CN105801500B - 拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的新方法，采用R(+)‑α‑甲基苄胺作为拆分试剂，得到光学纯度高的(2R,3R)‑3‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑(1氢‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丁酸。本发明拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的新方法，步骤简单，收率较高，拆分得到的(2R,3R)‑3‑(2,5‑二氟苯基)‑3‑羟基‑2‑甲基‑4‑(1氢‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)丁酸的光学纯度高；同时，拆分试剂R(+)‑α‑甲基苄胺可回收循环利用，节约成本，有利于实现工业化放大生产，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法，具体涉及一种拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的方法。
背景技术
艾沙康唑是一种含三氮唑的抗真菌化合物，其合成的关键技术在于如何获得如式Ⅰ所示的手性中间体A。现有手性中间体A的合成路线，存在路线长、步骤复杂、收率低、起始手性原料的价格昂贵等多种问题，难以有效地进行放大生产。
手性中间体A包括两个邻近的手性中心，其关键在于如何获得高收率和高光学纯度的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。通常，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸为没有光学活性的消旋体，是由等量的对映异构体(RR构型和SS构型，分别如式Ⅱ和Ⅲ所示)构成。
如何拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸，对于合成手性中间体A及艾沙康唑都是非常重要和关键的。
世界专利WO2014023623公开了一种通过酶拆分3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯得到光学纯度的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯的方法，如路线1所示，该方法使用的酶是通过重组细胞表达筛选而来的，没有商业化，不易得到；同时反应时间长，酶拆分步骤反应条件的筛选非常复杂，优化的条件包括溶剂、pH值、温度、底物选择、底物浓度等，都是影响反应收率和光学纯度的关键因素，并且拆分完毕后易乳化，分离纯化步骤复杂、繁琐，难以实现放大生产。
因此，需要发明一种拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法。
本发明提供的一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法，它包括以下步骤：
a、将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体溶于无水低级醇溶剂中，搅拌加入R(+)-α-甲基苄胺，60℃～100℃下进行回流反应，至反应液变为澄清后；将反应液冷却至20～30℃，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行重结晶，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1：(5～20)(m：v)；所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：(0.8～1.5)；
b、将步骤a所得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐溶于水中，调节pH为9～10，加入极性有机溶剂，静置，分层为有机相与水相，取水相；
所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1：(5～20)：(5～20)(m：v：v)；
c、调节步骤b所取水相的pH＝3～4，析出固体，过滤，干燥，即得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。
步骤a中，所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种；回流反应温度为78～80℃；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1：(10～20)(m：v)；所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
步骤a中，所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体按照以下步骤制备：
i、氮气保护下，加入锌、四氢呋喃和三甲基氯硅烷，所述锌、四氢呋喃、三甲基氯硅烷的质量体积比为1：17：0.2(m：v：v)，室温搅拌，降温至0℃，加入2-溴丙酸乙酯，所述2-溴丙酸乙酯与锌的摩尔比为1：2，搅拌，过滤，得到滤液；
ii、将1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮按照质量体积比为1：13(m：v)的比例溶于四氢呋喃中，室温下加入步骤i的滤液，所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1：(15～30)(m：v)，搅拌反应72小时，过滤，干燥，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品；
iii、将步骤ii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品悬浮于乙酸乙酯中，加入水，盐酸调节pH＝1，静置，分层为：乙酸乙酯相与水相，分液；水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1：(10～30)：(3～8)(m：v：v)，乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量；
iv、步骤iii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品溶于无水乙醇中，室温下加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液，薄层色谱检测反应完毕后，0℃下调节pH至3～4，搅拌，析出固体，过滤，干燥，即得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品、无水乙醇、氢氧化钠水溶液的摩尔体积比为1：1：3(mol：L：L)。
步骤ii中，所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1：20(m：v)；步骤iii中，所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1：(10～12)：(3～4)(m：v：v)，乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量。
步骤a中，重结晶采用的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或多种。
步骤b中，调节pH值的碱性试剂为氨水、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或多种；极性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲基叔丁醚中的任意一种或多种。
步骤b中，所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1：(6～7)：(9～10)(m：v：v)。
步骤b中，所述有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到R(+)-α-甲基苄胺。
步骤c中，调节水相pH值的试剂为盐酸、醋酸、草酸或柠檬酸溶液中的任意一种或多种。
