CN1058016A - 用于治疗与白三烯有关疾病的苯甲酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某些能用作白三烯拮抗药物的取代
的苯基-(2-羟基)乙基吡啶化合物和它们的酮和烷
基类似物。
Description
本发明是关于用于治疗与白三烯有关的疾病的某些取代的吡啶基-（2-羟基乙基）苯甲酸衍生物和它们酮的类似物。这些化合物对于治疗与羟基白三烯有关的疾病特别有用，尤其是LTB4和LTB4激发活性物质。
被称之为白三烯的这类生物活性脂类对于呼吸系统、心血管系统以及肠胃系统会产生药理作用。白三烯通常又分为两种小类，即肽基白三烯（白三烯C4、D4和E4）和羟基白三烯（白三烯B4）。本发明主要是涉及羟基白三烯（LTB），但也并不只限于这类特殊类型的白三烯。
肽基白三烯与那些和“过敏性的慢速反应物质”（SRS-A）相关的生物响应有关。这类响应在体内表现为长时间的支气管紧缩，对于心血管的作用，如冠状动脉血管紧缩和其它的众多生物响应。肽基白三烯的药理性包括平滑肌肉紧缩、心肌衰弱、强的血管渗透性和增加的粘液分泌物。
相比之下，LTB4是通过对白细胞和淋巴细胞功能的刺激来产生它的生物作用。它刺激多形核白细胞（PMNS）的趋药性，化学激动作用和聚集。
Borgeat和Samuelsson在1979年首次描述了白三烯B4（LTB4），后来由Corey和他的同事们推出了5（S），12（R）-二羟基-（Z，E，E，Z）-6，8，10，14，-二十碳四烯酸。
它是由LTA4经多级酶催化水解得到的二十碳四烯酸的产物。现已发现，它可以用柱状细胞、多形核白细胞、单核细胞和巨噬细胞来制备。LTB4在体内能强烈地刺激PMN白细胞，引起增强趋药性和化学动态的移动、粘着性、聚集作用、去粒化作用、超氧化物质和细胞毒素。LTB4的作用是通过显示有高度立体定向性的白细胞表面上的不同的受体位置来调节的。对于人体血液PMN白细胞的药理研究表明存在有两类LTB4类型的受体，它们是以对于肽趋药性因素的特性加以区分的。成组的受体中的每一个都与一组分离的PMN白细胞功能相偶合。两种机理中都涉及钙的流动作用。
LTB4被确认为是体内的炎性介质，它不仅以高含量存在于患有严重肺功能障碍人体的肺洗出物中，而且还与狗的呼吸道过强反应有关。另外，与其它的白三烯一起，LTB4还会引起肠炎疾病、风湿性关节炎、痛风和牛皮癣。它们主要涉及传递多种心血管的、肺功能的、皮肤的、肾的、过敏性的疾病和包括气喘、成人呼吸困难综合症、囊性纤维变性、牛皮癣和肠炎的炎性疾病。
通过对LTB4或其它药理活性介质在终器官，例如呼吸道平滑肌上所起的作用说明本发明的化合物和药物组合物对于治疗那些主要由白三烯引起的人或动物身上的疾病是有价值的。
本发明的化合物是由结构式（Ⅰ）表示的化合物
或其药学上可接受的盐或它的N-氧化物，其中，T为CO或CH（OH），R为C1-C20脂族基，未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基，其中，取代的苯基具有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基，三卤代甲基和卤素的基团。或R为C1-C20脂族基-O-或R为未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基-O-，其中，取代的苯基具有一个或多个选自低级烷氧基，低级烷基，三卤代甲基和卤素的基团;
R1是-（C1-C5脂族基）R3，-（C1-C5脂族基）CHO，-（C1-C5脂族基）CH2OR7，R3，-CH2OH或-CHO;
R2和R3分别为-COR4，其中，R4为-OH，药学上可接受的生成酯的基团-OR5或OX，X为药学上可接受的阳离子或R4为-N（R6）2，其中，R6为H或1-10个碳原子的脂族基或4-10个碳原子的环烷基-（CH2）n-基团，其中，n为0-3或两个R6基，形成一个具有4～6个碳原子的环，或R2是胺，酰胺或磺酰胺;
R7是氢，C1-C6烷基或C1-C6酰基。
在另一方面，本发明包括含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
由白三烯特别是LTB4或在终器官中的有关药理活性介质引起的或与它们有关的疾病的治疗方法也在本发明的范围之内。这种治疗方法可以通过以足以防病或治病的量，施用单独的一种或多种结构式Ⅰ的化合物或它们与药学上可接受的赋形剂结合形成的物质来进行。
另一方面，本发明还涉及制备本发明化合物的方法。关于本发明的这一方面的内容由下列给出的反应路线和说明书中的实施例进行说明。
下列是在描述本发明和发明人陈述那些他们认为是他们的发明的内容时所用的定义。
“脂族基”包括饱和的和不饱和基团，它包括直链和侧链，饱和的或单一的或多个不饱和链，其中，双键和三键可以以任何的组合方式存在。词组“低级烷基”是指任何异构形式的，但主要是正构形式或直链形式的1-6个碳原子的烷基。“低级烷氧基”是指低级烷基-O-，“卤素”是指氟、氯、溴、碘。“酰基”是指具有端部羰基的基团。
当谈到取代的苯环时，它是指该环能被一个或多个能与化学合成相容的称之为取代基的基团所取代。多个取代基它们可以相同或不同，例如可以有三个氯取代基或氯和烷基的结合，对于后者各种基团结合的情况其中还可以有不同的烷基存在于氯/烷基取代基的构成中。
在R2和R3中的词组“药学上可接受的生成酯的基团”包括所有从在这些化合物中存在的酸功能团制得的酯，反应结果得到酯将是那些在它们作为药物使用时可接受的酯。因此，它是指那些保持其母体化合物的生物活性的单酯或二酯，这些单酯或二酯在它们的应用中和用于治疗疾病过程中不会产生不适宜的或有害的作用。这些酯，例如可以是那些在生成后具有一个下列用R5表示的基团：C1-C10烷基，苯基-C1-C6烷基，环烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，烷基芳基烷基，氨基烷基，2，3-二氢化茚基，新戊酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，氨基乙酰氧基甲基，苯基氨基乙酰氧基甲基，或噻吩基氨基乙酰氧基甲基，芳基包括苯基和萘基或杂芳基如呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基或四唑基。最优选的生成酯的基团是那些其中的R5是烷基，特别是1-10个碳原子的烷基〔即CH3-（CH2）n-其中的n是0-9〕或苯基-（CH2）n-其中n为0-4。
当R2为胺时，它包括-NH2基团和-NH2基团的单或二烷基化物的衍生物，优选的烷基化胺是具有1-6个碳原子的单或二取代胺。当R2为酰胺时，它包括NH2基团的所有酰化衍生物。优选的是具有1-6个碳原子的酰胺。
其中具有一个酸基，由此可以生成酰胺，最优选的酰胺是那些其中的R6为氢或1-6个碳原子的烷基的酰胺。特别优选的是二乙酰胺。
2-羟基亚乙基的羟基可以被酯化。1-6个碳原子的低级烷基酸可以在标准的反应条件生成这样的酯。如果需要，该羟基还可以被转化成醚。这些反应都是化学合成技术中熟知的技术。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以用本发明的方法转化得到，这些盐将是那些在它们作为药物应用时可接受的盐，因此，它是指保持其母体化合物的生物活性的盐，该盐在它的使用中，和用于治疗疾病的过程不会产生不适宜的或有害的作用。
药学上可接受的盐是用标准的方法制备的。该方法是在合适的溶剂中的母体化合物与过量的有机酸或无机酸反应（在基本部分为酸加成盐的情况下）或与过量的有机碱或无机碱反应（在R4为OH的情况下）。具有代表性的酸是氢氯酸，氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。阳离子盐可以容易地从碱金属碱如钠、钾、钙、镁、锌、铜等和氨制备。有机碱包括单或二取代胺、乙二胺、哌嗪、氨基酸、咖啡碱、三羟甲基氨基甲烷，其它三（Tris）化合物等。
吡啶环氮的氧化物可以用已知的方法制备，并在本文中有说明。它们可以被认为是本发明的一部分。
如果由取代基结合在本发明的化合物中，就构成了手性中心或其它的异构中心的形式，这样形成的所有形式的异构体都属于本发明的范围。具有手性中心的化合物可以以外消旋混合物的形式施用，或将外消旋混合物分离并单独地以单一旋光异构体的形式施用。
作为白三烯的拮抗物，这些化合物可以用于治疗各种与白三烯有关或由它们引起或影响白三烯，特别是影响LTB4的疾病。因此，人们期望用这些化合物治疗肺病和非肺病性质的过敏性疾病，例如这些化合物可用于治疗抗原诱导的过敏性。它们可用于治疗气喘和过敏性鼻炎，眼病，如葡萄膜炎和过敏性结合膜炎也可用这些化合物来治疗。
本发明优选的化合物是其中的R为烷氧基，特别是8-15个碳原子的烷氧基或是取代的或不取代的苯基C1-C10脂族基-O-;R1为-（C1-C5脂族基）R3或-（C1-C5脂族基）CH2OR7和R2为-COOH或N（A）（B），其中A为H或1-6个碳原子的烷基和B为H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的酰基或-SO2R3，其中R3为-CF3，C1-C6烷基或苯基的化合物。本发明更优选的化合物是其中的R为8-15个碳原子的烷氧基或烷氧基取代的苯基C1-C8烷氧基;R1为COR4，-CH2CH2COR3或-CH＝CH-COR3;和R2为-COOH或-NHSO2R8，特别是其中R2在间位和R8为-CF3的化合物。
最优选的化合物是下式中所列的化合物
＊亚甲基碳在吡啶环上被取代
＊＊反式立体构型
这些化合物可根据下列反应流程所述的起始原料、中间体和反应剂及合成步骤来制备，这些流程画出了用来制备上述化合物的合成路线，它们是根据下列给出的实施例中所述的详细的化学数据得出的。这些流程被用作为这些以指导从已知的起始原料制得所需的产物。这些特殊的起始原料、中间体和试剂只是用来说明一般的情况，而不是用于限定由此所说明的化学方法。试剂、中间体、温度、溶剂、反应时间;反应过程可以有所变化，以调节不同的，使之达到最佳化的特定条件来制备特定的化合物。这样变化对于化学家来说是明显的，只需要最少次数的实验即可得出适用于特定步骤的最佳条件和反应剂。
