[go: up one dir, main page]

CN105792826A - 作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂 - Google Patents

作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105792826A
CN105792826A CN201480067609.9A CN201480067609A CN105792826A CN 105792826 A CN105792826 A CN 105792826A CN 201480067609 A CN201480067609 A CN 201480067609A CN 105792826 A CN105792826 A CN 105792826A
Authority
CN
China
Prior art keywords
represent hydrogen
represent
hydrogen
methyl
acute
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480067609.9A
Other languages
English (en)
Inventor
B.阿尔布雷赫特-屈珀
K.莱内韦伯
A.克雷施默
D.梅博姆
A.瓦卡罗普洛斯
N.迪德里希斯
K.齐默曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49759125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105792826(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN105792826A publication Critical patent/CN105792826A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及式(I)的选择性部分腺苷A1受体激动剂和它们用于治疗和/或预防疾病的用途，并涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病（原发性疾病和继发性疾病）的药物的用途。

Description

作为针对肾病的药物的腺苷A1激动剂
本申请涉及式(I)的选择性部分腺苷A1受体激动剂和它们用于治疗和/或预防疾病的用途，并涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病（原发性疾病和继发性疾病）的药物的用途。
此外，本申请涉及式(I)的选择性部分腺苷A1激动剂和它们用于治疗和/或预防疾病的用途，并涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的慢性肾病的药物的用途。
肾代表体内重要的调节系统，其用于排毒（排泄在尿中清除（harnpflichtig）的代谢废物，包括肌酐、尿素和尿酸）、电解质平衡（Haushalt）（如钠、钙、钾和磷）、调节血液pH和体液平衡、调节血压（包括通过容积调节、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节）、用于激素生成（包括促红细胞生成素和维生素D）和用于骨代谢。肾衰竭因此对整个生物体具有深远的后果。
在此，肾衰竭或肾病可分成急性、可逆和慢性、不可逆形式，无论其是否为该疾病的原发或继发形式（共病）。根据急性肾衰竭或急性肾病的起因、持续时间和严重程度，可能表现为慢性肾衰竭或慢性肾病。
急性肾衰竭或肾病的最常见起因是肾血液灌注不足，例如由于急性容量损失（包括失血、体液不足）、伴随着肾灌注压降低的血压降低（例如在急性和/或充血性心力衰竭中）和/或肾血管阻塞（包括通过肾动脉和/或静脉中的狭窄和/或血栓和/或栓塞）。此外，炎性疾病（肾小球肾炎）、高剂量和/或长持续期用药，如抗生素、非甾体抗炎药（NSAIDs）和细胞抑制剂以及重金属、酒精和X-射线造影剂造成急性肾损伤。
除急性肾衰竭或急性肾病外，慢性肾衰竭或肾病（在数月和数年过程中肾功能的持久缓慢损失）的最常见起因包括长期糖尿病、高血压（动脉高血压）、肾炎（肾小球肾炎）、肾盂的反复炎症（肾盂肾炎）、低血容量症、肾动脉狭窄、肝肾综合征和/或心力衰竭。
肾中的功能最小单位是肾元（其由肾小球/鲍曼氏囊构成）、近端小管、亨利袢、远端小管和集合管，其中在肾元的所有这些片段中，发生各种运输和扩散过程，它们用于过滤、再吸收和排泄在尿中清除的物质、离子和水。在肾小球中发生过滤，其中通过入球小动脉（肾小球的输入小动脉）和出球小动脉（肾小球的输出小动脉）的血管阻力（= 滤过压）调节肾小球滤过率（GFR）。肾小球基质中的肌源性系膜细胞与肾小球基底膜直接接触并经由它们的收缩或松弛影响肾小球的毛细血管床和因此影响GFR。但是，系膜细胞不仅在毛细血管床的调节中起到生理作用，还在肾病的病理生理学中起到根本作用，因为它们的故障伴随着促炎、促增殖（pro-proliferativ）和促纤维化因子的释放，其根据类型、持续时间和程度对功能性和/或结构性、可逆和/或不可逆的肾损伤（如在肾小球肾炎和/或肾小球硬化症的情况下）的发展具有决定性影响。
腺苷（一种嘌呤核苷）存在于所有细胞中并在大量生理学和病理生理学刺激下释放。在腺苷-5'-单磷酸（AMP）和S-腺苷高半胱氨酸的降解中在细胞内形成腺苷作为中间体，但可以从细胞中释放，然后通过结合到特异性受体上，起到类激素物质或神经递质的作用。
经由特异性受体介导腺苷的作用。迄今，亚型A1、A2a、A2b和A3是已知的。“腺苷受体-选择性配体”根据本发明是指选择性结合到腺苷受体的一个或多个亚型上并模仿腺苷的作用（腺苷受体激动剂）或阻断其作用（腺苷受体拮抗剂）的那些物质。
通过信使cAMP在细胞内介导这些腺苷受体的作用。在腺苷结合到A2a或A2b受体上的情况下，通过膜结合（membranständig）的腺苷酸环化酶的活化，细胞内cAMP浓度提高，而腺苷结合到A1或A3受体上通过抑制腺苷酸环化酶造成细胞内cAMP浓度降低。
在心血管系统中，通过特异性A1激动剂活化A1受体导致心率的速率依赖性降低、负性肌变力性和防心脏缺血（“预调理（pre-conditioning）”）而不影响全身血压。选择性A1激动剂因此可尤其适用于治疗心绞痛和心房颤动（参见综述文章I. Giorgi, P. Nieri,Expert. Opin. Ther. Patents 2008, 18: 677-691），并基于已证实的心脏保护性质可适用于急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、搭桥术、心导管插入术和器官移植中的治疗和器官保护（K. Zimmermann等人Clin Res Cardiol 2011, 100 (Suppl. 1)P1692；B. Albrecht-Küpper等人Purinergic Signalling 2012, (Suppl. 1): S91-S99）。
除心脏外，A1受体也在肾中，特别是在肾皮质中、在肾皮质-肾髓质边界中和在内肾髓质中表达（Vizthum等人, Kidney Internat. 2004, 65, 1180-1190）并在此调节肾小球前血管收缩（入球小动脉）、管球反馈（TGF）、从交感神经末梢释放肾素、促红细胞生成素和儿茶酚胺，和钠再吸收和醛固酮的释放。
肾中的内源性A1受体激动剂腺苷含量发生显著波动或组织特异性分布：通常对腺苷而言，在常氧条件下，细胞外间隙中的游离腺苷浓度极低，而低供氧区域具有较高的腺苷含量。这特别适用于肾，其中肾髓质具有远低于肾皮质的供氧。因此甚至在生理学条件下，肾髓质本身中的腺苷浓度也比肾皮质中的腺苷浓度高3-4倍。
在生理学上（例如在肾髓质中）或在病理生理学上（例如在缺血/缺氧条件下在肾皮质中）考虑，在血液灌注较差的区域中，细胞要执行的工作（氧消耗）和血液灌注之间，即氧（供氧）/营养素供应和需求之间通常失配。实际上，腺苷的作用在于增加向相关区域供氧或缩减这些区域的代谢，以适应缺血或缺氧条件。
就供氧而言，已经表明，连续输注腺苷导致皮质血液灌注通过入球小动脉的血管收缩从外层再分布到肾皮质-肾髓质边界的肾髓质附近的内部区域中（参见Spielmann WS,Britton SL和Fiksen-Olsen MJ (1980) Effect of adenosine on the distribution ofrenal blood flow in dogs. Circ Res 46:449-456；Macias JF, Fiksen-Olsen MJ,Romero JC和Knox FG (1983) Intrarenal blood flow distribution during adenosinemediated vasoconstriction. Am J Physiol 244:H138-H141）。所造成的外部肾皮质区域的降低的血液灌注伴随着降低的利尿和尿钠排泄，以及相对于这些参数，降低的肌酐清除率，即降低的GFR，因此可以说伴随着肾功能的降低。但是，肾中的A1受体的刺激也具有对肾素和醛固酮释放的抑制作用和对促红细胞生成素释放的增强作用。前者有助于降低RAAS的活化并因此有助于降低肾中的血管紧张素II介导的功能性和结构性适应不良重塑，而后者导致增加的红血细胞形成，因此改善血液的氧负载和因此改善整个生物体的供氧。在这方面应该指出，在缺血性肾损伤中，A1激动剂还有助于通过抗炎和抗纤维化作用产生结构保护作用并由此保护肾免受组织损伤和所造成的功能障碍。因此，在小鼠中表明，A1受体的刺激在外肾髓质中沿肾皮质-肾髓质边界保护肾免受缺血再灌注诱发的肾小管细胞凋亡、坏死和炎症（H.T. Lee等人, J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 102-111），而通过用A1受体拮抗剂阻断A1受体或在A1受体敲除小鼠中，缺血再灌注诱发的结构肾损伤的发生率提高（M. Kim等人, Kidney Int. 2009, 75, 809-823）。
