50mmol化合物Ⅰb-2在100ml三氯氧磷混合溶液中回流反应10小时得到氯化产物Ⅰc-2化合物。将34mmolⅠc-2化合物悬浮于150ml乙醇中，室温下搅拌滴加100mmol吗啉，吗啉滴加完毕后，反应2h得到化合物Ⅰd-2。将30mmol化合物Ⅰd-2、90mmol三氟乙酸、45mmol(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉混于100ml正丁醇中回流反应3h得到化合物Ⅰe-1。将20mmolⅠe-5溶于100ml干燥的四氢呋喃中，氮气保护，－78℃下滴入24mmol正丁基锂试剂，搅拌2h后滴入溶解了60mmol碘的四氢呋喃，再反应4h得到化合物Ⅰf’-2。室温条件下，将10mmol化合物Ⅰf’-2与15mmol1H-吡唑-3-硼酸频哪酯在碱存在的情况下，以Pd(Ⅱ)为催化剂，以四氢呋喃溶液，氮气保护，110℃搅拌过夜条件下发生suzuki耦连反应，TCL监测反应进程。反应完成后反应液用体积比为1:1的乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，然后浓缩有机相，硅胶柱层析分离纯化得化合物在二氯甲烷中用硼氢化钠还原，反应完成后反应有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得白色固体化合物20。
H1-NMR(CDCl3):δ7.45(d,1H)，δ6.43(d,1H)，δ4.5(d,2H)，δ3.88(t,4H)，δ3.83(t,4H)，δ3.67(t,2H)，δ2.63(d,2H)，δ2.21(s,3H)，δ1.26(d,6H)。
本发明所述的噻吩并嘧啶类化合物对人前列腺癌细胞PC3的增殖抑制作用：
具体实施方式：将处于对数生长期的人前列腺癌细胞以约3000个/孔的密度接种于96孔培养板，100μL/孔。每孔浓度设三个复孔。并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。贴壁生长24h再加入本发明所述的化合物或阳性对照药(GDC-0941)100μL/孔，细胞在10％Hyclone胎牛血清，37℃、5％CO2条件下培养72h。避光条件下每孔加入20μL的CCK-8试剂，37℃、5％CO2条件下继续培养1－4小时。酶标仪450nM波长下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于PC3细胞的IC50值：
| 化合物 | IC50(μM) |
| GDC-0941 | 0.328 |
| 实施例1 | 1.051 |
| 实施例2 | 2.255 |
| 实施例3 | 2.693 |
| 实施例4 | 1.321 |
| 实施例5 | 1.148 |
| 实施例6 | 0.815 |
| 实施例7 | 1.918 |
| 实施例8 | 1.062 |
| 实施例9 | 2.178 |
| 实施例10 | 1.381 |
| 实施例11 | 0.068 |
| 实施例12 | 2.972 |
| 实施例13 | 2.489 |
| 实施例14 | 2.753 |
| 实施例15 | 1.447 |
| 实施例16 | 1.343 |
| 实施例17 | 2.474 |
| 实施例18 | 1.419 |
| 实施例19 | 0.093 |
| 实施例20 | 0.718 |
测试结果表明：本发明化合物对人前列腺癌细胞(PC3)有良好的增殖抑制作用。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其细节上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：
R1为：氢、卤素、氰基、醛基、羧基、-C1-C6烷氨基、-C1-C6烷基-NHC(＝O)，-烷基胺基,-烷基胺基C(＝O)烷基,-烷基胺基S(O)2烷基,-烷基-烷氧基,-烷基S(O)2烷基,-烷基S(O)2胺基，-烷氧基-烷基，-C(＝O)烷基，-C(＝O)烷氧基，-C(＝O)胺基，-C(＝O)胺基烷氧基，-C(＝O)胺基S(O2)烷基，-C(＝O)胺基-烷基-胺基，-烷基S(O)2烷基，-胺基SO2胺基，-S烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2胺基，-SC(＝O)烷基，-SC(＝O)烷氧基，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C20杂环基，取代或未取代的C6-C20芳基和取代或未取代的C1-C20杂芳基的一种；
R2为：氢、卤素、氢基、三氟甲基、硝基、-C(＝O)烷基,-C(＝O)烷氧基,-C(＝O)胺基，-烷基胺基，-胺基烷氧基，-烷基-胺基C(＝O)烷基-胺基，-胺基C(＝O)烷氧基，-胺基C(＝O)胺基，-胺基SO2烷基，-烷氧基，-OC(＝O)烷基，-OC(＝O)胺基，-OS(O2)烷氧基，-OP(＝O)(烷氧基)，-OP(烷氧基)，-SR10，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2胺基，-S(O)(烷氧基)，-S(O)2(烷氧基)，-SC(＝O)烷基，-SC(＝O)烷氧基，-SC(＝O)胺基，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的C2-C20杂环基，取代或未取代的C6-C20芳基和取代或未取代的C1-C20杂芳基的一种；
R3、R4相同或不同，分别独立地选自未取代的芳基或被1-5个选自A的取 代基取代的芳基；未取代杂芳基的或被1-5个选自A的取代基取代的杂芳基；未取代的环烷基或被1-5个选自A的取代基取代的环烷基；未取代的含氮饱和杂环基或被1-5个选自A的取代基取代的含氮饱和杂环基；或者R3和R4为分别与其相邻的N原子相连形成未取代的含氮饱和杂环基或被1-5个选自A的取代基取代的含氮饱和杂环基；
其中A为卤素，-R，-(CH2)nOR，-(CH2)nNRR’，-COR，-COOR，-CONRR’，-NHCOR，-NHCO(CH2)nNRR’和-SO2R的一种；
其中n为0、1、2、3或4；
R、R’相同或不同，分别独立地选自-H，-C1-C4烷基，-未取代的芳基或被卤素、-OH、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基或－COO-C1-C4烷基取代的芳基；-未取代的杂环基或被卤素、-C1-C4烷基、-OH、-O-C1-C4烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基、或-COO-C1-C4烷基取代的杂芳基；或者R、R’分别与其相邻的N原子相连，形成未取代的含氮饱和杂环基或被卤素、-C1-C4烷基、-OH、-O-C1-C4烷基、-COOH、-NH2、-NH-C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、-CO-C1-C4烷基或-COO-C1-C4烷基取代的含氮饱和杂环基；