这些反应流程首先说明如何制备商业上无法得到的R基团的某些部分，然后说明如何从反应流程I用一些反应原料制得整个化合物或工业上有用的生成R的基团。
流程Ⅰ给出了制备R的某些实施方案：
流程Ⅰ（a）
在这些例子中，其中的ω-炔基-1-醇不是商业上可得到的，它可以从相应的3-炔基-1-醇，通过用强碱处理该醇而制得。可以使用碱金属酰胺。然后将醇保护起来，以将所需的苯基加入端部的三键上。在该例子中生成了甲硅烷基醚;（这说明了一般的情况），卤代苯基加成物被用来将苯基加到三键上。除去甲硅烷基，并将结果得到的醇转化成甲苯磺酸盐或其它具有足够的反应活性易于生成以后将用于合成本发明化合物的醚基团。
流程Ⅰ（b）说明了制备某些烷氧基取代的苯基烷氧基R基团的另一种方法。
流程Ⅰ（b）
而上述甲氧基苯基化合物，经一系列的反应步骤和试剂可用来制备由R表示的其它ω-（未取代的）苯基脂族基或ω-（取代的）苯基脂族基。起始原料，苯甲醛是工业上可得的或是能用已知的方法容易地制得。
为了制备酸，首先将烷基硅叠氮在惰性气体的气氛下加入到惰性溶剂中，然后加入磷鎓盐。这种加入过程可以在室温或近似室温下进行。在短时间的混合之后，所得的混合物通常为悬浮液，然后在室温下缓慢地加入苯甲醛，其中使用略过量摩尔的磷鎓盐。在近似于室温下搅拌一小段时间后，用水使反应猝灭，所得溶液被酸化并用合适的有机溶剂萃取该酸（a），如果需要还可进一步使用常用的分离和提纯的方法。
通过用还原剂将酸还原制得醇。其中可使用氢化锂铝或类似的还原剂，还原的条件可根据需要而变化。
甲苯磺酸盐可以在惰性溶剂中使用对-甲苯磺酰氯和碱，如吡啶来制备。合适的条件包括在室温或近似于室温下反应1-5小时。在功能上类似于甲苯磺酸盐的其它合适的离去基也能制得并可用于将R部分加入到吡啶环上的方法中。
然后，可通过下列流程所示的合成步骤，合成结构式Ⅰ的化合物。
流程2
首先将2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇氧化成3-羟基-6-甲基-2-吡啶醛，该醛然后用1-卤代基处理，其中的1-卤代基加到3-羟基之上生成了醚。该反应用碱，如碳酸盐（K2CO2）来进行。然后用水合肼制得氨基腙，该反应在升温的条件下进行。反应后经冷却，并在回收氨基腙之前用碱处理。然后将所得的腙用NiO2或其它氧化剂，如KFe（CN）6转化成三唑并〔1，5-α〕吡啶（2a）。如果使用过氧化镍，反应可在室温或近似于室温下进行。尽管可能需要较长的反应时间。对于使用过氧化镍的方法来说，惰性气氛是优选的，因为这样可以使反应在干燥的条件下进行。其它的氧化剂可以在升温的条件进行反应。
然后，由下述的方法制得2-羟基乙基产物，该方法是首先在就地制备能从三唑并吡啶化合物中萃取出质子的试剂，此后加入三唑并化合物，接着再加入卤代苯甲醛。有用的碱是二异丙酰胺锂。优选的是在低温下，即-40～0℃或接近该温度范围的条件制备上述2-羟基乙基产物。在三唑并吡啶和苯甲醛加入后，使反应在室温或接近室温的条件下进行。然后进行的羰基化反应将羧基引入到了苯环上。该反应可以用Pd（OAC）2和气态一氧化碳，在合适的溶剂中，优选的是在升温的条件下，即50-100℃温度下进行，由此得到甲酯基取代的苯基化合物（2b）。
用Br2处理得到的三唑并化合物以破坏三唑并溴化在吡啶环上的2位碳得到2-（α，α-二溴甲基）吡啶基加成物。该反应最好是在低温，即0℃左右的温度下进行。反应进行约1小时，用硝酸银氧化得到醛（2c），然后进行维梯希反应，使得在吡啶环的2位上生成甲酯基亚乙基。用碱处理得到的化合物以使酯水解，如果需要游离酸（2d），可将其酸化。
另外，2位上的亚乙烯基还可通过催化加氢使其饱和，然后用碱皂化得到盐或接着酸化所得的溶液制得游离酸（见下文的流程3）。所得的酸可以被转化成药学上可接受的盐或用已知的方法进行酯化。酰胺可用已知的方法从酸制得。
流程2中，其中R1为链烷酸的类似物可以通过简单的将链上的不饱和键氢化来制备，下列流程3说明了这样的方法。
流程3
还原双键的反应可以使用重金属催化剂和氢气通过催化的方法来进行。温和的反应条件即可。所说的酯可用碱水解，并可进一步将结构式Ⅰ中的一种形式转化成另一种形式或用酯基转移的方法转化成另一类酯。
R1含有端部-OH基的化合物或它们的酯可由流程4中所列的一系列反应步骤来制备。
流程4
起始原料从流程2中得到。然后通过上述一系列步骤进行制备，只是其中的R2甲酯基在R1醇制得后才被引入。还有不同于流程2中的反应步骤的是R1甲酯基是用如二异丁基氢化铝（DIBAL）还原剂或类似的还原剂还原至醇。可以使用催化加氢使吡啶环2位上的乙烯基饱和。用碱皂化酯，以得到酸的盐，如果需要可将盐酸化制得游离酸。
在流程2-4的各个含羟基的产物可用温和的氧化剂将其氧化或相应的酮，即其中的T为CH2C（O）-的化合物。
本发明的药物组合物包含药物载体或稀释剂和一定量的结构式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，如它们的碱金属盐。所说的化合物或其盐的用量应足以能抑制白三烯的作用。
当药物组合物以溶液或悬浮液的形式使用时，合适的药物载体或稀释剂包括：对于含水体系可以是水;对于非含水体系可以是乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液态石蜡和它们与水的混合物;对于固体体系可以是乳糖、高岭土和甘露糖醇;对于气溶胶体系可以是二氯二氟甲烷、氯代三氟乙烷和压缩的二氧化碳。除了药物载体或稀释剂之外，本发明的药物组合物中还可包含其它的组分，如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘性调节剂等。只要这些附加的组分对于本发明化合物的治疗作用不会具有有害的影响即可。
组合物和药物载体或稀释剂的性质当然需根据不同给药途径（如非肠道的、局部的、口服的或通过吸入器给药）而定。
通常，特别是对于气喘病的预防治疗，组合物以适合于用吸入给药的形式施用。因此，这样的组合物包含用常用的喷雾器给药的，将活性组分在水中的悬浮液或溶液。另外，组合物也可以是包含活性组分在常用的液化推进剂或压缩气体中悬浮液或溶液，以使组合物可以从密封的气溶胶容器中给药。组合物还可以包含适宜于从粉末吸入装置给药的用固体稀释剂稀释的活性组分。在上述组合物中，载体或稀释剂的量可以有所变化，但优选的活性组分要占悬浮液或溶液中的较大部分。当稀释剂为固体时，它可以少于，等于或多于固体活性组分的量存在。
对于非肠道给药，药物组合物可以以无菌的可注射液体，如安瓿或含水或不含水的液体悬浮液的形式施用。
对于局部给药，药物组合物可以以乳剂、软膏、擦剂、洗剂、糊状物和滴剂，这些适用于眼、耳或鼻给药的形式施用。
对于口服给药，药物组合物可以以片剂、胶囊剂、粉剂、丸药、雾剂（atroche）、锭剂、糖浆、液体或乳剂的形式施用。
通常结构式Ⅰ的化合物在施用时，都是以非毒性的，但是以能抑制主要由白三烯引起的疾病状的量包含在组合物中施用的。用这种方法施用，组合物的剂量为每次给药50mg-1000mg活性组分。为了方便起见，以每天剂量50mg～5000mg计，可每天分1～5次给药。
这里描述的药物制剂可以用下列适合于所需最终产物的常用的药物化学方法来制备。
本发明的公开范围还包括治疗由LTB4传递的疾病的方法，该方法包括将有治疗作用有效量的结构式Ⅰ的化合物，优选的是以药物组合物的形式施用于病体。例如通过施用有效量的结构式Ⅰ的化合物来抑制由于介体释放而引起的过敏性反应症状的方法就包括在本发明的公开范围之内。施用方法可以根据需要在合适的间隔时间内分几个剂量单位进行或需要时，以单一的剂量进行。通常上述施用方法是在需要减轻症状时使用，但是该方法还可以连续地进行或将其用于预防治疗。考虑到症状或疾病的严重程度等因素，从上述的剂量范围内经过常规的实验来确定有效的剂量是本领域内的普通技术人员都能做到的事。
药物组合物和它们的使用方法还包括结构式Ⅰ的化合物与H1阻断剂的结合的组合物，该组合物包含足够量能治疗抗原诱发的呼吸系统的过敏反应或类似的过敏性反应的两种化合物，具有代表性的H1阻断剂包括Cromolyn Sodium，选自下列的化合物：乙醇胺（diphenhydramine），乙二胺（吡纳明），烷基胺（氯屈米），哌嗪（氯赛克利嗪），吩噻嗪（普鲁米近）。2-〔4-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）丁基氨基〕-5-〔（6-甲基吡啶-3-基）甲基〕-4-嘧啶酮是本发明特别有用的H1阻断剂。
生物测定
用对于兴奋剂，如氯化钾、氨甲酰胆碱，组胺和PGF2的相对低水平的拮抗作用来确定本发明多种化合物的拮抗活性的特性。
用于本发明方法中的化合物的受体结合亲和力是用化合物结合到人体U937细胞膜上〔3H〕-LTB4结合位置上的能力来测定的。本发明化合物对LTB4拮抗能力是用它们的剂量有关的方法来测定的，其中用呋喃-2，光钙探针测得由LTB4诱导的钙瞬变值。下列为上述使用的各种方法。
U937 细胞培养条件
从Dr.John Bomalaski（Medical College ofPA）和Dr.John Lec（SK&F，Dept.of Immunology）得到U937 细胞，并使其生长在添加有10%（V/V）热的钝化的胎儿小牛血清的RPMI-1640介质中，其中用5%CO2，95%空气在37℃下湿润环境。细胞生长在T-烧瓶和旋转培养器中。为了用DMSO使U937细胞分化成单核细胞，在上述具有1.3%DMSO的介质中，在1×105细胞/ml的浓度下接种这些细胞，并连续培养4天。这些细胞通常是密度为0.75-1.25×106细胞/ml，并用离心分离机以800xg的速度分离十分钟得到。