因此，尽管肾中的A1受体的急性刺激降低肾元的功能（利尿、尿钠排泄、肌酐清除、GFR），但A1受体的刺激是避免或抑制氧供应和氧需求中的失配以及由于缺血诱发的促炎和促纤维化所致的肾结构变化所必需的。
因此，完全A1受体激动剂的慢性使用（由于降低的肾皮质血液灌注而降低的肾元功能）和完全A1受体拮抗剂的慢性使用（不防止缺血再灌注诱发的促炎和促纤维化过程和结构损伤）在急性和/或慢性肾病中都有限制。
令人惊讶地发现，式(I)的选择性部分A1受体激动剂能够提供肾的功能和结构保护，而不造成肾功能（如利尿、尿钠排泄、肌酐清除、GFR）降低。
激动作用的程度被规定为固有活性，其值为0至1。完全激动剂以1的最大固有活性为特征，完全拮抗剂以不存在固有活性（即0）为特征，而部分激动剂的固有活性可以为>0至<1。具有固有活性的激动剂使受体平衡移动以使几乎所有受体呈活性构象，而具有0固有活性的完全（中性）拮抗剂不改变初始受体平衡。相反，部分激动剂根据其为>0至<1的固有活性仅将一部分受体置换成活性构象。但是，部分激动剂的实际作用特性不仅在于降低的作用强度，而是在完全激动剂的存在下，其充当拮抗剂。
因此，转用于肾，如果存在与血液灌注障碍和/或缺血和/或缺氧相关的功能性和结构性的急性和/或慢性肾损伤，部分A1受体激动剂根据内源性腺苷浓度同时，但在空间上彼此分开地表现为弱激动剂和/或拮抗剂。
现有技术中已知的被视为“腺苷受体特异性的”配体主要是基于天然腺苷的衍生物 [S-A. Poulsen和R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities forfuture drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), 第619-641页]。但是，现有技术中已知的这些腺苷配体通常具有缺点，即它们的作用不完全是受体特异性的，它们的效力比天然腺苷更弱，在口服后它们的效力非常弱或对中枢神经系统（ZNS）具有不合意副作用（A. K. Dhalla等人, Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385; [E.Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 1901-1910）。因此它们主要仅用于实验用途。在临床开发中的这种化合物目前仅适用于静脉内施用。
前药是活性物质的衍生物，其在释放实际活性物质前在体内经过酶促和/或化学性质的单级或多级生物转化。通常利用前药残留以改进基础活性物质的性质状况 [P.Ettmayer等人, J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]。为了实现最佳作用特性，必须使前药残留和所需释放机制的设计非常精确地匹配各活性物质、指征、作用位点和给药途径。许多药物作为前药给药，它们与基础活性物质相比具有改进的生物利用率——例如通过物理化学性质，尤其是溶解度、主动或被动吸收性质或组织特异性分布的改进实现。在关于前药的大量文献中，可以例如提到：H. Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemicalentities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985。例如在K. Beaumont等人, Curr.Drug Metab.4, 461-485 (2003)中给出基于羧酸酯的前药衍生物和此类化合物的可能性质的综述。此外，阿昔洛韦的二肽前药已知用于治疗眼睛的疱疹感染（B. S. Anand等人,Curr. Eye Res.26, No. 3-4, 151-163 (2003)），所述前药针对角膜上的寡肽转运子，以提高阿昔洛韦在眼睛中的生物利用率。
WO 01/25210、WO 02/070484、WO 02/070485、WO 2002/070520、WO 03/053441、WO2008/028590、WO 2008/064789、WO 2009/100827、WO 2009/015776、WO 2009/015812、WO2009/112155和WO 2009/143992公开了各种取代的3,5-二氰基-6-氨基吡啶作为用于治疗心血管疾病的腺苷受体配体。WO 2006/027142描述了取代苯基氨基噻唑，WO 2008/064788描述了环（zyklisch）取代的3,5-二氰基吡啶，WO 2009/080197公开了取代的氮杂双环腺苷（Adensonine）受体配体，WO 2009/015811、WO 2009/015812、WO 2010/072314和WO 2010/072315描述了3,5-二氰基-6-氨基吡啶的氨基酸酯前药。WO2010/086101公开了用于治疗心血管疾病的其它腺苷受体配体。WO 03/053441和WO 07/073855 (A1)描述了用于保护肾细胞免受抗生素诱发的肾细胞损伤的与氨基糖苷组合的2-硫代-3,5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶类型的选择性A1受体激动剂。WO2009/015811公开了2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈的前药衍生物，尤其是它们用于急性肾衰竭和肾病的用途。WO 10/086101描述了各种烷基氨基取代的二氰基吡啶和它们的氨基酸酯前药，和除它们用于心血管疾病的主要用途外，尤其用于肾病的用途。但是，该文献没有提到具体的肾病也没有关于它们的可能效力的结果。
但是，从整个现有技术中都不知道式(I)的部分激动剂可如下所述在急性和/或慢性肾病中提供肾的保护，而不负面影响肾功能。
因此，本发明的一个目的是提供和定向选择具有有利的治疗和/或药理学双重作用特性并因此适用于治疗和/或预防急性功能和/或结构肾病（原发性疾病和继发性疾病）的有力和选择性部分A1受体激动剂。
因此，本发明的另一目的是提供和定向选择具有有利的治疗和/或药理学双重作用特性并因此适用于治疗和/或预防慢性功能和/或结构肾病（原发性疾病和继发性疾病）的有力和选择性部分A1受体激动剂。
对本发明而言，适用于治疗和/或预防急性肾病被理解为特别是指适用于治疗和/或预防急性肾机能不全和急性肾衰竭（原发性疾病和继发性疾病）。
对本发明而言，适用于治疗和/或预防慢性肾病被理解为特别是指适用于治疗和/或预防慢性肾机能不全和慢性肾衰竭（原发性疾病和继发性疾病）。
在本发明中，术语“急性肾机能不全”包括需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾机能不全的急性表现，以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、容量不足（例如脱水、失血）、中风、急性肾小球肾炎、溶血性尿毒综合征（HUS）、血管病变（Katastrophe）（动脉或静脉血栓形成或栓塞）、胆固醇栓塞、在浆细胞瘤情形中的急性本周氏肾、急性室上或室下流出道梗阻，免疫性肾病，如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、肾小管扩张、高磷血症和/或可能以需要透析为特征的急性肾病。此外，在肾的部分切除术中，强迫利尿造成的脱水、具有恶性高血压的不受控血压提高、尿路梗阻和感染和淀粉样变性和涉及肾小球的全身疾病，如风湿性-免疫性全身疾病，例如红斑狼疮、肾动脉血栓形成、肾静脉血栓形成、镇痛剂肾病和肾小管酸中毒以及X-射线造影剂诱发和药物诱发的急性间质性肾病。
在本发明中，术语“慢性肾机能不全”包括需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾机能不全的慢性表现，以及基础的或相关的肾病，如肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球性和肾小管性蛋白尿、肾性水肿、血尿、原发性、继发性和慢性肾小球肾炎、膜性和膜增生性肾小球肾炎、Alport综合征、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病，肾病性疾病，如原发性和先天性肾病、肾炎，免疫性肾病，如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、糖尿病和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压肾硬化和肾病综合征，它们在诊断上的特征例如可在于异常降低的肌酐和/或水排泄、血液中异常升高的尿素、氮、钾和/或肌酐的浓度、肾酶例如谷氨酰合成酶的活性改变、改变的尿渗透压或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析。此外，理解为肾细胞癌中，在肾的部分切除术后的慢性肾机能不全，强迫利尿造成的脱水、具有恶性高血压的不受控血压提高、尿路梗阻和感染和淀粉样变性和涉及肾小球的全身疾病，如风湿性-免疫性全身疾病，例如红斑狼疮和肾动脉狭窄、肾动脉血栓形成、肾静脉血栓形成、镇痛剂肾病和肾小管酸中毒。此外，归因于X-射线造影剂-和药物诱发的慢性间质性肾病、代谢综合征和血脂异常的慢性肾机能不全。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱（例如高钾血症、低钠血症）和骨和碳水化合物代谢紊乱的用途。