一种三氮唑手性中间体化合物A的制备方法，它包括以下步骤：
①、按照权利要求1～9任意一项所述方法，制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸；
②、步骤①的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸，通过化学合成方法，得到式Ⅰ所示的手性中间体A：
例如，中国专利CN1520390A公开的由(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸制备手性中间体A的方法，如路线2所示。
本发明拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法，步骤简单，收率较高，拆分得到的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的光学纯度高；同时，拆分试剂R(+)-α-甲基苄胺可回收循环利用，节约成本，有利于实现工业化放大生产，具有很好的工业应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中，缩写或英文代表的中文名称如下所述：
THF：四氢呋喃；TMSCl：三甲基氯硅烷；EA：乙酸乙酯；TLC：薄层色谱。
本发明(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸及手性中间体A的制备方法，如路线3所示：
实施例1
1、化合物2(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯)的合成
氮气保护下，在250ml三颈瓶中加入锌粉(11.7g，179mmol，4.0eq.)和THF(200ml)，加入TMSCl(2.25ml)，室温下搅拌30min，冰盐浴降温至0℃，滴加2-溴丙酸乙酯(11.6ml，89.6mmol，2.0eq.)，滴完继续在0℃下搅拌30min，在氮气流保护下过滤掉悬浮物，滤液转入500ml三颈瓶中；
1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮(10g，44.8mmol，1.0eq.)溶于THF(130ml)，室温下滴加入上述滤液(200ml)中，滴完继续搅拌反应72小时，有固体产生，过滤，得到类白色固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品；
将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品(12.7g)悬浮于EA(100mL)中，加入水(50mL)，6N盐酸调节pH＝1时，变为澄清的两相，分液，水相用EA(50mL)萃取两次，合并EA相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品(8.8g，27mmol，60％收率，大于99％d.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.25(q,J＝7.2,Hz,2H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
2、化合物4(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的合成)
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯(32.5g，0.1mol)溶于无水乙醇(100ml)中，室温下滴加入氢氧化钠(4.8g，0.12mol，1.2eq.)水溶液(300ml)，搅拌10小时，TLC检测反应完毕；冰水浴下用6N盐酸调节至pH＝3～4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(28.2g，收率95％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
3、化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g，0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中，搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g，0.1mol)，加热至78-80℃回流至反应液变澄清，然后从78-80℃自然降温至20～30℃，析出固体，过滤，滤饼用50ml*2乙醇洗涤，再用乙醇(100ml)重结晶两次后，干燥，得到白色固体13.5g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(13.5g)溶于100ml水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml，共150ml)，合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗一次(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到R(+)-α-甲基苄胺3.63g，回收率为93％；冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(8.9g，收率30％，99.1％e.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
实施例2
1、化合物2(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯)的合成
氮气保护下，在250L反应釜中加入锌粉(11.7kg，179mol，4.0eq.)和THF(200L)，加入TMSCl(2.25L)，室温下搅拌30min，冷却降温至0℃，滴加2-溴丙酸乙酯(11.6L，89.6mol，2.0eq.)，滴完继续在0℃下搅拌30min，在氮气流保护下过滤掉悬浮物，滤液转入500L反应釜中；
1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮(10kg，44.8mol，1.0eq.)溶于THF(130L)，室温下滴加入上述滤液(200L)中，滴完继续搅拌反应72小时，有固体产生，过滤，得到类白色固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品；
将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品(13.8Kg)悬浮于EA(100L)中，加入水(50L)，6N盐酸调节pH＝1时，变为澄清的两相，分液，水相用EA(50L)萃取两次，合并EA相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品(8.8kg，27mol，60％收率，大于99％d.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.25(q,J＝7.2,Hz,2H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
2、化合物4(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体的合成)
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯(32.5kg，100mol)溶于无水乙醇(100L)中，室温下滴加入氢氧化钠(4.8kg，120mol，1.2eq.)水溶液(300L)，搅拌10小时，TLC检测反应完毕；冰水浴下用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到固体，即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(28kg，收率95％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