U937 细胞膜浓缩部分的制备方法
用PH7.4，温度为25℃的含有1mM EDTA（缓冲溶液A）的50mM Tris-HCl洗涤得到的U937细胞。将细胞以5×107细胞/ml的浓度，再次悬浮在缓冲溶液A中，并在0℃下，用750psi的Parr高压弹通过氮气穴，将其分裂10分钟。分裂后的细胞用1，000xg速度进行离心分离10分钟，上清液用50，000xg速度进行离心分离30分钟，所得细胞小颗粒用缓冲溶液A洗涤两次，用PH7.4，温度为25℃的50mM Tris-HCl以约3mg膜蛋白/ml的量，使小颗粒再次悬浮，等分试样，迅速冻结并将其在-70℃下保存。
〔3H〕-LTB4结合到U937膜受体上
〔3H〕-LTB4结合试验，是在25℃，含有10mM CaCl210mM MgCl2、〔3H〕-LTB4、U937细胞膜蛋白的（标准条件）Tris-HCl（PH7.5）缓冲液中，在有或没有变化浓度的LTB4或SK&F化合物下进行的每个试验点代表三次确定的结果。〔3H〕-LTB4的全体和非特异性的结合分别是在没有2μm无标记的LTB4存在或存在下进行的。特异性结合的计算是通过全体与非特异性结合的差来实现的。放射配位体竞争试验是在标准条件下进行，其中使用了近似0.2nM〔3H〕-LTB4，20～40μg的U937细胞膜蛋白，同时增加LTB4（0.1nM到10nM）或其他竞争配位体（0.1μM到30μM）在0.2ml反应体积中的浓度，并且在25℃下培育30分钟。未结合的放射配位体和竞争药物，通过真空过滤技术从膜结合配位体上分离出来。在过滤器上膜结合的放射活性可通过液体闪烁光谱测出。
对于U937细胞饱和结合试验在标准条件下进行，其中使用了近似15～50μg的U937膜蛋白，同时增加〔3H〕-LTB4（0.02-2.0mM）在0.2ml反应体积中的浓度，并在22℃下培育30分钟。LTB4（2μM）单独包含在培育管中，以确定非特异性结合。来自饱和结合试验的数据送入计算机处理，建立非线性最小二乘方曲线分析数据，并进一步通过Scatchard方法加以分析。
通过分化的U937细胞对呋喃-2的吸收
将得到的细胞以2×106细胞/ml的浓度悬浮在Krebs Ringer Hensilet缓冲液中，该缓冲液含有0.1%BSA（RIA级）、1.1mM MgSO4、1.0mM CaCl2和5mM HEPES（PH7.4，缓冲剂B）。加入呋喃-2（呋喃-2/AM）的二乙酰甲氧酯，使得最终浓度为2μM并且在黑暗中，37℃下将细胞培育30分钟。细胞液在800xg的速度下离心分离10分钟，并以2×106细胞/ml的浓度再次悬浮在新鲜的缓冲液B中，在37℃下，培育20分钟，以使得残存的酯完全水解，细胞液在800xg速度下离心分离10分钟，并再次以5×106细胞/ml的浓度悬浮在冷的新鲜缓冲液B中。细胞液在黑暗中保持在水中，直到用于荧光测量为止。
荧光测量-钙的流动性
含有U937细胞的呋喃-2荧光可用由Johnson Foundat-ion Biomedical Instrumentation Group设计的荧光计测量。荧光计置于试管架下，并带有温度控制和磁搅拌器。对于激发波长设定在339nm而对于发射，设定在499nm。全部试验在37℃下，并且固定混合搅拌下进行。
U937细胞用新鲜的缓冲液稀释以使浓度达到1×106细胞/ml，并在黑暗中保持在冰中。将细胞悬浮液的等分试样（2ml）加入到4ml试管中，升温到37℃（在水浴中，保持37℃10分钟）。试管转移到荧光计上进行荧光测量约一分钟，然后加入兴奋剂或拮抗物和约2分钟的补充刺激。兴奋剂和抗兴奋剂以2μl的等分量加入。
为了检测潜在的兴奋剂活性，首先将抗兴奋剂加入到荧光计上的细胞液中。在约一分钟后，加入10nM LTB4（接近最大的有效浓度），用下式计算出最大Ca2+的流动性〔Ca2+〕i：
F是样品的最大相对荧光测量值。Fmax是通过用10μl10%Triton x-100（最终浓度0.02%）溶解细胞后确定的。在Fmax被测定后，加入67μl100mM EDTA溶液（PH10）使Ca2+全部螯合和熄灭呋喃-2信号，而得到Fmin。在无抗兴奋剂下，对于10nM LTB4的〔Ca2+〕i的值为100%而最低值〔Ca2+〕i为0%。IC50浓度是阻断50%由10nM LTB4诱发的〔Ca2++〕i流动性的抗兴奋剂浓度。EC50是引起增加〔Ca2+〕i流动的LTB4的最大浓度的一半。用下式确定钙流动性的Ki值。
在试验中，LTB4浓度是10nM而EC50是2nM。
在表Ⅲ中给出了用这些方法对化合物试验的结果。
表Ⅲ
结合，IC50（Kj）、μM Ca-流动性
U-937 PMN U-937 PMN
结构 膜 全部 全部 IC50μM %兴 %兴
细胞 细胞 奋剂 奋剂
Ex1 1.6（0.55） 0.77 0.60 3.8 0 0
Ex2 2.1（0.72） 0.74 - 3.4 0 0
Ex3 2.3（0.81） 1.6 - 2.9 0 20
Ex4 8.8（3.1） 1.2 - 4.0 0 0
实施例
以下的实施例说明了如何制备和使用本发明的化合物。它们不是约束或限定本发明的范围。参考权利要求，这可以理解本发明者在此文献中所要达到的目的。
实施例A
8-（4-甲氧苯基）辛基-1-（4-甲苯磺酸酯）
A（1）7-辛炔-1-醇
矿物油中的35%KH（27g，240mmol）在氩气氛下用己烷洗涤，并滴加1，3-二氨基丙烷进行处理。在室温下搅拌该混合物，直到使其成为均一状态，将烧瓶冷却到0℃，并缓慢加入3-辛炔-1-醇（10g，79mmol，Lancaster Synthesis）。反应液在室温下搅拌18小时。用H2O（50ml）猝冷反应，并将产物置于醚中萃取。用10%的HCl（3×15ml）和盐水洗涤有机层，而后干燥（MgSO4）。蒸发后得到不用进一步提纯即可使用的标题化合物：
1H NMR（90MHz，CDCl3）δ3.65（t，J＝5Hz，2H、OCH2）、2.23（m，2H，CH2）、2.0（m，1H，乙炔）1.7-1.2（m，8H，（CH2）4）;IR（纯的）νmax3350、2930、2125cm-1。
A（2）7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚
将7-辛炔-1-醇（3.8g，30mmol）溶解在二甲基甲酰胺（10ml）中，并在0℃下用叔丁基氯二苯甲硅烷（10.2ml，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）进行处理。反应液在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌3小时。加入水，并且产物在乙酸乙酯中萃取。用H3O和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，并且干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，用闪式柱色谱法（硅胶、己烷）提纯残存物，得到黄色油：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.63（t，2H，OCH2），2.23（m，2H，CH2），1.97（t，1H，乙炔），1.6-1.3（m，8H（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）;IR～（膜）νmax 3321、2940、2125cm-1。
A（3）8-（4-甲氧苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚
在氩气氛下，向用火焰干燥过的烧瓶中加入4-碘代苯甲醚（5.34g，22mmol）在三乙胺（50ml）中的溶液，进而加入7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（9.84g，27mmol）、（Ph3P）2PdCl2（350mg，0.44mmol）和CuI（200mg，0.88mmol）。将得到的混合物在50℃下加热4小时。冷却到室温，过滤反应混合物，并蒸发出溶剂。残物分配在乙酸乙酯和水中，并收集有机层，用盐水洗涤，而后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，用闪式柱色谱法提纯残余物（硅胶，1%乙酸乙酯的己烷液），得到油状物：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基）7.35（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.7（t，2H，OCH2），2.4（t，2H，CH2），1.7-1.3（m，8H，（CH2）4），1.05（s，9H，叔丁基）。
A（4）8-（4-甲氧苯基）辛基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚
向8-（4-甲氧苯基）-7-辛炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（2.2g，4.6mmol）在乙醇（10ml）和乙酸乙酯（10ml）的溶液中加入5%Pd/C（100mg）。混合物在75psi的H2压力下处理4小时。反应液通过硅藻土过滤，并蒸发溶剂，得到油状物：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.5（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6），1.0（s，9H，叔丁基）。
A（5）8-（4-甲氧苯基）辛-1-醇