对本发明而言，心血管系统的疾病或心血管疾病被理解为是指例如下列疾病：高血压、外周血管和心血管疾病、冠心病，冠状动脉再狭窄，例如外周血管的球囊扩张后的再狭窄，心肌梗死、急性冠状动脉综合征、存在ST升高的急性冠状动脉综合征、不存在ST升高的急性冠状动脉综合征、稳定和不稳定心绞痛、心肌机能不全、变异型心绞痛、持续缺血性功能障碍（“冬眠心肌”）、短暂缺血后功能障碍（“顿抑心肌”）、心力衰竭、心搏过速、房性心动过速、心率不齐、心房和心室颤动、持续性心房颤动、永久性心房颤动、具有正常左心室功能的心房颤动、左心室功能受损的心房颤动、Wolff-Parkinson-White综合征、外周血流障碍、升高的纤维蛋白原和低密度LDL水平和升高的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度。
对本发明而言，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表现，以及更具体或相关的疾病类型，如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、联合心脏瓣膜缺损、心肌炎症（心肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮积症、舒张性和收缩性心力衰竭（即“射血分数正常性心力衰竭”（HFpEF）和“射血分数减低的心力衰竭”（HFrEF））。
因此，本发明提供式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物在治疗和/或预防伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中的用途
其中
R1代表氢或(C1-C4)-烷基，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，
其中所述4-至7-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R9代表氢，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
因此，本发明进一步提供式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物在治疗和/或预防伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中的用途
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
或
R1和R2各自是氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，
其中所述4-至7-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R9代表氢，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R12代表氢，
R13代表氢。
如果式(I)包括的并在下文中提到的化合物尚未是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，则本发明的化合物是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和盐的溶剂合物和N-氧化物的溶剂合物、式(I)包括的并具有下文提到的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物、和式(I)包括的并在下文中作为实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构形式（对映体、非对映体）存在。本发明因此包括对映体或非对映体和它们各自的混合物。可以以已知方式从对映体和/或非对映体的此类混合物中分离出立体异构一致的成分。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包含所有互变异构形式。
本发明中优选的盐是本发明的化合物的生理可接受盐。也包括本身不适合药物用途但可例如用于本发明的化合物的分离或提纯的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理可接受盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐（例如钠和钾盐）、碱土金属盐（例如钙和镁盐）和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
在本发明中被称作溶剂合物的是以固态或液态通过与溶剂分子配位而形成络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种特定形式，其中与水发生配位。本发明中优选的溶剂合物是水合物。
本发明另外还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”包括本身在生物学上可有活性或无活性但在体内停留期间（例如通过代谢或水解）转化成本发明的化合物的化合物。
在本发明中，除非另行规定，取代基如下定义：
烷基在本发明中是具有1至6或1至4个碳原子的直链或支化的烷基。优选的是具有1至4个碳原子的直链或支化的烷基。优选实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基和正己基。
烯基在本发明中是具有2至4个碳原子和双键的直链或支化的烯基。优选实例包括：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
炔基在本发明中是具有2至4个碳原子和三键的直链或支化的炔基。优选实例包括：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
烷二基在本发明中是具有2至6个碳原子的直链或支化的二价烷基。优选实例包括：亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-2,3-二基或丁烷-3,4-二基。
环烷基在本发明中是具有3至7或5至6个环碳原子的单环饱和碳环。优选实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基在本发明中是具有1至6、1至4或2至4个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选的是具有1至4或2至4个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
环烷氧基在本发明中是具有3至7个碳原子并经氧原子键合的单环饱和碳环。优选实例包括：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
烷基硫烷基在本发明中是具有1至4个碳原子并经硫烷基键合的直链或支化的烷基。优选实例包括：甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基和叔丁基硫烷基。
烷基磺酰基在本发明中是具有1至4个碳原子并经磺酰基键合的直链或支化的烷基。优选实例包括：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
杂环在本发明中是具有总共4至7个环原子、含有一个或两个选自N、O和/或S的环杂原子并经由环碳原子或任选环氮原子键合的饱和杂环。实例包括：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢­吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环庚烷基。优选的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。特别优选的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
R3的含义中α-氨基酸的侧基包括天然存在的α-氨基酸的侧基和这些α-氨基酸的同系物和异构体的侧基。在此，α-氨基酸可以以L-也可以以D-构型或作为L-和D-形式的混合物存在。侧基的实例包括：甲基（丙氨酸）、丙-2-基（缬氨酸）、丙-1-基（正缬氨酸）、2-甲基丙-1-基（亮氨酸）、1-甲基丙-1-基（异亮氨酸）、丁-1-基（正亮氨酸）、叔丁基（2-叔丁基甘氨酸）、苯基（2-苯基甘氨酸）、苄基（苯基丙氨酸）、对羟基苄基（酪氨酸）、吲哚-3-基甲基（色氨酸）、咪唑-4-基甲基（组氨酸）、羟甲基（丝氨酸）、2-羟基乙基（高丝氨酸）、1-羟基乙基（苏氨酸）、巯甲基（半胱氨酸）、甲硫基甲基（S-甲基半胱氨酸）、2-巯基乙基（高半胱氨酸）、2-甲硫基乙基（甲硫氨酸）、氨基甲酰基甲基（天冬酰胺）、2-氨基甲酰基乙基（谷氨酰胺）、羧甲基（天冬氨酸）、2-羧基乙基（谷氨酸）、4-氨基丁-1-基（赖氨酸）、4-氨基-3-羟基丁-1-基（羟基赖氨酸）、3-氨基丙-1-基（鸟氨酸）、2-氨基乙基（2,4-二氨基丁酸）、氨基甲基（2,3-二氨基丙酸）、3-胍基丙-1-基（精氨酸）、3-脲基丙-1-基（瓜氨酸）。R3的含义中优选的α-氨基酸侧基是甲基（丙氨酸）、丙-2-基（缬氨酸）、2-甲基丙-1-基（亮氨酸）、苄基（苯基丙氨酸）、咪唑-4-基甲基（组氨酸）、羟甲基（丝氨酸）、1-羟基乙基（苏氨酸）、4-氨基丁-1-基（赖氨酸）、3-氨基丙-1-基（鸟氨酸）、2-氨基乙基（2,4-二氨基丁酸）、氨基甲基（2,3-二氨基丙酸）、3-胍基丙-1-基（精氨酸）。在每种情况下，优选的是L-构型。