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12独立地表示氢或甲基。
2.权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，步骤如下：Ⅰa化合物和尿素进行成环反应得到Ⅰb化合物，Ⅰb与三氯氧磷进行氯化反应得氯化产物Ⅰc化合物，Ⅰc化合物与吗啉衍生物反应得Ⅰd化合物，Ⅰd化合物与胺类化合物在酸或碱的条件下反应，得到Ⅰe化合物，Ⅰe化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与带醛基或羰基的中间体反应得到化合物Ⅰf，化合物Ⅰf经还原得到化合物Ⅰ，合成路线如下：
。
3.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，Ⅰe化合物在格式试剂或正丁基锂的作用下与碘反应得到化合物Ⅰf’，化合物Ⅰf’与硼酸类或硼酸酯类化合物反应生成Ⅰ，合成路线如下：
。
4.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述吗啉衍生物为：吗啉、2，6-二甲基吗啉、(2R，6S)-二甲基吗啉、(R)-3-甲基吗啉。
5.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于， 所述胺类化合物为：吗啉、硫代吗啉、吲哚啉、(R)-3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、(S)-3-甲基吗啉、(2R，6S)-二甲基吗啉、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪、2，6-二甲基吗啉、取代或非取代的苯胺。
6.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的酸为：盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸氢盐或碳酸盐。
7.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺或三乙胺。
8.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述醛类中间体为：R"CHO，其中R〞指C1-C5的烷基、C1-C5环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基或-C1-C6烷氨基的一种。
9.根据权利要求3所述的噻吩并嘧啶类化合物的合成方法，其特征在于，所述的硼酸类或硼酸酯类化合物为：
其中a为硼酸类化合物，b为硼酸酯类化合物；
其中R″′表示以下基团：未取代的或被1-5个选自B的取代基取代的芳基、未取代的或被1-5个选自B的取代基取代的杂芳基；
其中，B为：卤素，-R，-(CH2)nOR，-(CH2)nNRR’，-COR，-COOR，-CONRR’，-NHCOR，-NHCO(CH2)nNRR’或-SO2R的一种；
其中n为0、1、2、3或4。
10.权利要求1-5之一所述的噻吩并嘧啶类化合物在制备治癌药物中的应用。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017090058A1 (en) * | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof |
| CN108586486A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-09-28 | 四川大学 | 一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法 |
| CN114539293A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-05-27 | 佛山市晨康生物科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| EP3929185A4 (en) * | 2019-02-19 | 2023-02-15 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | CONDENSED CYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN, METHOD FOR PREPARATION AND USE |
| US11613548B2 (en) | 2021-02-19 | 2023-03-28 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, and 1,2,4-triazines as TYK2 inhibitors |
| CN115991716A (zh) * | 2021-10-19 | 2023-04-21 | 中国药科大学 | 嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 |
| US12084458B2 (en) | 2021-02-19 | 2024-09-10 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines, pyridazines, and pyrimidines as TYK2 inhibitors |
| US12486274B2 (en) | 2020-01-13 | 2025-12-02 | Verge Analytics, Inc. | Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3475429A (en) * | 1964-01-15 | 1969-10-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Thieno(3,2-d)pyrimidines and salts thereof |
