CN105801521A - 一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法。本发明提供的提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法，可以得到平均收率在50％以上，平均纯度在80％以上的产品，效果明显优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及化学药领域，具体涉及一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法。
背景技术
1.2；5.6二脱水卫矛醇(1.2；5.6-Dianhydrogalactito.DAD))为己糖醇类抗癌药，又称去水卫矛醇(C6H10O4)、二去水卫矛醇，卫康醇，脱水半乳糖醇。【外文名】Dianhydrogalactitol。是抗癌药1,6-二溴卫矛醇的转化产物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。
去水卫矛醇对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性。临床研究证明对慢性粒细胞白血病(慢粒)有较好的近期疗效，缓解率为86.0％，且显效快，与文献报道的马利兰及靛玉红比较，缓解率与马利兰相近而高于靛玉红，但完全缓解率低于马利兰。DAD显效较其他二药快，副作用比马利兰轻，与马利兰无交叉耐药，可作为诱导缓解药物推广使用。
另外去水卫矛醇与对肺癌及其它恶性胸部肿瘤的药比较，对腺癌的疗效仅次于氮芥，丝裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝肾等毒性较上述二药为轻。对多发性骨髓瘤有效率55.6％，其余临床症状改善，骨痛明显减轻，对浆细胞多发性骨髓瘤也有一定疗效，因而有进一步研究开发的价值。
关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：
1、目前国内的冻干粉针二去水卫矛醇是以广西产密花美登的提取物为原料合成去水卫矛醇，该法原料来源局限，制作成本高，产率低。
2、中国专利201410044162.5介绍了一种制备而去水卫矛醇的方法，采用木糖母液经脱色，色谱分离，催化加氢得卫矛醇，再经过溴化，消除反应生成去水卫矛醇。
去水卫矛醇的脂溶性增高,易通过血脑屏障；尤其在脑瘤中酯酶较血中少,故药效维持持久,则对脑瘤疗效较好；去水卫矛醇还对黑色毒瘤及肺癌等有较好疗效，故去水卫矛醇的衍生化合物值得进一步研制开发。
针对现有去水卫矛醇的生产成本高，收率低，纯度不稳定的问题，提出了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法。
本发明所述的提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在反应容器中加入二溴卫矛醇、相当于二溴卫矛醇重量7-16倍的反应溶剂、以及相当于二溴卫矛醇质量的25-40％的强碱，搅拌5-30分钟后加入去水卫矛醇重量10-30％的过氧化氢；混合均匀，得到混合溶液A；
所述反应溶剂是丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、丁酮、甲苯中任一种或多种溶剂的混合；
2)将混合溶液A加热至30-50℃，不断搅拌使反应，直至溶液澄清，二溴卫矛醇完成消除反应，生成去水卫矛醇。
优选地，所述步骤1)中的强碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、醇钠、醇钾、季铵碱。
优选地，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
优选地，所述的碱土金属氢氧化物为氢氧化钡、氢氧化钙或氢氧化锶。
优选地，所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠。
优选地，所述的醇钾为乙醇钾，叔丁醇钾。
优选地，所述的季铵碱为氢氧化四甲铵。
优选地，所述步骤1)中强碱的加入量为二溴卫矛醇质量的28-32％。
优选地，所述步骤1)中的过氧化氢的加入量为去水卫矛醇重量的20-25％。
优选地，所述步骤1)过氧化氢的浓度为0.01-31％。
优选地，所述步骤1)中的反应溶剂的加入量为二溴卫矛醇重量的10倍。
优选地，所述步骤3)中的干燥是在真空条件下进行，其温度控制在25-35℃。
本发明所述的提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法，包括如下步骤：
1)在反应容器中加入二溴卫矛醇、相当于二溴卫矛醇重量7-16倍的反应溶剂、以及相当于二溴卫矛醇质量的25-40％的强碱，搅拌5-30分钟后加入二溴卫矛醇重量10-30％的过氧化氢；混合均匀，得到混合溶液A；
所述反应溶剂是丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、丁酮、甲苯中任一种或多种溶剂的混合；
2)将混合溶液A加热至30-50℃，不断搅拌使反应，直至溶液澄清，二溴卫矛醇完成消除反应，生成去水卫矛醇；
3)过滤，取滤液在35-50℃下浓缩得浓缩液，将浓缩液在2-8℃下静置结晶24-48小时，分离结晶，室温下真空干燥24-48小时，即得去水卫矛醇。
原料来源：
二溴卫矛醇：又称二溴半乳糖醇，为二溴甘露醇的异构体，虽然通常被认为是烷化剂，但其作用不能完全用烷化理论来解释，其对DNA合成抑制较RNA合成抑制强，它在体内的主要代谢产物为双环氧化物，为细胞周期非特异性药物。大鼠的LD50为：口服1400mg/kg，腹腔注射470mg/kg。作用与二溴甘露醇相似，在体内转化成具有二乙环氧结构的去水卫矛醇后，起烷化作用。
本发明提供的一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法具有以下优点：
1、去水卫矛醇纯度高：采用本发明制备而成的去水卫矛醇，纯度达到80％以上，平均收率在50％以上。
2、本发明使用强碱作为缚酸剂，中和反应中产生的酸，促进反应向正方向发生，以达到收率高、纯度高的目的。
3、在反应中使用过氧化氢可以保护合成出的双环氧乙环不被破坏，提高产品纯度。
4、反应后趁热过滤，可以防止去水卫矛醇析出。
5、由于去水卫矛醇对温度，水分敏感，长时间处于高温高水分条件下容易发生降解，因此，在真空和室温干燥可以保证产品的纯度。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1：
氢氧化钾溶液的配制：取二溴卫矛醇质量的30％氢氧化钾，加入相当于二溴卫矛醇重量30％的纯化水溶解而得
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量8倍的四氢呋喃，搅拌中，加入氢氧化钾溶液，搅拌5分钟后，加入二溴卫矛醇重量10％的过氧化氢溶液(浓度为25％)，混合均匀，得到混合溶液A；加热至35℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中35℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶36小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥30小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约57.3％，平均纯度约88.5％。