氧代基在本发明中是经双键键合到碳原子上的氧原子。
当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另行规定，该基团可以被单-或多重取代。在本发明中，所有出现多次的基团彼此独立地定义。优选的是被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。非常特别优选的是被一个或两个相同或不同的取代基取代。
在本发明中，优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或(C1-C3)-烷基，
R2代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基的取代基取代，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
其中所述4-至6-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表(C1-C3)-烷基，
R2代表(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基的取代基取代，
或
R1和R2各自代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
其中所述4-至6-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或
R1和R2各自是氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或
R1和R2代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基环，
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或
R1和R2代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或
R1和R2代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢。
在本发明中，还特别优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或
R1和R2代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢。
在本发明中，还优选使用其中R3代表氢的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢或甲基。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或(C1-C3)-烷基，
R2代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基的取代基取代，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
其中所述4-至6-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表(C1-C3)-烷基，
R2代表(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基的取代基取代，
或
R1和R2代表氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
其中所述4-至6-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环。
在本发明中，还优选使用式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢，
R2代表氢，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基环。
在本发明中，特别优选使用下列化合物：
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还特别优选使用下列化合物：
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还特别优选使用下列化合物：
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯双(三氟乙酸盐)或
L-鸟氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，尤其优选使用下列化合物：
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-丙氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，尤其优选使用下列化合物：
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-丙氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，尤其优选使用下列化合物：
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，尤其优选使用下列化合物：
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还尤其优选使用下列化合物：
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还尤其优选使用下列化合物：
L-丙氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明中，还尤其优选使用下列化合物：
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物。
令人惊讶地，本发明的化合物表现出不可预料的有用的药理作用谱并因此特别适用于预防和/或治疗疾病，特别是急性和/或慢性肾病。
本发明的化合物表现出有利的治疗和/或药理作用特性。
“对腺苷A1受体的选择性配体”在本发明中是指一方面观察到对A1腺苷受体亚型的确定作用且另一方面没有观察到对A2a、A2b和A3腺苷受体亚型的作用或观察到明显较弱作用（因数为10倍或更大）的那些腺苷受体配体，其中参考用于作用选择性的试验方法（参见方法B-1）。
根据它们各自的结构，本发明的化合物可充当完全或部分腺苷受体激动剂。部分腺苷受体激动剂在本文中被定义为引发比完全激动剂（例如腺苷本身）更小的对腺苷受体的功能应答（Antwort）的受体配体。部分激动剂因此具有比完全激动剂更低的受体激活效力。
部分腺苷A1激动剂可用于甚至与其它疾病，例如心血管系统的疾病结合的肾病。
本发明的部分A1激动剂适用于预防或治疗伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性肾病。
本发明的部分A1激动剂适用于预防或治疗伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的慢性肾病。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明还提供部分A1激动剂用于制造治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供使用有效量的所述部分A1激动剂的至少一种治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明还提供用在治疗和/或预防急性肾病的方法中的部分A1激动剂。
本发明还提供用在治疗和/或预防慢性肾病的方法中的部分A1激动剂。
本发明还提供用在治疗和/或预防与冠心病、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死和心房颤动结合的急性肾病的方法中的部分A1激动剂。
本发明还提供用在治疗和/或预防与冠心病、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死和心房颤动结合的慢性肾病的方法中的部分A1激动剂。
本发明还提供用在治疗和/或预防与糖尿病、代谢综合征和血脂异常结合的慢性肾病的方法中的部分A1激动剂。
该部分A1激动剂可以独自使用或如果需要，与其它活性物质联合使用。本发明还提供包含本发明化合物的至少一种和一种或多种附加活性物质的药物，其特别是用于治疗和/或预防上述疾病。
例如和优选地，适合组合的活性物质是：改变脂肪代谢的活性物质、抗糖尿病药、降压药、增强血液灌注和/或抗血栓作用剂、抗氧化剂、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、食欲抑制剂、PAF-AH抑制剂、消炎剂（COX抑制剂、LTB4-受体拮抗剂）、镇痛药，例如阿司匹林、抗抑郁药和其它精神药物。
