CN105801429B - 一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法 - Google Patents
一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种3,5‑二氯‑2,4‑二氟苯胺的制备方法及其用途。本发明提供一种3,5‑二氯‑2,4‑二氟苯胺的制备方法，包括如下步骤：1）硝化反应；2）还原反应；3）重氮化反应；4）硝化反应；5）氟化反应；6）还原反应。本发明所提供的3,5‑二氯‑2,4‑二氟苯胺（I）的制备方法具有以下有益效果：1）反应条件温和，稳定可控，活性部位少，不易发生副反应，整条路线收率和质量较好；2）原辅料均价廉易得，能够有效降低成本，节约能源，避免了氯气的使用，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法及其用途。
背景技术
伏虫隆(teflubenzuron)于1984年由Celamerck GmbH&Co.公司首次开发上市，是苯甲酰脲类杀虫剂中重要的一种高效低毒杀虫剂，主要通过抑制几丁质的合成达到杀灭害虫的目的。其作用机理与其他杀虫剂不同，具有杀虫活性高、杀虫谱广、残留量低、选择性强、环境友好的特点。由于其对人畜比较友善，具有极高的生物活性，进一步开发伏虫隆的制备方法有着积极的意义。伏虫隆化学结构式如下：
3,5-二氯-2,4-二氟苯胺是合成伏虫隆的重要中间体，它与2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯加成即得到杀虫剂伏虫隆，具体制备方法如下：
除了作为伏虫隆的重要合成中间体以外，3,5-二氯-2,4-二氟苯胺在医药、材料等领域也有较好的应用。专利WO02/059094报道，3,5-二氯-2,4-二氟苯胺可作为喹诺酮类抗感染候选药物的原料，专利US8853186则报道了其用于制备抗寄生虫药物活性分子。其中氨基作为化学活性基团可以与其他结构连接进一步衍生化，而氟、氯可以参与构建药理活性部位。
现有技术中已公开多种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的合成路线，如专利(CN102617360A)报道以2,4-二氯-3-氟硝基苯经氯气氯化、氟化钾氟化、还原得到3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。在该路线中，原料2,4-二氯-3-氟硝基苯价格贵，不易得，而且通氯气反应条件非常苛刻(与碘一起溶在极性溶剂中于100-180℃通氯气反应1-20小时)，不适宜大生产。
专利(CN1683318A)报道以2,4-二氟硝基苯经氯化、加氢还原制得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。在该路线中，2,4-二氟硝基苯原料价格贵，成本偏高，一般由2,4-二氯硝基苯经氟化制得。另外，通氯气反应条件苛刻(与碘一起溶在极性溶剂中120-160℃通氯气反应6-8小时)，反应易不完全，常常停留在中间态，最终产物占比少，也不适宜大生产。
另外，刘长春报道以1,2,4-三氯苯为起始原料，经硝化、氯化、氟化和还原等步骤合成了3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。此路线的难点在氯化这步，位阻很大，反应不完全，导致副产品很多，也难以实现生产的工业化。
专利US5081288报道的路线中，以1,2,3,4-四氯苯为起始原料，经硝化，氟化和还原制得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。该反应路线中硝化的定位性好，没有异构体产生，但是目前市场上1,2,3,4-四氯苯原料没有纯品，只是如下几个异构体组成的混合物(VII，VIII,IX)。因此，在该路线只停留在实验室阶段。
综上各种原因，目前3,5-二氯-2,4-二氟苯胺国内只有1-2家生产，产量跟不上，质量也不高。所以，开发出一种经济有效的2,4-二氟-3,5-二氯苯胺工艺迫在眉睫。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，用于解决现有技术中的问题。所述3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法相对于现有的合成路线更经济、安全和环保，在提高收率和质量的同时，亦降低了成本，节约资源和能源，适合大规模工业化的工艺。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，包括如下步骤：
1)以1,2,3-三氯苯为原料，硝化反应制备获得2,3,4-三氯硝基苯；反应方程式如下：
2)将2,3,4-三氯硝基苯还原，制备获得2,3,4-三氯苯胺；反应方程式如下：
3)2,3,4-三氯苯胺通过重氮化反应，制备获得1,2,3,4-四氯苯；反应方程式如下：
4)将1,2,3,4-四氯苯硝化，反应获得2,3,4,5-四氯硝基苯；反应方程式如下：
5)将2,3,4,5-四氯硝基苯通过氟化反应，制备获得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；反应方程式如下：
6)将3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯还原，即制备获得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。反应方程式如下：