实施例2：
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量12倍的叔丁醇，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的30％加入乙醇钾，搅拌10分钟后加入二溴卫矛醇重量15％的过氧化氢(浓度为31％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至30℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中38℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶24小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥48小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约53.1％，平均纯度约83.5％。
实施例3：
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量7倍的丙酮，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的32％加入氢氧化钙，搅拌15分钟后加入二溴卫矛醇重量20％的过氧化氢(浓度为10％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至38℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中40℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶48小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥36小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约56.3％，平均纯度约85.2％。
实施例4：
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量10倍的甲苯，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的35％加入叔丁醇钾，搅拌20分钟后加入二溴卫矛醇重量25％的过氧化氢(浓度为15％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至40℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中45℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶36小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥40小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约54.5％，平均纯度约85.8％。
实施例5：
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量14倍的丁酮，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的40％加入叔丁醇钠，搅拌25分钟后加入二溴卫矛醇重量30％的过氧化氢(浓度为3％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至45℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中35℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶24小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥24小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约53.9％，平均纯度约84.8％。
实施例6：
氢氧化四甲铵溶液的配制：取二溴卫矛醇质量的30％氢氧化四甲铵，加入相当于二溴卫矛醇重量30％的纯化水溶解而得
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量16倍的二氧六环，搅拌中，加入氢氧化四甲铵溶液，搅拌30分钟后加入二溴卫矛醇重量30％的过氧化氢(浓度为0.01％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至50℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中50℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶48小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥48小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约51.7％，平均纯度约82.3％。
实施例7：
氢氧化钠溶液的配制：取二溴卫矛醇质量的25％氢氧化钾，加入相当于二溴卫矛醇重量25％的纯化水溶解而得
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量9倍的乙酸乙酯，搅拌中，加入氢氧化钠溶液，搅拌18分钟后加入二溴卫矛醇重量18％的过氧化氢(浓度为20％)，混合均匀，得到混合溶液A；；将混合物A加热至40℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中35℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶36小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥36小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约55.4％，平均纯度约86.4％。
对比例1：参考本发明实施例1，强碱，不配制成溶液，加过氧化氢