本发明特别提供所述部分A1激动剂的至少一种和至少一种改变脂肪代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压活性物质和/或抗血栓作用剂的组合。
•改变脂肪代谢的活性物质，例如和优选选自HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA还原酶表达的抑制剂、角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、LDL受体诱导剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、MTP抑制剂、脂肪酶抑制剂、LpL活化剂、贝特类（Fibrate）、烟酸、CETP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、RXR调节剂、FXR调节剂、LXR调节剂、甲状腺激素和/或甲状腺激素类似物、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、Lp(a)拮抗剂、大麻素受体1拮抗剂、瘦素受体激动剂、蛙皮素受体激动剂、组胺受体激动剂和抗氧化剂/自由基清除剂；
•Rote Liste 2004/II，第12章中提到的抗糖尿病药以及例如和优选地，选自磺脲类、双胍类、美格替奈（Meglitinid）衍生物、葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV的抑制剂（DPP-IV抑制剂）、噁二唑烷酮、噻唑烷二酮类、GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素增敏剂、CCK 1受体激动剂、瘦素受体激动剂、参与糖异生和/或糖原分解的刺激的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂以及钾通道开放剂的那些，例如WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，
•降血压活性物质，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素II ATI受体拮抗剂、ACE抑制剂、肾素抑制剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂、醛固酮拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、ECE抑制剂、ACE/NEP抑制剂和血管肽酶抑制剂，
•抗血栓作用剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶类物质、因子Xa抑制剂或维生素K拮抗剂，
•抗炎作用剂，例如和优选选自糖皮质类固醇、非甾体消炎剂或非甾体抗风湿药，
•利尿剂，例如和优选袢利尿剂、噻嗪类、保钾利尿剂或碳酸酐酶抑制剂，
•有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
•抑制环单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环单磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，例如西地那非、伐地那非、他达拉非和米力农；
•正性肌力作用剂，例如洋地黄毒苷、地高辛、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺和多巴胺，
•抗增殖作用剂，例如多重激酶抑制剂和优选索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼
•正性肌力作用化合物；
•利钠肽，例如“心房利钠肽”（ANP、阿那立肽）、“B-型利钠肽”或“脑利钠肽”（BNP、奈西立肽）、“C-型利钠肽”（CNP）和尿扩张素；
•前列环素受体（IP受体）的激动剂，例如伊洛前列素、贝前列素、西卡前列素；
•松弛素受体-1（RXFP-1）的激动剂，例如Serelaxin
•If（起搏电流）通道的抑制剂，例如伊伐布雷定；
•钙增敏剂，例如和优选左西孟旦；
•钾补充剂；
•鸟苷酸环化酶的NO-独立性但血红素依赖性刺激剂，尤其例如WO00/06568、WO00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
•鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-独立性活化剂，尤其例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
•人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的抑制剂，例如西维来司他和DX-890（Reltran）；
•抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂，尤其是索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼；和/或
•影响心脏能量代谢的化合物，例如依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选达塞曲匹、BAY 60-5521、Anacetrapib、托彻普、JTT-705或CETP疫苗（CETi-1）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与选自他汀类，例如和优选洛伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494、RPR 107393或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、Eflucimibe、来西贝特、CP-113818或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选Implitapide、BMS-201038、R-103757、CP-346086、AEGR-733、LAB678或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮、环格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW 501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安、帕马苷或考来维仑联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、CholestaGel或考来替兰联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地平、乐卡地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、伊拉地平、尼索地平、尼伐地平、马尼地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲马唑嗪和第一代非选择性阻滞剂酚妥拉明和酚苄明联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、吲哚洛尔、Levibunolol或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AT-1受体拮抗剂，例如和优选氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、依普沙坦、奥美沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、螺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、阿曲生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600、SPP-800、SPP-1148、VTP-27999或MK-8141联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通或依普利酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与袢利尿剂，例如和优选布美他尼、依他尼酸、托拉塞米或速尿灵联合；与噻嗪类，例如和优选氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗或泊利噻嗪联合；与保钾利尿剂，例如和优选阿米洛利、依普利酮、安体舒通或氨苯喋啶联合和/或与碳酸酐酶抑制剂，例如和优选乙酰唑胺、二氯苯磺胺或醋甲唑胺联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与后叶加压素受体拮抗剂，例如和优选托伐普坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替罗非班或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、达比加群、美拉加群、阿加曲班、比伐卢定、水蛭素、重组水蛭素、地西卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、DU-176b、阿哌沙班、奥米沙班、非他沙班、雷扎沙班、依度沙班、依诺肝素、磺达肝癸钠、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选华法令、香豆素、醋硝香豆醇、苯丙香豆素或双香豆素联合给药。