3、化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将29.7kg制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体和300L无水乙醇加入500L反应釜中，搅拌溶解后加入12.1kg的R(+)-α-甲基苄胺，加热至78-80℃回流至反应液变澄清，然后从78-80℃自然降温至20-30℃，析出固体，过滤，滤饼用50L*2乙醇洗涤，再用乙醇(100L)重结晶两次后，干燥，得到白色固体15.2Kg(化合物4-1,即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(15.2Kg)溶于100L水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50L，共150L)，合并二氯甲烷相，用饱和食盐水洗一次(50L)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到R(+)-α-甲基苄胺4.14kg，回收率为94％；
冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(10.4kg，收率35％，99.6％e.e.)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ＝1.04(d,J＝7.2Hz,3H),3.30(q,J＝7.2,Hz,1H),4.60(d,J＝14.1Hz,1H),4.89(d,J＝14.4,Hz,1H),6.95(m,2H),7.20(m,1H),7.75(s,1H),8.11(s,1H)ppm。
实施例3
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g，0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中，搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(9.68g，0.08mol)，加热至78-80℃回流至反应液变澄清，然后从78-80℃自然降温至20～30℃，析出固体，过滤，滤饼用50ml*2乙醇洗涤，再用乙醇(100ml)重结晶两次后，干燥，得到白色固体7.9g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(7.9g)溶于100ml水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml，共150ml)，；冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(5.1g，收率17.2％，99.3％e.e.)。
实施例4
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g，0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中，搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(14.52g，1.2mol)，加热至78-80℃回流至反应液变澄清，然后从78-80℃自然降温至20～30℃，析出固体，过滤，滤饼用50ml*2乙醇洗涤，再用乙醇(100ml)重结晶两次后，干燥，得到白色固体14.3g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(14.3g)溶于100ml水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml，共150ml)；冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(9.11g，收率30.7％，98.8％e.e.)。
实施例5
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g，0.1mol)溶解在无水乙醇(300ml)中，搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g，0.1mol)，加热至60℃回流至反应液变澄清，然后从60℃自然降温至20～30℃，析出固体，过滤，滤饼用50ml*2乙醇洗涤，再用乙醇(100ml)重结晶两次后，干燥，得到白色固体18.56g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(18.56g)溶于100ml水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml，共150ml)；冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(12.25g，收率41.3％，66.7％e.e.)。
实施例6
化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的合成
将制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体(29.7g，0.1mol)溶解在无水乙醇(600ml)中，搅拌下加入R(+)-α-甲基苄胺(12.1g，0.1mol)，加热至78-80℃回流至反应液变澄清，然后从78-80℃自然降温至20～30℃，析出固体，过滤，滤饼用50ml*2乙醇洗涤，再用乙醇(100ml)重结晶两次后，干燥，得到白色固体9.33g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(9.33g)溶于100ml水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次50ml，共150ml)；冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体，过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(6.02g，收率20.3％，99％e.e.)。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1
将30g制备的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体和200mL无水乙醇加入1L圆底烧瓶中，加热至60℃搅拌溶解后，滴加R(+)-α-甲基苄胺(12.1g)的四氢呋喃溶液(100mL)，再次加热至60℃搅拌2小时，然后从60℃自然降温至20-25℃，析出固体，过滤，滤饼用100mL*2乙醇洗涤，再用乙醇/四氢呋喃(4:1)(125mL)重结晶两次后，干燥得到白色固体19.1g(化合物4-1，即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐)；
将所得化合物4-1(19.1g)溶于100mL水中，用3N氢氧化钠溶液调节pH>9以上，用二氯甲烷萃取三次(每次100mL，共300mL)；
冰水浴下，水相用6N盐酸调节至pH＝3-4，搅拌30min，析出浅黄色固体。过滤，干燥，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸(12.43g，收率41.4％，76.5％e.e.)。
试验例2合成化合物5(即(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)的筛选试验
1、拆分试剂用量的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1:10(m：v)，回流反应温度为80℃，进行拆分试剂用量的筛选试验；其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同，试验结果见表1。
表1 拆分试剂用量的筛选
e.e表示：对映异构体过量比。
试验结果说明，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比在1：(0.8～1.5)范围内，均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸；特别是，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比在1：(1.0～1.2)范围内，制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率在30％以上，光学纯度在98.8％e.e.以上.
