CN105801365A - 一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法。本发明提供的溴代烷化剂反应产物收率的方法，可以得到平均收率在50％以上，平均纯度在80％以上的反应产物，效果明显优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及化学药领域，具体涉及一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法。
背景技术
二溴卫矛醇通常使用卫矛醇溴代反应而得，又称二溴半乳糖醇，为二溴甘露醇的异构体，虽然通常被认为是烷化剂，但其作用不能完全用烷化理论来解释，其对DNA合成抑制较RNA合成抑制强，它在体内的主要代谢产物为双环氧化物，为细胞周期非特异性药物。大鼠的LD50为：口服1400mg/kg，腹腔注射470mg/kg。作用与二溴甘露醇相似，在体内转化成具有二乙环氧结构的去水卫矛醇后，起烷化作用。
关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：
“抗癌剂二溴卫茅醇的合成”《江西医学院学报》1984年第二期公开的制备方法为：在常压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90℃(±1℃)适宜加热时间为9小时；氢溴酸浓度应不低于69-70％，否则收率大大降低；重结晶溶液沸点不能太高，加热时间不能太长，否则都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为40％(以摩尔计)。
“水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱”《国外医药.合成药.生化药.制剂分册》1989年第10卷第4期，亦提到了二溴卫矛醇的制备方法：将半乳糖醇400mg置于冷冻玻璃反应釜并溶于浓HBr1.2ml中，密闭该容器，在70℃水浴中加热12小时，将混合液倒入3g冰中，DBD立即结晶，待冰全部溶解后，滤过，滤渣溶于热甲醇中，重结晶。”该方法所得二溴卫矛醇的收率没有公开，且浓HBr指的是HBr的醋酸溶液。
由于卫矛醇在大部分的溶剂中溶解性都很差，能选择作溴化剂的范围很窄，对反应条件要求苛刻，且以上制备方法仅适合实验室小试，因为实验原料均采用分析级别，小样试制时所有条件可以不计成本做到最佳，大批量生产时，为了降低生产成本，通常采用工业级原料，条件不可能如实验室小试获得的二溴卫矛醇均存在收率低、纯度低的问题，且不适用于公斤级以上的产业化合成。
按现有制备二溴卫矛醇技术，除氢溴酸外，若使用其余的溴化剂，使用量多为卫矛醇重量的10倍以上才能完全反应，造成溶剂浪费及环境污染。选用氢溴酸为溴化剂时，如果要得到纯度较高的二溴卫矛醇，亦必须选用高纯度的溶剂，如浓度为69％的氢溴酸溶液以上，才能获得70％左右纯度的二溴卫矛醇，如果采用低浓度氢溴酸溶液收率通常在10％以下。市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓度，必须自己配制，工艺复杂，操作过程很危险，且不一定能制备成功。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法。
本发明所述的提高溴代烷化剂反应产物收率的方法包括溴化步骤，其特征在于包括如下步骤：
1)取卫矛醇置反应容器中，加入卫矛醇重量1-10倍、浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液，加热至30-55℃，持续搅拌反应5-30小时；
2)在反应过程中每隔0.5-3小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上。
优选地，所述搅拌反应为10-28小时。
优选地，所述搅拌反应为20-25小时。
优选地，所述反应时的温度为40-50℃。
优选地，所述氢溴酸冰醋酸溶液浓度为34-40％。
优选地，所述步骤2)抽样后加入的氢溴酸冰醋酸溶液浓度高于40％。
优选地，所述氢溴酸冰醋酸溶液按以下方法制备而得：在低于-5℃温度下，把溴化氢气体通入冰醋酸中，得浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液。
优选地，一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法包括如下步骤：
1)取卫矛醇置反应容器中，加入卫矛醇重量1-10倍、浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液，持续搅拌5-30小时；
2)在反应过程中每隔0.5-3小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量1-10倍的纯化水搅拌2-3小时，静置至少12小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.1-2倍、浓度为70-95％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1-5倍、浓度为70-95％乙醇洗涤，将收集到的固体于25-35℃下干燥24-48小时，得二溴卫矛醇。
卫矛醇和氢溴酸冰醋酸反应过程中，主要反应物质是卫矛醇和溴化氢，溴化氢溶解在乙酸溶液中，当溶液浓度下降到一定比例时，溴化氢析出非常困难，导致反应缓慢或不能再继续进行。在反应过程中通过抽样监测反应溶液中溴化氢的浓度，及时补充氢溴酸冰醋酸溶液，使溴化氢的浓度维持在充足的浓度，反应可以保持饱和状态，在增加二溴卫矛醇的收率的同时，提高了反应速率，而且减少氢溴酸冰醋酸溶液的加入量，节约成本，减轻环境污染。
本发明提供的一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法具有以下优点：
1、二溴卫矛醇纯度高：现有技术所获得二溴卫矛醇产品纯度均在70％以下，采用本发明制备而成的二溴卫矛醇，纯度达到80％以上。
2、采用本发明应用于产业化生产二溴卫矛醇时收率高：现有技术仅适合于实验室小试，大规模生产二溴卫矛醇收率在40％以下(以摩尔计)，本发明工艺安全合理，制得的二溴卫矛醇平均收率在50％以上。
3、现有技术公开的二溴卫矛醇制备方法均采用了高浓度氢溴酸、在高温、短时间内反应而得。因为高浓度的试剂操作危险性大，而且高温操作难以控制反应的精确进程。本发明采较低温条件反应，不但对设备要求不高，而且易于控制，可以随时调整，虽然反应时间长于现有技术，但是本发明所得反应物的收率及纯度均高于现有技术所得产品。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1：制备氢溴酸冰醋酸溶液