本发明还提供包含通常与一种或多种惰性、无毒且适合药用的赋形剂一起的至少一种本发明的化合物的药剂，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适方式给药，例如通过口服、肠道外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、透皮、结膜或经耳途径或作为植入物或支架。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是根据现有技术工作并快速和/或以调控方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或非晶和/或溶解形式的本发明的化合物的那些，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如带有控制本发明的化合物的释放的抗胃液或延迟溶出或不可溶包衣）、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/圆片、薄膜剂/冻干产物、胶囊（例如硬或软明胶胶囊）、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠道外给药可以避开再吸收步骤实现（例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内途径）或在包括再吸收的情况下实现（例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径）。适合肠道外给药的给药形式尤其是溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射和输液制剂。
对于其它给药途径，合适的实例是吸入剂型（包括粉末吸入器、喷雾器）、滴鼻剂、鼻用溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂、薄膜剂/圆片或胶囊、栓剂、耳或眼制剂、阴道胶囊、含水混悬剂（洗剂、振荡混合物）、亲脂混悬剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统（例如贴剂）、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
口服或肠道外给药是优选的，尤其是口服和静脉内给药。
本发明的化合物可转化成所提到的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒且适合药用的赋形剂的混合实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯（Polyoxysorbitanoleat））、粘合剂（例如聚乙烯基吡咯烷酮）、合成和天然聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料，例如氧化铁）和味道和/或气味矫正剂。
通常证明在肠道外给药的情况下有利的是给予大约0.001至1 mg/kg，优选大约0.01至0.5 mg/kg体重的量以实现有效结果。在口服给药的情况下，该剂量为大约0.01至100 mg/kg，优选大约0.01至20 mg/kg，最优选0.1至10 mg/kg体重。
然而，在一些情况下任选必须偏离所提到的量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性物质的表现、制剂性质和给药时间或时间间隔。因此，在一些情况下，少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下，必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能推荐将它们在一天内分成多个单剂。
下列实施例例示本发明。本发明不限于这些实施例。
所有本发明的式(I)的化合物可以通过现有技术中，例如WO 03/053441和WO2010/086101中描述的方法制备。
A.实施例
实施例1
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
如WO 03/053441中所述制备该化合物。
实施例2
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例3
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例4
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例5
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例6
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯双(三氟乙酸盐)
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例7
L-鸟氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2009/015812中所述制备该化合物。
实施例8
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例9
N-[(2S)-2,4-二氨基丁酰基]-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2009/015811中所述制备该化合物。
实施例10
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例11
L-赖氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2009/015811中所述制备该化合物。
实施例12
L-丙氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯盐酸盐
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例13
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例14
L-精氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2009/015811中所述制备该化合物。
实施例15
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2010/086101中所述制备该化合物。
实施例16
L-组氨酰基-L-丙氨酸2-{4-[2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3,5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙酯二盐酸盐
如WO 2009/015811中所述制备该化合物。
B.药理和生理效力的评估
可以在下列检测中证实本发明的化合物的药理和生理作用：
B-1.经由基因表达间接测定腺苷激动作用（Agonismus）
用腺苷受体亚型A1、A2a和A2b的cDNA稳定地转染CHO（中国仓鼠卵巢）永久细胞系的细胞。腺苷A1受体经由Gi蛋白偶联到腺苷酸环化酶上且腺苷A2a和A2b受体经由Gs蛋白偶联到腺苷酸环化酶上。相应地，抑制或刺激该细胞中的cAMP形成。然后借助cAMP依赖性启动子调节荧光素酶的表达。为了高灵敏性和可再现性、低方差和良好适用于在机器人系统上实施，通过改变多个试验参数，例如细胞密度、原代培养（Anzuchtphase）和试验培养的持续时间、毛喉素浓度和培养基组成，优化荧光素酶检测。下列检测程序用于细胞的药理学表征和用于机器人辅助的物质筛选：
在含有10% FCS（胎牛血清）的DMEM/F12培养基中在37℃和5% CO2下培养原种培养物，并在每种情况下在2-3天后1:10分离（gesplittet）。将试验培养物以2000个细胞/孔播种在384孔板中并在37℃下培养大约48小时。然后将培养基换成生理盐水溶液（130 mM氯化钠、5mM氯化钾、2 mM氯化钙、20 mM HEPES、1 mM六水合氯化镁、5 mM碳酸氢钠，pH 7.4）。将溶解在DMSO中的试验物质以从5 x 10-11 M到3 x 10-6 M（最终浓度）的稀释系列吸移加到试验培养物中（检测配制品中的最大DMSO最终浓度：0.5%）。在10分钟后，将毛喉素添加到A1细胞中，然后将所有培养物在37℃下培养4小时。然后将35微升由50%裂解试剂（30 mM磷酸氢二钠、10%甘油、3% TritonX100、25 mM TrisHCl、2 mM二硫苏糖醇(DTT)，pH 7.8）和50%荧光素酶底物溶液（2.5 mM ATP、0.5 mM荧光素、0.1 mM辅酶A、10 mM Tricine、1.35 mM硫酸镁、15mM DTT，pH 7.8）构成的溶液添加到试验培养物中，摇振大约1分钟，并用照相机系统测量荧光素酶活性。测定EC50值，即对A1细胞而言抑制50%的荧光素酶应答或对A2b和A2a细胞而言用相应物质达到最大刺激量的50%时的浓度。这些实验中使用的参考化合物是腺苷类似化合物NECA（5-N-乙基甲酰胺基-腺苷），其以高亲合力结合到所有腺苷受体亚型上并具有激动作用 [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm,B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptorsubtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells",Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357, 1-9 (1998)]。