优选的，所述3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法具体包括如下步骤：
1)硝化反应：将1,2,3-三氯苯溶于反应溶剂中，再滴加混酸，硝化反应制备获得2,3,4-三氯硝基苯，所述混酸为硝酸与浓硫酸的混合液。
更优选的，所述步骤1中，混合液中硝酸与浓硫酸的重量比为1：3-10。
更优选的，所述步骤1中，滴加混酸的过程中，反应温度为50-60℃。
更优选的，所述步骤1中，滴加混酸后，于40-60℃下保温30-45min。
一般情况下，滴加过程中保持反应温度即可。反应过程中对溶剂中的1,2,3-三氯苯进行监测，控制反应进程。
更优选的，所述步骤1中，所述1,2,3-三氯苯与混酸的重量比为1：1.5-2。
更优选的，所述步骤1中，硝化反应的反应溶剂包括但不限于二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为二氯乙烷。
更优选的，所述步骤1中的后处理步骤为：将所得反应液使用有机溶剂萃取，将有机相洗至弱碱性，分离获得有机相并移除溶剂即得步骤1产物。
进一步优选的，移除溶剂后还进行重结晶。在本发明一优选实施例中，重结晶所使用的溶剂优选为正己烷。
2)还原反应：将还原剂、盐类电解质和水与反应溶剂混合，再分批加入2,3,4-三氯硝基苯进行还原制备获得2,3,4-三氯苯胺。
更优选的，所述步骤2中，加入2,3,4-三氯硝基苯的过程中，反应温度为40-70℃。
分批加入可以是分多批次进行投料，亦可将2,3,4-三氯硝基苯溶于适量反应溶剂中，通过滴加的方式加入反应体系中。2,3,4-三氯硝基苯加料完成后，对反应体系进行保温，并监测反应进程。优选的保温温度为50-70℃，保温时间为1-4小时。在本发明一优选实施例中，保温的时间为2小时左右。
更优选的，所述步骤2中，2,3,4-三氯硝基苯与还原剂、水、盐类电解质的重量比为1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3。
更优选的，所述步骤2中，所述还原剂选自铁粉或钯炭。
在本发明一优选实施例中，还原剂为铁粉。
更优选的，所述步骤2中，所述盐类电解质包括但不限于氯化铵，硫酸铵中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，盐类电解质为氯化铵。
更优选的，所述步骤2中，还原反应的反应溶剂包括但不限于二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为二氯乙烷。
更优选的，所述步骤2中的后处理步骤为：过滤，将滤液用水萃取洗涤，分层并合并有机相，移除溶剂即得步骤2产物。
3)重氮化反应：将2,3,4-三氯苯胺、无机酸、氯化铵溶于反应溶剂中，分批加入亚硝酸盐进行重氮化；将所得反应液滴加至浓盐酸和氯化亚铜的混合液中，通过桑德迈尔反应制备获得1,2,3,4-四氯苯。
更优选的，所述步骤3中，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或多种的选择。分批加入可以是分多批次进行投料，亦可将亚硝酸盐溶于适量溶剂中，通过滴加的方式加入反应体系中。亚硝酸盐的投料过程一般需在低温下完成。在本发明一优选实施例中，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述溶剂为水，亚硝酸水溶液滴加过程中温度范围控制在-5-5℃。
在本发明一优选实施例中，亚硝酸盐为亚硝酸钠。
更优选的，所述步骤3中，所述无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、过氯酸和氟硼酸中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述无机酸、盐酸和氯化亚铜的混合液中所使用的盐酸均为36～38％的浓盐酸。
更优选的，所述步骤3中，亚硝酸盐加入后-5-5℃保温1-2h。
更优选的，所述步骤3中，所述将所得反应液滴加至盐酸和氯化亚铜的混合液中的滴加温度为40-60℃，滴加完成后升温至70-90℃，保温1-2h。
更优选的，所述步骤3中，将2,3,4-三氯苯胺、无机酸、氯化铵溶于反应溶剂中，分批加入亚硝酸盐进行重氮化的过程中，2,3,4-三氯苯胺、无机酸、氯化铵、亚硝酸钠的重量比为1：2-3：0.2-0.4：0.4-0.6。
更优选的，所述步骤3中，将所得反应液滴加至盐酸和氯化亚铜的混合液中，通过桑德迈尔反应制备获得1,2,3,4-四氯苯的过程中，2,3,4-三氯苯胺、盐酸、氯化亚铜的重量比为1：5-7：0.6-1。
更优选的，所述步骤3中的后处理步骤为：将所得反应液使用有机溶剂萃取，分离获得有机相并移除有机溶剂即得步骤3产物。
4)硝化反应：将1,2,3,4-四氯苯溶于反应溶剂中，再滴加混酸，硝化反应制备获得2,3,4,5-四氯硝基苯，所述混酸为硝酸与浓硫酸的混合液。
更优选的，所述步骤4中，混合液中硝酸与浓硫酸的重量比为1：3-4。
更优选的，所述步骤4中，滴加混酸的过程中，反应温度为40-50℃。
更优选的，所述步骤4中，滴加混酸后，于40-60℃下保温8-12小时。
一般情况下，滴加过程中保持反应温度即可。反应过程中对溶剂中的1,2,3,4-四氯苯进行监测，控制反应进程。
更优选的，所述步骤4中，所述1,2,3,4-四氯苯与混酸的重量比为1：1.5-2。
更优选的，所述步骤4中，硝化反应的反应溶剂包括但不限于二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。