在-5℃温度下，把溴化氢气体通入冰醋酸中，得浓度为20％的氢溴酸冰醋酸溶液。
实施例2：制备氢溴酸冰醋酸溶液
在低于-10℃温度下，把溴化氢气体通入冰醋酸中，得浓度为50％的氢溴酸冰醋酸溶液。
实施例3：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量1倍,浓度为50％的氢溴酸冰醋酸，加热至30℃，持续搅拌反应5小时；
2)在反应过程中每隔2.5小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量10倍的纯化水搅拌2小时，静置12小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.1倍、浓度为70％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1倍、浓度为70％乙醇洗涤，将收集到的固体于27℃温度下干燥36小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率50.4％,平均纯度为80.5％。
实施例4：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍,浓度为45％的氢溴酸冰醋酸，加热至35℃，持续搅拌反应10小时；
2)在反应过程中每隔1.0小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量8倍的纯化水搅拌2小时，静置15小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.5倍、浓度为75％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量2倍、浓度为75％乙醇洗涤，将收集到的固体于25℃温度下干燥48小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率51.7％，平均纯度为80.9％。
实施例5：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍,浓度为40％的氢溴酸冰醋酸，加热至40℃，持续搅拌反应18小时；
2)在反应过程中每隔1.5小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量6倍的纯化水搅拌3小时，静置18小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量1.0倍、浓度为95％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量3倍、浓度为95％乙醇洗涤，将收集到的固体于28℃温度下干燥48小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率52.3％，平均纯度为81.8％。
实施例6：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量5倍,浓度为34％的氢溴酸冰醋酸，加热至45℃，持续搅拌反应28小时；
2)在反应过程中每隔0.5小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量5倍的纯化水搅拌2.5小时，静置16小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量1.0倍、浓度为80％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量5倍、浓度为80％乙醇洗涤，将收集到的固体于32℃温度下干燥24小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率53.3％，平均纯度为83.5％。
实施例7：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量6倍,浓度为25％的氢溴酸冰醋酸，加热至43℃，持续搅拌反应30小时；
2)在反应过程中每隔2小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量4倍的纯化水搅拌3小时，静置20小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量1.5倍、浓度为90％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量3倍、浓度为90％乙醇洗涤，将收集到的固体于34℃温度下干燥36小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率51.6％，平均纯度为80.7％。
实施例8：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量8倍,浓度为30％的氢溴酸冰醋酸，加热至50℃，持续搅拌反应20小时；
2)在反应过程中每隔1小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量2倍的纯化水搅拌2.5小时，静置24小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量2倍、浓度为95％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1倍、浓度为95％乙醇洗涤，将收集到的固体于30℃温度下干燥48小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率50.2％，平均纯度为81.6％。
实施例9：
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量10倍,浓度为20％的氢溴酸冰醋酸，加热至55℃，持续搅拌反应25小时；
2)在反应过程中每隔3小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量1倍的纯化水搅拌3小时，静置30小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量2倍、浓度为85％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量3倍、浓度为85％乙醇洗涤，将收集到的固体于35℃温度下干燥24小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率51.5％，平均纯度为81.2％。