| CN102020657A (zh) * | 2009-09-11 | 2011-04-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用 |
| CN102343272A (zh) * | 2011-07-28 | 2012-02-08 | 沈阳师范大学 | 一种改善m-n-h系储氢材料吸放氢性能的高效复合催化剂 |
| CN103242341A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
-
2016
- 2016-04-13 CN CN201610228588.5A patent/CN105820175B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3475429A (en) * | 1964-01-15 | 1969-10-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Thieno(3,2-d)pyrimidines and salts thereof |
| CN102020657A (zh) * | 2009-09-11 | 2011-04-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合杂芳基衍生物、制备方法及其应用 |
| CN102343272A (zh) * | 2011-07-28 | 2012-02-08 | 沈阳师范大学 | 一种改善m-n-h系储氢材料吸放氢性能的高效复合催化剂 |
| CN103242341A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-14 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用 |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10696688B2 (en) | 2015-11-23 | 2020-06-30 | Council Of Scientific & Industrial Research | Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof |
| WO2017090058A1 (en) * | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Council Of Scientific & Industrial Research | Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof |
| CN108586486A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-09-28 | 四川大学 | 一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法 |
| EP3929185A4 (en) * | 2019-02-19 | 2023-02-15 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | CONDENSED CYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN, METHOD FOR PREPARATION AND USE |
| US12486274B2 (en) | 2020-01-13 | 2025-12-02 | Verge Analytics, Inc. | Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof |
| US12103937B2 (en) | 2021-02-19 | 2024-10-01 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines and pyridazines as TYK2 inhibitors |
| US11613548B2 (en) | 2021-02-19 | 2023-03-28 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, and 1,2,4-triazines as TYK2 inhibitors |
| US12122785B2 (en) | 2021-02-19 | 2024-10-22 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, and 1,2,4-triazines as TYK2 inhibitors |
| US12084458B2 (en) | 2021-02-19 | 2024-09-10 | Sudo Biosciences Limited | Substituted pyridines, pyridazines, and pyrimidines as TYK2 inhibitors |
| CN115991716A (zh) * | 2021-10-19 | 2023-04-21 | 中国药科大学 | 嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 |
| CN115991716B (zh) * | 2021-10-19 | 2025-10-17 | 中国药科大学 | 嘧啶并环类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 |
| CN114539293B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-09-22 | 广东晨康生物科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| CN114539293A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-05-27 | 佛山市晨康生物科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
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| Publication number | Publication date |
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