可以由物质对在用相应cDNA稳定转染后表达各自的受体亚型的细胞系的作用来测定受体选择性和偏好性（Partialität）（对此参见M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski,K. A. Jacobson, G. L. Stiles的著作, "Cloning, expression, andcharacterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on theligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992),第10764-10770页，其公开内容全部经此引用并入本文）。
可以通过细胞内信使cAMP的生物化学测量来检测物质对此类细胞系的作用（对此参见K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm,M. J. Lohse的著作, "Comparative pharmacology of human adenosine receptorsubtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells",Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), 第1-9页，其公开内容全部经此引用并入本文）。
B-2.部分A1激动剂在Glyeriol大鼠（溶血性尿毒综合征；例如对急性肾病而言）中 的急性肾保护
大鼠的甘油诱发的溶血是用于研究具有降低的单肾元滤过和快速增加的在尿中清除的物质，如肌酐和尿素的溶血诱发的急性肾衰竭的公认动物模型。溶血性尿毒症通过蛋白质沉积物造成肾小管的急性阻塞（“Luminal Casts”）并最终造成肾小管的变性/坏死。目前没有已知的治愈性疗法，即结构肾损伤的抗变性疗法。
程序: 来自Charles River的雄性Wistar:WU大鼠(200-220 g)在撤水（Wasserentzug）14-18小时后接受单次皮下注射50%甘油溶液（8 ml/kg体重）或0.9% NaCl（对照物）。研究下列组：
组1对照物；n=10
组2 甘油 + 安慰剂（60 g 甘油 + 100 g水 + 969 g PEG-400）；n=12
组3 甘油 + 10 mg/kg BW部分A1激动剂实施例1，在安慰剂中口服，在甘油注射后8和19小时后；n=8
在该程序结束时（= 在甘油中毒后24小时后），获得下列样品/进行测量：在给水下（10ml水/kg体重，口服）的4小时尿液收集，和右肾的肾皮质中的肾损伤标志物的TaqMan分析和左肾中的“肾损伤分数”的组织学评估——通过由“Luminal Casts + 肾小管坏死/变性”的强度测定肾损伤程度。
表3: 部分A1激动剂实施例1对甘油-大鼠模型中的功能性和结构性功能障碍的作用
所示值是平均值 ± 标准偏差。统计分析包含单因素方差分析及根据NewmanKeuls的多元方差分析，其中*p<0.05，***p<0.01和***p<0.001 vs. 组2（GraphPad Prism4.0）。
B-3.部分A1激动剂对5/6肾切除大鼠的肾和心脏功能的作用（慢性肾病的实施例 1）
大鼠中的5/6肾切除术——其中手术除去一个肾以及第二个肾的肾皮质（= 5/6的功能性肾组织）——是肾间质纤维化和慢性肾机能不全的公认动物模型 [C. Fleck等人, "Suitability of 5/6 nephrectomy (5/6NX) for the induction of interstitialrenal fibrosis in rats – Influence of sex, strain, and surgical procedure",Exp. Tox. Pathology 2006, 57, 195-205]。该模型以进行性蛋白尿、扰乱的肾小管电解质转运、降低的肾小球滤过率、尿量提高、具有反应性生成的淋巴细胞浸润的间质纤维化、肾小球硬化症和肾小管萎缩为特征。蛋白尿水平是肾功能预后的特定指标：蛋白尿越高，功能性和结构性肾损伤和因此慢性到终末期肾机能不全（尿毒症）的进度越高。在例如用ACE抑制剂依那普利的治疗进程的监测中，蛋白尿的进程提供关于对该疗法的功能和结构响应和因此关于肾功能预后的信息。由于肾机能不全和尿毒症毒素的积聚，在动物中继发尿毒症性心肌病，这取决于高血压相关的严重程度、心率提高、降低的副交感神经状况（Tonus）、心肌、左心室肥大和纤维化、舒张期功能障碍和提高的心律不齐患病率 [Svilerova等人2010 Physiol Res 59 : 第81-88页]。
程序: 来自Charles River的雄性Wistar:WU大鼠(210-250 g)在一个疗程（Sitzung）中除去左肾以及右肾的肾皮质（=SNX）；假手术大鼠充当对照组（=SOP）。研究下列组，每组各有12个大鼠：
组1 SOP
组2 SNX + 安慰剂（60 g 甘油 + 100 g水 + 969 g PEG-400）
组3 SNX + 10 mg/kg体重/天的依那普利（参考疗法，在饮用水中)
组4 SNX + 0.1 mg/kg体重/天的部分A1激动剂实施例1，在安慰剂中口服
组5 SNX + 1.0 mg/kg体重/天的部分A1激动剂实施例1，在安慰剂中口服
组6 SNX + 0.3 mg/kg体重/天的部分A1激动剂实施例4，在安慰剂中口服
组7 SNX + 3.0 mg/kg体重/天的部分A1激动剂实施例4，在安慰剂中口服。
在5/6肾切除术后三周，大鼠产生明显的蛋白尿，从这一时间点开始与上述组对应地治疗大鼠另外四周。在该程序结束时，获得下列样品/进行测量：8小时尿液收集并通过ELISA（Rat/Mouse h-FABP ELISA, Hycultbiotech）测定尿液中的hFABP浓度作为终末器官损伤的标志物，异丙肾上腺素诱发的收缩期和舒张期左心室功能提高（累积12.5 ng–250ng/kg异丙肾上腺素，静脉注射）的侵入性测量，和肾皮质中的肾损伤标志物的TaqMan分析。
结果:
表1: 与作为参考疗法的依那普利相比，部分A1激动剂实施例1和实施例4对5/6肾切除术大鼠模型中的功能性和结构性肾功能障碍的作用
所示值是来自10-12次测量的平均值 ± 标准偏差。进行的统计分析包含单因素方差分析和根据Newman Keuls的多元方差分析，其中*p<0.05, ***p<0.01和***p<0.001vs.组2（GraphPad Prism 4.0）。
表2: 与作为参考疗法的依那普利相比，部分A1激动剂实施例1和实施例4对5/6肾切除术大鼠模型中的左心室舒张期功能障碍的作用——作为由于异丙肾上腺素输注 [ng/kg体重]的每单位时间的高反应性左心室血压下降（以mmHg/s计）测得
所示值是平均值 ± 标准偏差。统计分析包含单因素方差分析和根据Bonferroni的多元方差分析和变量异丙肾上腺素剂量 vs. 疗法，在整个剂量效应曲线上***p<0.001vs 组2（GraphPad Prism 4.0）。
B-4.部分A1激动剂对单侧肾切除和自发性高血压大鼠中的肾和心脏功能的作用 （慢性肾病的实施例2）
单侧肾切除的自发性高血压大鼠（SHR）是用于研究剩余肾中的肾小球的高血压损伤的生成和进行的公认动物模型 [H. Kinuno等人, "Effects of uninephrectomy on renalstructural properties in spontaneously hypertensive rats", Clin and ExpPharmacol and Physiol 2005, 32, 173-178]。这种损伤以提高的肾小球内压力和肾小球内流量以及同时降低的肾小球滤过率为特征。此外，在尿中清除的物质，如肌酐和尿素的肾排泄降低并扰乱电解质代谢，后者与容量保留（Volumenretention）相关联。
程序: 来自Taconic的雄性SHR大鼠(180-220 g)在一个疗程中除去左肾（=UNX）。来自Taconic的血压正常的Wistar Kyoto大鼠（WKY）充当对照。研究下列组，每组各有12个大鼠：
组1 WKY
组2 UNX + 安慰剂（60 g 甘油 + 100 g水 + 969 g PEG-400）
组3 UNX + 10 mg/kg体重/天的依那普利（参考疗法，在饮用水中）
组4 SNX + 1.0 mg/kg体重/天的部分A1实施例1，在安慰剂中口服
组5 SNX + 3.0 mg/kg体重/天的部分A1实施例4，在安慰剂中口服。