对比例1：参考本发明实施例3，中途不加入氢溴酸冰醋酸
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量1倍,浓度为50％的氢溴酸冰醋酸，加热至30℃，持续搅拌反应5小时；
2)加入卫矛醇重量10倍的纯化水搅拌2小时，静置12小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.1倍、浓度为70％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1倍、浓度为70％乙醇洗涤，将收集到的固体于27℃温度下干燥36小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率30.4％,平均纯度为61.4％。
对比例2：参考本发明实施例4，中途不加入氢溴酸冰醋酸
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍,浓度为45％的氢溴酸冰醋酸，加热至35℃，持续搅拌反应10小时；
2)加入卫矛醇重量8倍的纯化水搅拌2小时，静置15小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.5倍、浓度为75％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量2倍、浓度为75％乙醇洗涤，将收集到的固体于28℃温度下干燥48小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率31.3％，平均纯度为62.1％。
对比例3：参考本发明实施例5，中途不加入氢溴酸冰醋酸
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍,浓度为40％的氢溴酸冰醋酸，加热至40℃，持续搅拌反应18小时；
2)加入卫矛醇重量6倍的纯化水搅拌3小时，静置18小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量19.0倍、浓度为75％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量3倍、浓度为95％乙醇洗涤，将收集到的固体于25℃温度下干燥48小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率32.8％，平均纯度为64.0％。
对比例4：参考本发明实施例3，中途不加入氢溴酸冰醋酸，提高开始反应时的加入量。
1)取5.0kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量3倍,浓度为50％的氢溴酸冰醋酸，加热至30℃，持续搅拌反应5小时；
2)加入卫矛醇重量10倍的纯化水搅拌2小时，静置12小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.1倍、浓度为70％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1倍、浓度为70％乙醇洗涤，将收集到的固体于27℃温度下干燥36小时，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率33.3％,平均纯度为64.6％。
工艺对比实验：
实验方法：依据本发明公开的反应压力、反应温度及氢溴酸溶液浓度，制备实施例1－9样品；在实施例制备方法基础上，减去中途加入氢溴酸冰醋酸的反应条件，分别制备对比例1－4样品；结果见表1。
收率计算方法：
纯度测定方法：纯度测定方法：照高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得。对照品为实验室自制，纯度为98.57％。
表1：卫矛醇溴化反应实验结果
表1结果显示：对比例把中途监测时加入的氢溴酸冰醋酸量，加到开始反应时同时加入，但反应结果显示这样操作获得二溴卫矛醇反应物的收率和纯度并不理想。中途添加与开始时一起加入，其结果是有显著性差异的。
实验结果表明：按本发明提供的反应参数，可以得到明显优于现有技术方案制备所得二溴卫矛醇的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种提高溴代烷化剂反应产物收率的方法，包括溴化步骤，其特征在于：包括如下步骤：
1)取卫矛醇置反应容器中，加入卫矛醇重量1-10倍、浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液，加热至30-55℃，持续搅拌反应5-30小时；
2)在反应过程中每隔0.5-3小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述搅拌反应为10-28小时。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述搅拌反应为20-25小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应时的温度为40-50℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸冰醋酸溶液浓度为34-40％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)抽样后加入的氢溴酸冰醋酸溶液浓度高于40％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氢溴酸冰醋酸溶液按以下方法制备而得：在低于-5℃温度下，把溴化氢气体通入冰醋酸中，得浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取卫矛醇置反应容器中，加入卫矛醇重量1-10倍、浓度为20-50％的氢溴酸冰醋酸溶液，持续搅拌5-30小时；
2)在反应过程中每隔0.5-3小时取样一次，测定反应溶液中溴化氢的浓度，若低于20％，则加入氢溴酸冰醋酸溶液，至反应溶液中溴化氢的浓度在30％以上；
3)加入卫矛醇重量1-10倍的纯化水搅拌2-3小时，静置至少12小时后抽去上清液，再加入卫矛醇重量0.1-2倍、浓度为70-95％乙醇，搅拌均匀，过滤，滤渣用纯化水冲洗至中性后，用卫矛醇重量1-5倍、浓度为70-95％乙醇洗涤，将收集到的固体于25-35℃下干燥24-48小时，得二溴卫矛醇。
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