8-（4-甲氧苯基）辛基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（2.2g，4.6mmol）在四氢呋喃（20ml）中的溶液冷却到0℃并用氟化四丁基铵（14ml，14mmol，1M在四氢呋喃中）处理。除去冷浴，并将反应液在室温下搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法提纯残物（硅胶，在己烷中的0-20%乙酸乙酯液），得到白色固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.15（d，2H，芳基），6.86（d，2H，芳基），3.85（s，3H，OCH3），3.68（t，2H，OCH2），2.62（t，2H，苄基），1.75-1.3（m，12H，（CH2）6），
A（6）8-（4-甲氧苯基）辛基-1-（4-甲苯磺酸酯）
在氩气氛下，6-（4-甲氧苯基）辛-1-醇（5.9g，25mmol）溶解在无水CH2Cl2（100ml）中，并冷却到0℃。向其中加入吡啶（2.5ml，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol）。反应液在0℃搅拌20分钟，在室温下搅拌24小时。用H2O和盐水洗涤反应液，而后干燥（Na2SO4）蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法提纯残物（硅胶、在己烷中的0-10%的乙酸乙酯液），得到白色固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.79（d，2H，芳基），7.35（d，2H，芳基），7.09（d，2H，芳基），6.82（d，2H，芳基）4.04（s，2H，OCH2），3.8（s，3H，OCH3），2.55（t，2H，苄基），2.46（s，3H，CH3），1.75-1.15（m，12H，（CH2）6）。
实施例B
6-（4-甲氧苯基）己基-1-（4-甲苯磺酸酯）
B（1）5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚
将5-己炔-1-醇（3g，30mmol、Aldrich）溶解在二甲基甲酰胺（10ml）中，并在0℃下用叔丁基氯二苯基甲硅烷（10.2ml，33mmol）和咪唑（3.65g，45mmol）处理。反应液在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌3小时。加入水，并将产物置于乙酸乙酯中萃取。用H2O和盐水洗涤乙酸乙酯萃取液，而后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，用闪蒸柱色谱法（硅胶、己烷）提纯残留物，得到黄色油状物：
1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.7（d，4H，芳基），7.4（m，6H，芳基），3.65（t，2H，OCH2），2.2（m，2H，CH2），1.9（t，1H，乙炔），1.7（m、4H、CH2-CH2），1.05（s、9H、叔-丁基）。
B（2）6-（4-甲氧苯基）-5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅
烷基醚
在氩气氛下，向用火焰干燥过的烧瓶中加入4-碘代苯甲醚（5.34g、22mmol）在三乙胺（50ml）中的溶液，进而加入5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（8.83g、27mmol）、（Ph3P）2PdCl2（350mg、0.44mmol），和CuI（200mg、0.88mmol），将得到的混合物在50℃下加热4小时。冷却到室温，过滤反应混合物并蒸发出溶剂。残留物分配在乙酸乙酯和水中，将有机层冷却和用盐水洗涤，而后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法（硅胶、1%乙酸乙酯的己烷液），得到油状物：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.7（d、4H、芳基），7.4（m、6H、芳基），7.35（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基），3.8（s、3H、OCH3），3.7（t、2H、OCH2），2.4（t、2H、CH2），1.7（m、4H、CH2-CH2），1.05（s、9H、叔丁基）。
B（3）6-（4-甲氧苯基）己基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚
向6-（4-甲氧苯基）-5-己炔-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（2.0g、4.6mmol）在乙醇（10ml）和乙酸乙酯（10ml）中的溶液中，加入5%Pd/C（100mg）。混合物用75psi压力的H2处理4小时。用硅藻土过滤反应物，蒸发出溶剂，得到油状物：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.7（d、4H、芳基），7.4（m、6H、芳基），7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.5（t，2H，苄基），1.55（m，4H，CH2-CH2），1.3（m，4H，CH2-CH2），1.0（s，9H，叔丁基）。
B（4）6-（4-甲氧苯基）己-1-醇
将6-（4-甲氧苯基）己基-1-叔丁基二苯甲硅烷基醚（2.0g，4.6mmol）的四氢呋喃（20ml）溶液冷却到0℃，并用氟化四丁基铵（14ml，14mmol、1M、在四氢呋喃中）处理。除去冷却浴，在室温下，搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应物，并用H2O和盐水洗涤而后干燥（Na2SO4），蒸发出溶剂，残留物用闪蒸柱色谱法（硅胶、0-20%乙酸乙酯的己烷液）提纯，得到白色固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ7.05（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），3.8（s，3H，OCH3），3.65（t，2H，OCH2），2.55（t，2H，苄基），1.6（m，4H，CH2-CH2），1.4（m，4H，CH2-CH2）。
B（5）6-（4-甲氧苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸盐）
在氩气氛下，将6-（4-甲氧苯基）己-1-醇（5.36g，25mmol）溶解在无水CH2Cl2（100ml）中，并冷却到0℃。向其中加入吡啶（2.5ml，30mmol）和4-甲苯磺酰氯（5.4g，28mmol）。反应物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌24小时。反应液用H2O和盐水洗涤，并干燥（Na2SO4）蒸发出溶剂，用闪蒸柱色谱法（硅胶，0-10%乙酸乙酯的己烷液）提纯，得到白色固体：1H NMR（250MHz，CDCl3）δ1.6-1.3（m，8H，（CH2）4），2.4（s，3H，CH3）2.5（t，2H，苄基），3.8（s，3H，OCH3），4.0（t，2H，OCH2），6.80（d，2H，芳基），7.0（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.8（d，2H，芳基）。
实施例C
E-6-（4-甲氧苯基）-1-（4-甲苯磺酸盐）-5-己烯
C（1）E-4-甲氧苯基-5-己烯酸
在室温下，氩气氛下，向刚刚配制的六甲基二硅叠氮锂（64mmol）的四氢呋喃（30ml）溶液中加入（4-羧丁基）三苯基磷鎓溴化物（17.6g，30mmol）在四氢呋喃（45ml）中的悬浮液。将反应液搅拌15分钟，这期间产生出桔红色的颜色。滴入4-甲氧基苯甲醛（4.5g，30mmol）在四氢呋喃（30ml）中的溶液，并继续搅拌20分钟。反应液用H2O（50ml）猝冷，而后用乙醚（30ml）稀释。用3N HCl酸化含水层使其PH值为1.0，产物置于乙酸乙酯中萃取（3×50ml）。干燥合并后的有机层（MgSO4），产物用闪蒸柱色谱法（硅胶、1%甲醇的CH2Cl2溶液）提纯，得到固体状的E-烯烃：
1H NMR（200MHz、CDCl3）δ7.3（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯烃），6.0（m，1H，烯烃），3.8（s，3H，OCH3），2.3（m，4H，烯丙基的CH2和CH2CO2），1.8（q，2H，CH2）。
C（2）E-4-甲氧苯基-5-己烯-1-醇
在氩气氛下，将E-4-甲氧苯基-5-己烯酸（1.1g，5.0mmol）在无水醚（10ml）中的溶液缓慢地加入到LiAlH4（240mg，6.0mmol）在乙醚（10ml）中的悬浮溶液中。反应混合物回流45分钟。冷却到室温，用水（10ml）猝冷反应液，进而用6N H2SO4（7ml）猝冷。加入乙酸乙酯（20ml）并分离有机层，进而干燥（MgSO4）;蒸发后得到白色晶状固体：mp、65-66℃;1H NMR（200MHz CDCl3）δ7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.3（d，1H，烯烃），6.1（m，1H，烯烃），3.8（s，3H，OCH3），3.6（t，2H，OCH2），2.2（q，2H，烯丙基），1.5（m，4H，CH2-CH2）;对于C13H18O2的分析计算值为C，75.65;H，8.80，实验值为C，75.45;H，8.95;MS（CI）：207（M+H）。
C（3）E-6-（4-甲氧苯基）-1-（4-甲苯磺酸酯）-5-己烯