更优选的，所述步骤4中的后处理步骤为：将所得反应液使用有机溶剂萃取，将有机相洗至弱碱性，分离获得有机相并移除溶剂即得步骤4产物。
5)氟化反应：将2,3,4,5-四氯硝基苯、氟化剂和相转移催化剂在反应溶剂中进行氟化反应制备获得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯。
更优选的，所述步骤5中，氟化剂选自氟化钾、氟化钠和氟化铵中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述氟化剂为氟化钾。
更优选的，所述步骤5中，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、三甲基苯基氯化铵和十六烷基三丁基溴化膦中的一种或多种的组合。
更优选的，所述步骤5中，2,3,4,5-四氯硝基苯、氟化剂、相转移催化剂的重量比为1：0.58-0.8：0.09-0.15，反应条件为120-150℃下反应12-20h。
更优选的，所述步骤5中，氟化反应的反应溶剂包括但不限于环丁砜、DMSO和DMF中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为环丁砜。
更优选的，所述步骤5中的后处理步骤为：在所得反应液中加入甲苯，冷却后过滤，固相用甲苯洗，洗液与滤液合并，移除溶剂即得步骤5产物。
6)还原反应：将还原剂、盐类电解质和水与反应溶剂混合，再分批加入3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯进行还原，即制备获得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。
更优选的，所述步骤6中，3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯与还原剂、水、盐类电解质的重量比为1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3，反应温度为70-100℃。
更优选的，所述步骤6中，所述还原剂选自铁粉或钯炭。
在本发明一优选实施例中，还原剂为铁粉。
更优选的，所述步骤6中，所述盐类电解质包括但不限于氯化铵，硫酸铵中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，盐类电解质为氯化铵。
更优选的，所述步骤6中，还原反应的反应溶剂包括但不限于二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合。
在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为二氯乙烷。
更优选的，加入3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯的过程中，反应温度为70-90℃。
分批加入可以是分多批次进行投料，亦可将3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯溶于适量反应溶剂中，通过滴加的方式加入反应体系中。3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯加料完成后，对反应体系进行保温，并监测反应进程。优选的保温温度为80-100℃，保温时间为2-5小时。在本发明一优选实施例中，保温的时间为2小时左右。
更优选的，所述步骤6中的后处理步骤为：过滤，将滤液用水萃取洗涤，分层合并有机相，蒸干溶剂即得步骤6产物。
如上所述，本发明所提供的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法极易于工业生产、成本较低、安全环保的路线。所述制备方法以价格便宜的化工产品1,2,3-三氯苯为起始原料，经硝化、还原、重氮化氯化三步反应制得高纯度的1,2,3,4-四氯苯，然后再经氟化和还原制得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。各步反应都是常规反应，收率很高；并且绕开了用氯气上氯的反应，改用重氮化上氯，反应条件非常温和，适合大规模生产。
本发明第二方面提供所述3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法在伏虫隆、喹诺酮类抗感染候选药物、抗寄生虫药物活性分子等制备领域的用途。
所述用途具体指以本发明所提供的制备方法所制备的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺为中间体，合成伏虫隆、喹诺酮类抗感染候选药物、抗寄生虫药物活性分子等。
本发明所提供的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺(I)的制备方法具有以下有益效果：
1)反应条件温和，稳定可控，活性部位少，不易发生副反应，整条路线收率和质量较好
2)原辅料均价廉易得，能够有效降低成本，节约能源，避免了氯气的使用，环境友好。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1：
中间体2,3,4-三氯硝基苯的制备(II)
混酸的制备：在500ml的三口瓶中投入80g硝酸，降温到0℃左右，滴入240g浓硫酸，控制温度不超过10℃。