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量8倍的四氢呋喃，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的28％加入氢氧化钾，搅拌5分钟后加入二溴卫矛醇重量10％的过氧化氢(浓度为25％)，混合均匀，得到混合溶液A；加热至35℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中35℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶36小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥30小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约44.5％，平均纯度约67.4％。
对比例2：参考本发明实施例1，强碱，不配制成溶液，不加过氧化氢
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量8倍的四氢呋喃，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的28％加入氢氧化钾，混合均匀，得到混合溶液A；加热至35℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中35℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶36小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥30小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约40.3％，平均纯度约65.3％。
对比例3：参考本发明实施例2，弱碱，加过氧化氢
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量12倍的叔丁醇，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的30％加入碳酸钾，搅拌10分钟后加入二溴卫矛醇重量15％的过氧化氢(浓度为25％)，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至30℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中38℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶24小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥48小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约35.4％，平均纯度约63.3％。
对比例4：参考本发明实施例2，弱碱、不加过氧化氢
在反应釜中加入3.0kg二溴卫矛醇和相当于二溴卫矛醇重量12倍的叔丁醇，搅拌中，按二溴卫矛醇质量的30％加入碳酸钾，混合均匀，得到混合溶液A；将混合物A加热至30℃，搅拌反应至溶液澄清。通过布氏漏斗热过滤，滤液转至旋转蒸发瓶中38℃浓缩，将浓缩液放冷至室温后，置2-8℃下冰箱中静置结晶24小时，用布氏漏斗分离结晶，将固体置于真空和室温环境下干燥48小时，得去水卫矛醇。
实验结果：去水卫矛醇平均收率约38.8％，平均纯度约65.0％。
工艺对比实验：
实验方法：依据本发明公开的反应条件，制备实施例样品；在实施例制备方法基础上，使用弱碱代替强碱，且不加入过氧化氢，分别制备对比例样品；实验测定结果见表1。
收率计算方法：
表1试验结果对比表
表1结果显示：与对比例比较，实施例使用强碱所得反应产物的收率与纯度均明显提高。实验结果表明：按本发明提供的反应参数，使用强碱的制备方法，可以进一步增加去水卫矛醇的收率，可以得到明显优于现技术方案制备所得去水卫矛醇的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (13)
1.一种提高二去水卫矛醇反应产物收率的方法，包括消除反应，其特征在于包括如下步骤：
1)在反应容器中加入二溴卫矛醇、相当于二溴卫矛醇重量7-16倍的反应溶剂、以及相当于二溴卫矛醇质量的25-40％的强碱，搅拌5-30分钟后加入去水卫矛醇质量的10-30％过氧化氢；混合均匀，得到混合溶液A；
所述反应溶剂是丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、丁酮、甲苯中任一种或多种溶剂的混合；
2)将混合溶液A加热至30-50℃，不断搅拌使反应，直至溶液澄清，二溴卫矛醇完成消除反应，生成去水卫矛醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的强碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、醇钠、醇钾、季铵碱。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的碱土金属氢氧化物为氢氧化钡、氢氧化钙或氢氧化锶。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的醇钠为甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的醇钾为乙醇钾，叔丁醇钾。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的季铵碱为氢氧化四甲铵。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中强碱的加入量为二溴卫矛醇质量的28-32％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的过氧化氢的加入量为去水卫矛醇质量的20-25％。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)过氧化氢的浓度为0.01-31％。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的反应溶剂的加入量为二溴卫矛醇重量的10倍。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中的干燥是在真空条件下进行，其温度控制在25-35℃。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在反应容器中加入二溴卫矛醇、相当于二溴卫矛醇重量7-16倍的反应溶剂、以及相当于二溴卫矛醇质量的25-40％的强碱，搅拌5-30分钟后加入去水卫矛醇质量的10-30％过氧化氢；混合均匀，得到混合溶液A；
所述反应溶剂是丙酮、四氢呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、二氧六环、丁酮、甲苯中任一种或多种溶剂的混合；
2)将混合溶液A加热至30-50℃，不断搅拌使反应，直至溶液澄清，二溴卫矛醇完成消除反应，生成去水卫矛醇；
3)过滤，取滤液在35-50℃下浓缩得浓缩液，将浓缩液在2-8℃下静置结晶24-48小时，分离结晶，室温下真空干燥24-48小时，即得去水卫矛醇。
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