在氩气氛下，将E-4-甲氧苯基-5-己烯-1-醇（1.6g，7.0mmol）溶解在无水CH2Cl2（50ml）中，用4-甲苯磺酰氯（7.0g，36mmol）和吡啶（3ml）处理。反应液在室温下搅拌3.5小时。将水（40ml）加到反应液中，并分离有机层，进而干燥（MgSO4）。产物用闪蒸柱色谱法（硅胶，10%乙酸乙酯己烷液）提纯，得到油状物：1H NMR（200MHz、CDCl3）δ7.8（d，2H，芳基），7.3（d，2H，芳基），7.2（d，2H，芳基），6.8（d，2H，芳基），6.2（d，1H，烯烃），6.0（m，1H，烯烃），4.1（t，2H，OCH2），3.8（s，3H，OCH3），2.4（s，3H，CH3），2.1（q，2H，烯丙基），1.6（m，4H，CH2-CH2）;MS（CI）：361（M+H）。
实施例1
2-（E-2-羧基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐
1（a）3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛
2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇（1.0g，7.18mmol，Aldrich）悬浮在无水CH2Cl2（40ml）中，并用MnO2（6.1g，70mmol）处理。反应液在室温下搅拌6小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空下除去溶剂。该醛不用进一步提纯，可直接用于下一步骤：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.65（s，1H，OH），10.30（s，1H，CHO），7.30（dd，2H，4-吡啶基，5-吡啶基），2.55（s，3H，CH3）。
1（b）3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛
将上述得到的3-羟基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解在无水二甲基甲酰胺中（10ml），在氩气氛中并用1-碘代癸烷（2.1ml，8.62mmol）和无水K2CO3（3.0g，21.7mmol）进行处理。反应液在强烈搅拌下，在90℃下加热1小时。冷却到室温，将反应混合物倾入到乙酸乙酯（100ml）中;乙酸乙酯溶液用水（3×20ml）和盐水洗涤，而后干燥（MgSO4）。在减压下蒸去溶剂，粗产物不用进一步提纯，可直接用于下一步骤：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.40（s、1H、CHO），7.30（dd、2H、4-吡啶基、5-吡啶基），4.07（t、2H、OCH2），2.6（s、3H、CH3），1.85-0.90（m、19H、脂族基）。
1（C）3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙
在95℃下，3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛（2.15g、7.8mmol）和肼的水合物加热1小时。冷却到室温后，加入25%NaOH，用乙酸乙酯萃取混合物，有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，得到非晶形的固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）δ8.75（单一宽峰、2H、NH2），7.55（s，1H、CH-N），7.10（d、1H、5-吡啶基），6.95（d、1H、4-吡啶基），3.95（t、2H、OCH2），2.55（s、3H、CH3），1.80-0.90（m、19H、脂肪基）。
1（d）4-癸氧基-7-甲基-1、2、3-三唑并〔1.5-a〕吡啶
在氩气氛下，向用水焰干燥了的烧瓶中加入3-癸氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙（2.12g，7.2mmol）在无水苯（30ml）中的溶液。向得到的溶液中加入NiO2（790mg，8.7mmol）。得到的混合物在室温下搅拌72小时，然后用硅藻土过滤。蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法提纯残留物（硅胶、10-15%乙酸乙酯的己烷液），得到白色固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s，1H，CH-N），6.68（d，1H，6-吡啶基），6.4（d，1H，5-吡啶基），4.1（t，2H，4.11（t、2H、OCH2），3.64（dd、1H、PY-CH），3.45（dd、1H、PY-CH），3.25（d、1H、OH），1.88-0.88（m、19H、脂族基）。
1（f）1-（3-羧基甲苯基）-2-（4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙烷-1-醇
向1-（3-碘代苯基）-2-（4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇（500mg，0.96mmol）的二甲基亚砜（10ml）溶液中加入甲醇（4ml）三乙胺（0.3ml，2.1mmol），Pd（OAc）2（6.4mg，0.029mmol），和双二苯基膦丙烷（11.9mg，0.029mmol）。将一氧化碳鼓泡通入混合液中，并保持4分钟。然后将混合物在85℃在一氧化碳的正压下，加热6小时。混合物冷却到室温，并分配到乙酸乙酯和水中。有机层用水和盐水洗涤。然后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法提纯残留物（硅胶，5-20%乙酸乙酯的己烷液），得到白色固体：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），8.1（s、1H、芳基），7.95（d、1H、芳基），7.63（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），6.65（d、1H、6-吡啶基），6.4（d、1H、5-吡啶基），5.45（m、1H、CH-O），4.11（t、2H、OCH2），3.9（s、3H、CO2CH3），3.70（dd、1H、PY-CH），3.45（dd、1H、PY-CH），3.25（d、1H、OH），1.9-0.88（m、19H、脂族基）;对于C26H35N3O4的分析计算值：C，68.85;H，7.78;N，9.26，实验值：OCH2），2.8（s、3H、CH3），1.90-0.90（m、19H、脂族基）;对于C17H37N3分析计算值：C，70.55;H，9.40;N，14.52，实验值：C，70.60;H，9.14;N，14.47。
1（e）1-（3-碘代苯基）-2-（4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基）乙-1-醇
在氩气氛中，向用火焰干燥了的烧瓶中加入二异丙胺（500mg，4.9mmol）在无水乙醇（10ml）中的溶液。将得到的溶液冷却到-40℃（CH3CN/干冰浴），并加入2.5M n-BuLi（1.97ml，4.9mmol）。混合物在40℃下搅拌10分钟，进而通过加料漏斗滴加4-癸氧基-7-甲基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶（1.3g，4.4mmol）的乙醚液（40ml）。得到的红砖色混合物在-40℃下搅拌6小时。一次性向其中加入3-碘代苯甲醛（1.15g，4.9mmol）在乙醚（30ml）中的溶液。观察到颜色从深红变为黄色。将混合物在二小时内加热到室温，然后在室温下加热12小时。得到的反应混合物分配到乙酸乙酯和水中，用水和盐水洗涤有机萃取物，并干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，和用闪蒸柱色谱法（硅胶，10-30%乙酸乙酯的己烷液）提纯，得到白色固状的醇。离析出第二组分，并定义为3-取代三唑吡啶：NMR（250MHz，CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），7.80（s、1H、芳基），7.59（d、1H、芳基），7.35（d、1H、芳基），7.07（t、1H、芳基），6.65（d、1H、6-吡啶基），6.4（d、1H、5-吡啶基），5.36（m、1H、CH-O），C，68.81;H，7.73;N，9.31。
1（g）3-癸氧基-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
1-（3-羧甲基苯基）-2-（4-癸氧基-1，2，3-三唑并-〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇（130mg，0.28mmol）溶解在CH2Cl2（3ml）中，并冷却到0℃。向其中缓慢地加入溴（46mg，0.28mmol）的CH2Cl2（3ml）溶液;观察到发出气体，然后反应混合物在0℃下搅拌1小时。用NaHCO3水和盐水洗涤CH2Cl2溶液，进而干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，得到黄色油状物：1H NMR：（250MHz、CDCl3）：δ8.1（s、1H、芳基），7.92（d、1H、芳基），7.63（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.09（d、1H、3-吡啶基），7.07（s、1H、CHBr2）、7.0（d、1H、4-吡啶基），6.08（d、1H、OH），5.25（m、1H、CH-O），4.05（t、2H、OCH2），3.9（s，3H、CO2CH3），3.15（m、2H、PY-CH2），1.90-0.88（m、19H、脂族基）。