2、反应温度的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:1，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1:10(m：v)，进行回流反应温度的筛选试验；其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同，试验结果见表2。
表2 回流反应温度的筛选
| 回流反应温度 | 收率 | e.e |
| 40℃ | / | / |
| 60℃ | 41.3％ | 66.7％ |
| 80℃ | 30％ | 99.1％ |
e.e表示：对映异构体过量比。
试验结果说明，回流反应温度为40℃时，制备试验的结果比较差；回流反应温度在60℃～80℃范围内，均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸；特别是，回流反应温度为80℃时，制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率和光学纯度都较高。
3、溶剂用量的筛选
3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1:1，回流反应温度为80℃，进行溶剂用量的筛选试验；其他试验条件与实施例1(合成化合物5的方法)相同，试验结果见表3。
表3 溶剂用量的筛选
m表示质量，单位为g；v表示体积，单位为ml。
试验结果说明，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比在1：(5～20)(m：v)范围内，均能制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸；特别是，3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与乙醇的质量体积比为1：10时，制备的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的收率和光学纯度都较高。
综上所述，本发明拆分艾沙康唑中间化合物(即3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸)消旋体的新方法，步骤简单，收率较高，拆分得到的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸的光学纯度高；同时，拆分试剂R(+)-α-甲基苄胺可回收循环利用，节约成本，有利于实现工业化放大生产，具有很好的工业应用前景。
Claims (11)
1.一种拆分艾沙康唑中间化合物消旋体的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、将3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体溶于无水低级醇溶剂中，搅拌加入R(+)-α-甲基苄胺，60℃～100℃下进行回流反应，至反应液变为澄清后；将反应液冷却至20～30℃，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行重结晶，得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐；
所述低级醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或多种；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1：(5～20)(m：v)；所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：(0.8～1.5)；
b、将步骤a所得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐溶于水中，调节pH为9～10，加入极性有机溶剂，静置，分层为有机相与水相，取水相；
所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1：(5～20)：(5～20)(m：v：v)；
c、调节步骤b所取水相的pH＝3～4，析出固体，过滤，干燥，即得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，回流反应温度为78～80℃；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与低级醇的质量体积比为1：(10～20)(m：v)；所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体与R(+)-α-甲基苄胺的摩尔比为1：(0.8～1.2)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体按照以下步骤制备：
i、氮气保护下，加入锌、四氢呋喃和三甲基氯硅烷，所述锌、四氢呋喃、三甲基氯硅烷的质量体积比为1：17：0.2(m：v：v)，室温搅拌，降温至0℃，加入2-溴丙酸乙酯，所述2-溴丙酸乙酯与锌的摩尔比为1：2，搅拌，过滤，得到滤液；
ii、将1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮按照质量体积比为1：13(m：v)的比例溶于四氢呋喃中，室温下加入步骤i的滤液，所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1：(15～30)(m：v)，搅拌反应72小时，过滤，干燥，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品；
iii、将步骤ii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品悬浮于乙酸乙酯中，加入水，盐酸调节pH＝1，静置，分层为：乙酸乙酯相与水相，分液；水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1：(10～30)：(3～8)(m：v：v)，乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量；
iv、步骤iii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品溶于无水乙醇中，室温下加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液，薄层色谱检测反应完毕后，0℃下调节pH至3～4，搅拌，析出固体，过滤，干燥，即得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品、无水乙醇、氢氧化钠水溶液的摩尔体积比为1：1：3(mol：L：L)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a中，所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体按照以下步骤制备：
i、氮气保护下，加入锌、四氢呋喃和三甲基氯硅烷，所述锌、四氢呋喃、三甲基氯硅烷的质量体积比为1：17：0.2(m：v：v)，室温搅拌，降温至0℃，加入2-溴丙酸乙酯，所述2-溴丙酸乙酯与锌的摩尔比为1：2，搅拌，过滤，得到滤液；
ii、将1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮按照质量体积比为1：13(m：v)的比例溶于四氢呋喃中，室温下加入步骤i的滤液，所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1：(15～30)(m：v)，搅拌反应72小时，过滤，干燥，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品；
iii、将步骤ii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品悬浮于乙酸乙酯中，加入水，盐酸调节pH＝1，静置，分层为：乙酸乙酯相与水相，分液；水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1：(10～30)：(3～8)(m：v：v)，乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量；
iv、步骤iii的3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品溶于无水乙醇中，室温下加入0.4mol/L的氢氧化钠水溶液，薄层色谱检测反应完毕后，0℃下调节pH至3～4，搅拌，析出固体，过滤，干燥，即得3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸消旋体；
所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯纯化产品、无水乙醇、氢氧化钠水溶液的摩尔体积比为1：1：3(mol：L：L)。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤ii中，所述1-(2,5-二氟苯基)-2-(1,2,4-三氮唑-1-基)乙酮与滤液的质量体积比为1：20(m：v)；步骤iii中，所述3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸乙酯粗品、乙酸乙酯、水的质量体积比为1：(10～12)：(3～4)(m：v：v)，乙酸乙酯为合并后的乙酸乙酯的总量。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤a中，重结晶采用的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈或四氢呋喃中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤b中，调节pH值的碱性试剂为氨水、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种或多种；极性有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或甲基叔丁醚中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸R(+)-α-甲基苄胺盐、水、极性有机溶剂的质量体积比为1：(6～7)：(9～10)(m：v：v)。
9.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到R(+)-α-甲基苄胺。
10.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于：步骤c中，调节水相pH值的试剂为盐酸、醋酸、草酸或柠檬酸溶液中的任意一种或多种。
11.一种式Ⅰ所示的三氮唑手性中间体的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
①、按照权利要求1～10任意一项所述方法，制备得到(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸；
②、步骤①的(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1,2,4-三氮唑-1-基)丁酸，通过化学合成方法，得到式Ⅰ所示的三氮唑手性中间体：
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