在1000ml的四口瓶中加入200g 1,2,3-三氯苯(1.10mol)，200g二氯乙烷，控制温度在50-60℃滴加混酸，滴加时间为2h，保温30分钟后，取样GC分析：1,2,3-三氯苯小于1％。分层：分出有机层，并用二氯乙烷萃取酸层两次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗到pH＝7-8，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干回收二氯乙烷后加入700g正己烷，升温溶清，然后降温到15℃左右，抽滤烘干得216g成品，GC分析99.4％，收率86％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.55(d，1H,J＝8.8Hz),7.71(d，1H,J＝8.8Hz)。
实施例2：
中间体2,3,4-三氯苯胺(III)的制备:
在500ml的四口瓶中投入8g铁粉(0.14mol)，80g二氯乙烷，100g水和2g氯化铵。在回流情况下滴加2,3,4-三氯硝基苯11.5g(0.051mol)和20g二氯乙烷溶液，滴加完成后保温2小时，GC分析，反应基本完成。过滤，将滤液用水萃取洗涤，分层并合并有机相，蒸干溶剂后得8.2g成品，收率83％。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm：7.28(d,1H,J＝8Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz)。
实施例3：
中间体1,2,3,4-四氯苯(IV)的制备:
在500ml的四口瓶中投入2,3,4-三氯苯胺10g(0.051mol)，浓盐酸21g。控制温度在-5-5℃范围滴加4g亚硝酸钠的水溶液，滴加完成，保温1小时备用。
在另外的一个1000ml的四口瓶中投入50g浓盐酸，6g氯化亚铜，在50℃左右，滴加前面的亚硝化溶液，加完后升温到80℃，保温1小时，然后冷却到30℃，用二氯乙烷萃取分层，蒸干得1,2,3,4-四氯苯9g，GC分析98％以上，收率82％。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm：7.90(s,2H)。
实施例4：
中间体2,3,4,5-四氯硝基苯(V)的制备:
混酸的制备：在500ml的三口瓶中投入5.1g硝酸，降温到0℃左右，滴入15.4g浓硫酸，控制温度不超过10℃。
在500ml的四口瓶中投入1,2,3,4-四氯苯14g(0.065mol)，80g的二氯乙烷，控制温度在40-50℃时滴加配制的混酸溶液，反应时间10小时，GC检测反应完成。分层，用二氯乙烷萃取酸层两次，合并有机层，碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机层，得2,3,4,5-四氯硝基苯16.5g，收率97％。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm：8.25(s,1H)。
实施例5：
中间体3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯(VI)的制备:
2,3,4,5-四氯硝基苯13g(0.05mol)，无水氟化钾7.55g(0.13mol)，四丁基溴化铵1.2g在30g环丁砜中于135℃反应16h,冷却反应液至115℃，加入100ml甲苯，混匀，继续冷却至10℃，环丁砜，氟化钾和氯化钾固体析出，过滤，并用0℃甲苯50ml洗涤两次。浓缩甲苯溶液，蒸干得到3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯10.4g,收率91％。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm：8.36(t,J＝8Hz,1H)。
实施例6：
3,5-二氯-2,4-二氟苯胺(I)的制备:
在500ml的四口瓶中投入8g铁粉(0.14mol)，80g二氯乙烷，100g水和2g氯化铵。在回流情况下滴加3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯11.4g(0.05mol)和20g二氯乙烷溶液，滴加完成后保温2小时，GC分析，反应基本完成。过滤，将滤液用水萃取洗涤，分层并合并有机相，蒸干溶剂后得9.5g,收率96％，GC纯度为96％。1H-NMR(400MHz,MeOD)δppm：6.87(m,1H)。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (13)
1.一种3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，包括如下步骤：
1)硝化反应：以1,2,3-三氯苯为原料，硝化反应制备获得2,3,4-三氯硝基苯；反应方程式如下：
2)还原反应：将2,3,4-三氯硝基苯还原，制备获得2,3,4-三氯苯胺；反应方程式如下：
3)重氮化反应：2,3,4-三氯苯胺通过重氮化反应，制备获得1,2,3,4-四氯苯；反应方程式如下：
4)硝化反应：将1,2,3,4-四氯苯硝化，反应获得2,3,4,5-四氯硝基苯；反应方程式如下：
5)氟化反应：将2,3,4,5-四氯硝基苯通过氟化反应，制备获得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；反应方程式如下：