1（h）3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基-2-吡啶甲醛
向3-癸氧基-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶（150mg，0.26mmol）的乙醇（3ml）液中，加入AgNO3（90mg，0.56mmol）的水（1ml）溶液。将得到的混合物在回流下加热1小时。反应混合物冷却到室温并加入浓盐酸（1ml），通过过滤除去沉淀的银盐。蒸发过滤液，残留物用饱和的NaHCO3处理。所得产物在乙酸乙酯中萃取，用水和盐水洗涤，进而干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，并用闪蒸柱色谱法（硅胶，10-30%乙酸乙酯的己烷液）提纯，得到黄色油：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.4（s、1H、CHO），8.1（s、1H、芳基），7.92（d、1H、芳基），7.63（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.33（d、1H、3-吡啶基），7.25（d、1H、4-吡啶基），5.25（m、1H、CH-O），5.0（d、1H、OH），4.1（t、2H、OCH2），3.9（s，3H、CO2CH3），3.15（m，2H、PY-CH2），1.90-0.88（m、19H、脂族基）;MS（CI）：277（M+H）。
1（i）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
在氩气氛下，3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基-2-吡啶甲醛（40mg，0.09mmol）溶解在无水苯中（2ml）。向其中加入（三苯膦亚基）乙酸甲酯（60mg，0.18mmol），得到的混合物在45℃下加热1小时。冷却却到室温，用乙酸乙酯稀释反应液，并用水和盐水洗涤，而后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，用闪蒸柱色谱提纯残留物（硅胶，15-20%乙酸乙酯的己烷液），得到黄色油状物：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.1（s、1H、芳基），8.1（d、J＝16Hz、1H、烯烃），7.9（d、1H、芳基），7.65（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.15（d、1H、5-吡啶基），7.03（d、1H、4-吡啶基），6.95（d、J＝16Hz、1H、烯烃），5.65（d、1H、OH），5.2（m、1H、CH-O），4.05（t、2H、OCH2），3.9（s、3H、CO2CH3）3.8（s，3H、CO2CH3），3.10（m、2H、PY-CH2），1.90-0.88（m、19H、脂族基）;MS（CI）498（M+H）。
1（j）2-（E-2-羧乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐
将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶（22mg，0.04mmol）溶解在四氢呋喃、水和甲醇溶液中（每份0.50ml），并用LiOH-水合物（5mg、0.2mmol）处理。反应液在室温下搅拌24小时。蒸发出溶剂，残留物溶解在水中，用Reversed Phased MPLC（RP-18硅胶，10-40%甲醇水溶液）提纯。将所需的馏分冷冻干燥，得到无色非晶形固体：
1H NMR（250MHz、CD3OD）：δ8.01（s、1H、芳基），7.80（d、1H、芳基），7.76（d、J＝16Hz 1H、烯烃），7.36（d、1H、芳基），7.30（t、1H、芳基），7.24（d、1H、5-吡啶基），7.07（d、J＝16Hz、1H、烯烃），7.01（d、1H、4-吡啶基），5.11（t、1H、CH-O），4.0（t、2H、OCH2），3.1（m、2H、PY-CH2），1.83-0.89（m，19H、脂族基）;FAB-MS：474.3（M-H，-锂盐），468（M-H，游离酸）。
实施例2
2-（2-羧乙基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐
2（a）2-（2-羧甲基乙基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
向2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶（13mg、0.02mmol）的乙醇（3ml）溶液中加入5%Pd/C（2mg）。该混合物在5psi的H2压力下处理1小时。用硅藻土过滤混合物，蒸发出溶剂得到油状物：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.08（s、1H、芳基），7.9（d、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.05（d、1H、5-吡啶基），6.87（d、1H、4-吡啶基），6.0（一个宽峰、1H、OH），5.15（m、1H、CH-O），4.01（t，2H、OCH2），3.9（s、3H、CO2CH3），3.8（s、3H、CO2CH3）3.2（t、2H、CH2），3.05（m、2H、CH2），2.8（t、2H、CH2），1.83-0.88（m、19H、脂族基）。
2（b）2-（2-羧乙基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐。
将2-（2-羧甲基乙基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶（10mg，0.015mmol）溶解在四氢呋喃、水和甲醇中（每份0.5ml），并用LiOH的-水合物处理（2mg，0.10mmol）。在室温下，反应液搅拌24小时。蒸发出溶剂，将残留物溶解在水中，用尼龙过滤器过滤，再用Reversed Phased MPLC（RP-18硅胶，10-40%甲醇水溶液）提纯。将所需馏分冷冻干燥后，得到无色的非晶形固体：1H NMR（250MHz、CD3OD）：δ8.0（s、1H、芳基），7.8（d、1H、芳基），7.32（d、1H、芳基），7.25（t、1H、芳基），7.1（d、1H、5-吡啶基），6.9（d、1H、4-吡啶基），5.1（t、1H、CH-O），4.0（t、2H、OCH2），3.1（t，2H、CH2），3.05（m、2H、CH2），2.5（t、2H、CH2），1.8-0.90（m、19H、脂族基）;FAB-MS：484（M+H）。
实施例3
2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、锂盐。
3（a）3-癸氧基-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
此种化合物可按照上述制备3-癸氧基-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶〔实施例1（f）〕的步骤，由1-（3-碘代苯基）-2-（4-癸氧基-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基）乙-1-醇〔实施例1（d）〕来制备。
3（b）3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基-2-吡啶甲醛
此种化合物可按照上述实施例1（g）的步骤，由3-癸氧基-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶来制备，得到白色固体物。
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.4（s，1H CHO），7.8（s、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.4（m、2H、3d吡啶基、芳基），7.3（d、1H、4-吡啶基），7.1（t、1H、芳基），5.1（m、1H、CH-O），4.95（d、1H、OH），4.1（t、2H、OCH2），3.1（m、2H、PydCH2），1.80-0.90（m、19H、脂族基）。
3（c）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
此标题化合物可按照上述实施例1（h）的步骤，由3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基-2-吡啶甲醛〔实施例3（b）〕来制备。
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.1（d、J＝15.9Hz、1H、烯烃），7.8（s、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.4（d、1H、芳基），7.2（d、1H、5-吡啶基），7.05（m、2H、4-吡啶基、芳基），6.95（d、J＝15.9Hz、1H、烯烃），5.6（d、1H、OH），5.1（m、1H、CH-O），4.05（t、2H OCH2），3.8（s、3H、CO2CH3），3.05（m、2H、PY-CH2），1.85-0.90（m、19H、脂族基）。