6)还原反应：将3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯还原，即制备获得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺；反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)硝化反应：将1,2,3-三氯苯溶于反应溶剂中，再滴加混酸，硝化反应制备获得2,3,4-三氯硝基苯，所述混酸为硝酸与浓硫酸的混合液；
2)还原反应：将还原剂、盐类电解质和水与反应溶剂混合，再分批加入2,3,4-三氯硝基苯进行还原制备获得2,3,4-三氯苯胺；
3)重氮化反应：将2,3,4-三氯苯胺、无机酸溶于反应溶剂中，分批加入亚硝酸盐进行重氮化；将所得反应液滴加至盐酸和氯化亚铜的混合液中，通过桑德迈尔反应制备获得1,2,3,4-四氯苯；
4)硝化反应：将1,2,3,4-四氯苯溶于反应溶剂中，再滴加混酸，硝化反应制备获得2,3,4,5-四氯硝基苯，所述混酸为硝酸与浓硫酸的混合液；
5)氟化反应：将2,3,4,5-四氯硝基苯、氟化剂和相转移催化剂在反应溶剂中进行氟化反应制备获得3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯；
6)还原反应：将还原剂、盐类电解质和水与反应溶剂混合，再分批加入3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯进行还原，即制备获得3,5-二氯-2,4-二氟苯胺。
3.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，混合液中硝酸与浓硫酸的重量比为1：3-10，滴加混酸的过程中，反应温度为50-60℃，滴加混酸后于40-60℃下保温30-45min，所述1,2,3-三氯苯与混酸的重量比为1：1.5-2。
4.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，加入2,3,4-三氯硝基苯的过程中，反应温度为40-70℃，2,3,4-三氯硝基苯加料完成后，对反应体系进行保温，保温温度为50-70℃，保温时间为1-4小时，2,3,4-三氯硝基苯与还原剂、水、盐类电解质的重量比为1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3。
5.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述还原剂选自铁粉或钯炭，所述盐类电解质选自氯化铵，硫酸铵中的一种或多种的组合。
6.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、过氯酸和氟硼酸中的一种或多种的组合，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或多种的组合。
7.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，亚硝酸盐加入后于-5-5℃保温1-2h，所述将所得反应液滴加至浓硫酸和氯化亚铜的混合液中的滴加温度为40-60℃，滴加完成后升温至70-90℃，保温1-2h，所述2,3,4-三氯苯胺、浓盐酸、氯化铵、亚硝酸钠的重量比为1：2-3：0.2-0.4：0.4-0.6，所述2,3,4-三氯苯胺、浓盐酸、氯化亚铜的重量比为1：5-7：0.6-1。
8.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，混合液中硝酸与浓硫酸的重量比为1：3-4，滴加混酸的过程中，反应温度为40-50℃，滴加混酸后于40-60℃下保温8-12小时，所述1,2,3,4-四氯苯与混酸的重量比为1：1.5-2。
9.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，氟化剂选自氟化钾、氟化钠和氟化铵中的一种或多种的组合，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、三甲基苯基氯化铵和十六烷基三丁基溴化膦中的一种或多种的组合。
10.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，2,3,4,5-四氯硝基苯、氟化剂、相转移催化剂的重量比为1：0.58-0.8：0.09-0.15，反应条件为120-150℃下反应12-20h。
11.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，加入3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯的过程中，反应温度为70-90℃，3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯加料完成后，对反应体系进行保温，保温温度为80-100℃，保温时间为2-5小时，3,5-二氯-2,4-二氟硝基苯与还原剂、水、盐类电解质的重量比为1：0.5-1.0：8-12：0.15-0.3，反应温度为70-100℃。
12.如权利要求2所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，所述还原剂选自铁粉或钯炭，所述盐类电解质选自氯化铵，硫酸铵中的一种或多种的组合。
13.如权利要求1-12任一权利要求所述的3,5-二氯-2,4-二氟苯胺的制备方法在伏虫隆、喹诺酮类抗感染候选药物、抗寄生虫药物活性分子制备领域的用途。
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