3（d）2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
在氩气氛下，将2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶（340mg，0.60mmol）溶解在无水CH2Cl2（6ml）中，并且冷却到0℃。滴加DIBAL（1.5ml、1.5mmol、1M，在CH2Cl2中）和在0℃下，将反应液保持20分钟。用甲醇（10ml）猝冷反应液，蒸发出溶剂。将残留物分配在乙酸乙酯和水中，并用水和盐水洗涤有机层，然后干燥（Na2SO4）。蒸发出溶剂，残留物用闪蒸柱色谱提纯（硅胶、10-30%乙酸乙酯己烷液），得到黄色油状物。
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ7.8（s、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.4（d、1H、芳基），7.10（m、5H、烯烃，4-吡啶基、3-吡啶基、芳基），6.4（单一宽峰、1H、OH），5.05（m、1H、CH-O），4.4（d、2H、烯丙基），3.95（t、2H、OCH2），3.0（m、2H、Py-CH2），1.90-0.90（m、19H、脂族基）。
3（e）2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶
此种化合物可按照上述实施例1（e）的步骤，由2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-碘代苯基）-2-羟基〕乙基吡啶来制备。
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.15（s、1H、芳基），7.9（d、1H、芳基），7.65（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.10（m、4H、烯烃，3-吡啶基、4-吡啶基），6.4（单一宽峰、1H、OH），5.2（m、1H、CH-O），4.4（d、2H、烯丙基），4.0（t、2H、OCH2），4.9（s、3H、CO2CH3），3.1（m、2H、Py-CH2），1.90-0.90（m、19H、脂族基）。
3（f）2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶，锂盐
此种盐可按照上述制备2-（E-2-羧基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶，二锂盐〔实施例1（i）〕的步骤，由2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶〔实施例3（e）〕来制备。
1H NMR（250MHz、CD3OD）：δ8.0（s、1H、芳基），7.8（d、1H、芳基），7.4（d、1H、芳基），7.3（t、1H、芳基），7.2（d、1H、3-吡啶基），6.9（m、3H、烯烃、4-吡啶基），5.1（m、1H、CH-O），4.3（d、2H、烯丙基），4.0（t、2H、OCH2）3.1（m、2H、Py-CH2），1.85-0.85（m、19H、脂族基），FAB-MS：（-Ve）460.3（M-Li）。
实施例4
2-（E-2-羧基乙烯基）-3-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基〕-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐
2-（E-2-羧基乙烯基）-3-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶、二锂盐可按照实施例1中描述的制备2-（E-2-羧基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶，二锂盐的步骤来制备，但是用6-（4-甲氧基苯基）己烷-1-（4-甲苯磺酸盐）〔实施例B（5）〕来替代1-碘代癸烷。
4（a）3-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛：1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.4（s、1H、CHO），7.3（s、2H、4-吡啶基、5-吡啶基），7.05（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基），4.1（t、2H、OCH2），3.8（s、3H、OCH3），2.6（s、3H、CH3），2.6（t、2H、苄基），1.8-1.35（m、8H、脂族基）;对于C20H25NO3·1/8H2O的分析计算值：C，72.87;H，7.72;N，4.25，实验值：C，72.75;H，7.65;N，4.10;MS（Cl）：328（M+H）。
按照实施例中1（b）等步骤，但是，这里用适当的加合物替代实施例1中所描述的化合物，制备出以下化合物：
4（b）3-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基-6-甲基-2-吡啶氨基腙：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），7.15（d、2H、芳基），7.1（d、1H、5-吡啶基），7.0（d、1H、4-吡啶基），6.8（d、2H、芳基），5.7（单一宽峰、2H、NH2），3.95（t、2H、OCH2），3.8（s、3H、OCH3），2.6（s、3H、CH3），2.6（t、2H、苄基），1.8-1.35（m、8H、脂族基）。
4（c）4-〔6-（4-甲氧基苯基）〕己氧基-7-甲基-1，2，3-三唑并-〔1.5-a〕吡啶：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），7.1（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基）6.65（d、1H、6-吡啶基），6.4-（d、1H、5-吡啶基），4.1（t、2H、OCH2），3.8（s、3H、OCH3），2.8（s、3H、CH3），2.63（t、2H、苄基），1.90-1.35（m、8H、脂族基）。
4（d）1-（3-碘代苯基）-2-〔4-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基〕-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），7.8（s、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.37（d、1H、芳基），7.06（t、1H、芳基），7.05（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基），6.65（d、1H、6-吡啶基），6.4（d、1H、5-吡啶基），5.4（m、1H、CH-O），4.1（t、2H、OCH2），3.8（s、3H、OCH3），3.7（dd、1H、Py-CH），3.5（dd、1H、Py-CH），3.2（d、1H、OH），2.63（t、2H、苄基），1.90-1.35（m、8H、脂族基）;MS（CI）：572（M+H）。
4（e）1-（3-羧甲基苯基）-2-〔4-〔6-（4-甲氧基苯基）-己氧基〕-1，2，3-三唑并〔1.5-a〕吡啶-7-基〕乙-1-醇：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.2（s、1H、CH-N），8.11（s、1H、芳基），7.95（d、1H、芳基），7.6（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.1（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基），6.6（d、1H、6-吡啶基），6.3（d、1H、5-吡啶基），5.5（m、1H、CH-O），4.1（t、2H、OCH2），3.9（s、3H、CO2CH3），3.8（s、3H、OCH3），3.7（dd、1H、Py-CH），3.5（dd、1H、Py-CH），3.2（d、1H、OH），2.55（t、2H、苄基），1.90-1.40（m、8H、脂族基）;MS（CI）：504（M+H）。
4（f）3-〔6-（4-甲氧苯基）己氧基〕-2-（α，α-二溴甲基）-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基乙基吡啶：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.15（s、1H、芳基），7.9（d、1H、芳基），7.65（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.1（m、4H、3-吡啶基、4-吡啶基、芳基），6.8（d、2H、芳基），5.3（m、1H、CH-O），4.1（t、2H、OCH2），3.95（s、3H、CO2CH3），3.9（s、1H、CHBr2），3.8（s、3H、OCH3），3.15（m、2H、Py-CH2），2.55（t、2H、苄基），1.85-1.40（m、8H、脂族基）。
4（g）3-〔6-（4-甲氧苯基）己氧基〕-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基-2-吡啶甲醛：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ10.4（s、1H、CHO），8.1（s、1H、芳基），7.9（d、1H、芳基），7.65（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.35（d、1H、3-吡啶基），7.25（d、1H、4-吡啶基），7.1（d、2H、芳基），6.8（d、2H、芳基），5.4（m、1H、CH-O），5.0（d、1H、OH），44.1（t、2H、OCH2），3.95（s、3H、CO2CH3），3.8（s、3H、OCH3），3.2（m、2H、Py-CH2），2.5（t、2H、苄基），1.90-1.40（m、8H、脂族基）：MS（CI）：492（M+H）。
4（h）2-（E-2-羧甲基乙烯基）-3-〔6-（4-甲氧苯基）-己氧基〕-6-〔2-（3-羧甲基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶：
1H NMR（250MHz、CDCl3）：δ8.07（s、1H、芳基），8.05（d、J＝16Hz、1H、烯烃），7.9（d、1H、芳基），7.65（d、1H、芳基），7.4（t、1H、芳基），7.1（m、4H、4-吡啶基、5-吡啶基、芳基），6.95（d、J＝16Hz、1H、烯烃），6.8（d、2H、芳基），5.7（d、1H、OH），5.2（m、1H、CH-O），4.05（t、2H、OCH2），3.9（s、3H、CO2CH3），3.8（s、3H、OCH3），3.75（s、3H、CO2CH3），3.15（m、2H、Py-CH2），2.55（t、2H、苄基）1.90-1.40（m、8H、脂族基）：对于C32H37NO7·9/8H2O的分析计算值：C，67.68;H，6.97;N，2.47，实验值：C，67.45;H，6.63;N，2.34;MS（CI）：548（M+H）。
4（i）2-（E-2-羧乙烯基）-3-〔6-（4-甲氧苯基）己氧基〕-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶，二锂盐：
1H NMR（250MHz、CD3OD）：δ8.05（s、1H、芳基），7.8（d、1H、芳基），7.75（d、J＝16Hz、1H、烯烃），7.35（d、1H、芳基），7.25（t、1H、芳基），7.2（d、J＝16Hz、1H、烯烃），7.0（m、4H、4-吡啶基、5-吡啶基、芳基），6.75（d、2H、芳基），5.15（t、1H、CH-O），4.0（t、2H、OCH2），3.7（s、3H、OCH3），3.1（m、2H、Py-CH2），2.5（t、2H、苄基），1.80-1.35（m、8H、脂族基）;FAB-MS：（+Ve），532.2（M+H）;（-Ve），524.4（M-Li）。
实施例5
结合有本发明化合物的药物配方可以被制成各种形式和带有多种赋形剂。以下给出这些配方的例子。
吸入剂的配方
将式Ⅰ化合物，以每毫升1～10毫克溶解在等渗的盐水中，从喷雾器中使之气化，并通过空气流动来调节以提供每次使用所需量的药。
片剂
成份 每片 每10，000片
1.活性成份
（式Ⅰ化合物） 40mg 400g
2.玉米淀粉 20mg 200g
3.藻酸 20mg 200g
4.藻酸钠 20mg 200g
5.硬脂酸镁 1.3mg 13g
101.3mg 1013g
制片步骤：
步骤1.在适合的搅拌机或混合机中混合No.1，No.2，No.3和No.4的成份。
步骤2.向步骤1中的混合物分批加入足够量的水，每次添加中，都要小心地轻轻搅拌。水的添加和搅拌直到物料达到均匀稠度，并使之转化成湿颗粒为止。
步骤3.通过一个带有No.8筛目（2.38mm）筛网的振荡粒化器，将湿物料转化成颗粒。
步骤4.湿颗粒在410°F（60℃）下干燥，直到完全干燥为止。
步骤5.干燥的颗粒用No.5成分进行润滑。
步骤6.润滑后的颗粒挤压成合适的片剂。
栓剂
成份 每个栓剂 每1000个栓剂
1.式Ⅰ化合物
活性成分 40.0mg 40g
2.聚乙二醇1000 1350.0mg 1，350g
3.聚乙二醇4000 450.0mg
1840.0mg 1，840g
步骤1：一起熔融No.2和No.3成分，并搅拌，直到均匀为止。
步骤2：将成份No.1溶解在上述步骤1的熔融物质中，并搅拌，直到均匀为止。
步骤3：将步骤2熔融物质倾入到栓剂模具中，然后急冷。
步骤4：从模具中取出栓剂，并包装。
Claims (20)
1、结构式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或它们的氧化物的制备方法：
其中T是CO或CH(OH)；
R是C1-C20脂族基，取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基，其中取代的苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基、卤素的取代基，或R是C1-C20脂族基-O-，或R是未取代的或取代的苯基C1-C10脂族基-O-，其中苯基具有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤代甲基和卤素的取代基；
R1是-(C1-C5脂族基)R3、-(C1-C5脂族基)CHO、-(C1-C5脂族基)CH2OR7、-R3、-CH2OH或-CHO；
R2和R3分别为-COR4，其中R4是OH，药学上可接受的生成酯的基团-OR5或-OX，其中X为药学上可接受的阳离子，或R4是-N(R6)2，其中R6为H或1-10个碳原子的脂族基，4-10个碳原子的环烷基-(CH2) n，其中n为0-3或两个R6基生成的具有4-6个碳的环，或R2为N(A)(B)，其中A为H或1-6个碳原子的烷基，B为H或1-6个碳的烷基、1-6个碳的酰基或-SO2R8其中R8为-CF3，C1-C5烷烷基或苯基；
R7为氢，C1-C6烷基或C1-C6酰基；该方法包括：
a)用维悌希试剂处理结构2式的醛：
(其中的R如上述定义，R2是酯)得到R1为R3-C=C-的结构式(Ⅰ)的化合物；或
b)将结构式3：
(其中R1为-(C1-C5)R3或-(C1-C5)CH2OR7的不饱和基团)的化合物催化和加氢制得R1为-(C1-C5)R3或-(C1-C5)CH2OR7的饱和基团的结构式(Ⅰ)的化合物；或
(c)将结构式4
(其中R和R1如上述定义，只是R1不能是COOH或其盐)的碘化合物羧基化
(d)水解结构式(5)
(其中R1和R2具有一个酯基以制得结构式(Ⅰ)的盐或游离酸)的化合物的酯；或
(e)氧化结构式(6)
的醇得到结构式(Ⅰ)的酮；或
然后任意地制成药学上可接受的盐。
2、按照权利要求1制备化合物的方法，其中制备的是T为CH（OH）的化合物。
3、按照权利要求2的方法，其中制备的是R为C1-C20脂族基-O-，R1为（C1-C5脂族基）R3的化合物。
4、按照权利要求3的方法，其中制备的是R为C8-C15烷基-O-，R1为CH＝CHCOR5，其中的双键取代基呈反式立体构型和R2为COOH或-NHSO2R3的化合物。
5、按照权利要求4的方法，其中制备的化合物是2-（E-2-羧基乙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶或其药学上可接受的盐。
6、按照权利要求2的方法，其中制备的是R为C8-C15-烷基-O-，R1为（C1-C5脂族基）CH2OR7和R2为COOH或-NHSO2R8在间位取代的化合物。
7、按照权利要求6的方法，其中制备的化合物是2-（E-3-羟基丙烯基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶或其药学上可接受的盐。
8、按照权利要求2的方法，其中制备的是R为取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基，R1为（C1-C5脂族基）R3和R2为COOH或NHSO2R8在间位或对位取代的化合物。
9、按照权利要求8的方法，其中制备的是R为低级烷氧基取代的苯基C1-C8烷基-O-的化合物。
10、按照权利要求9的方法，其中制备的化合物是2-（E-2-羧基乙烯基）-3-〔6-（4-甲氧基苯基）己氧基〕-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基乙基吡啶或其药学上可接受的盐。
11、按照权利要求2的方法，其中制备的是R1为（C1-C5烷基）COR4的化合物。
12、按照权利要求11的方法，其中制备的化合物是2-（2-羧基乙基）-3-癸氧基-6-〔2-（3-羧基苯基）-2-羟基〕乙基吡啶或其药学上可接受的盐。
13、按照权利要求2的方法，其中制备的是R2在对位的化合物。
14、按照权利要求1的方法，其中制备的是T为CO的化合物。
15、按照权利要求14的方法，其中制备的是R为C1-C20脂族基-O-，R1为（C1-C5脂族基）R3或（C1-C5脂族基）CH2OR7和R2为COOH或-NHSO2R3在间位或对位上取代的化合物。
16、按照权利要求15的方法，其中制备的是R为C8-C15烷基-O-，R1为-CH＝CHCOR4的化合物和制备的是双键取代基呈顺式或反式立体构型和R2为COOH的化合物。
17、按照权利要求14的方法，其中制备的是R为取代的或未取代的苯基C1-C10脂族基-O-，R1为（C1-C5脂族基）R3或（C1-C5脂族基）CH2OR7和R2为COOH或-NHSO2R8在间位或对位上取代的基团的化合物。
18、按照权利要求18的方法，其中制备的是R为C1-C20脂族基-O-，R1为（C1-C5脂族基）R3的化合物。
19、按照权利要求19的方法，其中制备的是R为C3-C15烷基-O-，R1为CH＝CHCOR5，其中的双键取代基呈反式立体构型和R2为COOH或-NHSO2R3的化合物。
20、一种制备药物组合物的方法，它包括如权利要求1定义的结构式（Ⅰ）的化合物与药学上可接受的载体相结合。
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