在单侧肾切除术后三周，SHR发生剩余肾中的肾小球的明显高血压损伤，从这一时间点开始与上文给出的组对应地治疗大鼠另外四周。在该程序结束时，获得下列样品/进行测量：8小时尿液收集、收缩期和舒张期左心室功能的侵入性测量，和肾皮质中的肾损伤标志物的TaqMan分析。
表4: 与作为参考疗法的依那普利相比，部分A1激动剂实施例1和实施例4对单侧肾切除SHR中的功能性和结构性肾功能障碍的作用
所示值是平均值 ± 标准偏差。统计分析包含单因素方差分析和根据NewmanKeuls的多元方差分析，其中*p<0.05, ***p<0.01和***p<0.001 vs. 组2（GraphPad Prism4.0）。
表5: 与作为参考疗法的依那普利相比，部分A1激动剂实施例1和实施例4对单侧肾切除SHR中的功能性和结构性心肌功能障碍的作用
所示值是平均值 ± 标准偏差。统计分析包含单因素方差分析和根据NewmanKeuls的多元方差分析，其中*p<0.05, ***p<0.01和***p<0.001 vs. 组2（GraphPad Prism4.0）。
B-5.在静脉和口服给药后的药代动力学参数的测定
将试验物质以溶液形式静脉内给药于动物（例如小鼠、大鼠、狗）；其以溶液或混悬剂形式通过食道探针口服给药。在物质给药后，在固定时间点从动物中获得血液。将其肝素化，然后通过离心从中获得血浆。通过LC/MS-MS分析量化血浆中的该物质。从由此测定的血浆浓度-时间曲线上借助核准的药代动力学计算程序计算药代动力学参数，如AUC（该浓度-时间曲线下的面积）、Cmax（最大血浆浓度）、t1/2（半衰期）和CL（清除率）。
B-6.借助Transil测定血浆中的游离部分
测量化合物一方面在水和表面支撑的蛋卵磷脂膜（Transil）之间的分布（MAPuffer）和另一方面在血浆和表面支撑的蛋卵磷脂膜（Transil）之间的分布（MAPlasma）。
将溶解的试验物质吸移到Transil/缓冲液和Transil/血浆的悬浮液中。在这些培养后，通过在1800g下离心从各自的相中分离Transil。测定离心前的物质浓度和离心后的上清液中的物质浓度。作为血浆中(MAPlasma)和缓冲液中(MAPuffer)的膜亲合力的比率计算游离部分。
B-7.物质的ZNS作用
在大鼠中研究试验物质的单次口服给药对行为参数、运动活动性（“旷场试验”）和体温的可能作用。试验物质以递增剂量口服给药。对照动物仅接收赋形剂（乙醇/Solutol/水(10:40:50, 体积/体积/体积)。各治疗组由6个雄性大鼠构成。在0.5、1、2和7小时后检查动物的行为变化和体温变化。在大约0.5和7小时后，还在“旷场试验”（在笼中自由运动）中检查动物的运动活动性的可能的物质依赖性变化。在卫星组中测定试验物质的血浆浓度。
C.药物组合物的实施例
本发明的化合物可以如下转化成药物制品：
片剂:
组成:
100毫克本发明的化合物、50毫克乳糖（一水合物）、50毫克玉米淀粉（天然）、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, 德国）和2毫克硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
制备:
本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5% PVP水溶液（质量/质量）造粒。将颗粒干燥后，与硬脂酸镁混合5分钟。在常规压片机中压制这种混合物（关于片剂样式，见上文）。用于压制的标准值是15 kN的压制力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000毫克本发明的化合物、1000毫克乙醇（96%）、400毫克Rhodigel®（来自FMC,Pennsylvania, USA的黄原胶）和99克水。
10毫升口服混悬剂相当于单剂100毫克本发明化合物。
制备:
将Rhodigel悬浮在乙醇中；将本发明的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时加入水。将该混合物搅拌大约6小时直至Rhodigel溶胀完全。
可口服的溶液剂:
组成:
500毫克本发明的化合物、2.5克聚山梨酯（Polysorbat）和97克聚乙二醇400。20克口服溶液剂相当于单剂100毫克本发明化合物。
制备:
将本发明的化合物在搅拌下悬浮在聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。继续搅拌操作直至本发明的化合物完全溶解。
静脉内溶液剂:
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理可接受的溶剂（例如等渗盐水溶液、5%葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液）中。对所得溶液施以无菌过滤并灌入无菌和无热原的注射容器中。

Claims (8)

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中
其中
R1代表氢或(C1-C4)-烷基，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，
其中所述4-至7-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R9代表氢，
R10代表氢或甲基，
R11代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中，其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自氟、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷氧基或(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
或
R1和R2各自是氢
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环，
其中所述4-至7-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R9代表氢，
R10代表氢或甲基,
R11代表氢或天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
R12代表氢，
R13代表氢。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中，其中
R1代表氢或(C1-C3)-烷基，
R2代表氢或(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基和环丁基的取代基取代，
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
其中所述4-至6-元杂环可以被1或2个彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基,
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
4.根据权利要求1或3的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成可含有另外一个选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
5.根据权利要求1、3或4的一项或多项的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中，其中
R1代表氢或乙基，
R2代表氢或乙基，
或
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基-、吡咯烷基-或哌啶基环，
其中所述氮杂环丁烷基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢或下式的基团
其中
#代表与氧原子的连接点，
R4代表3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基、2-氨基乙-1-基、4-氨基丁-1-基、3-胍基丙-1-基或咪唑-4-基甲基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢。
6.根据权利要求1、2、3或4的一项或多项的式(I)的化合物，其选自：
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3,5-二甲腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3,5-二甲腈，
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，
其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中。
7.下式的化合物
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3,5-二甲腈
及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，
其用在治疗和/或预防归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法中。
8.治疗和/或预防人类和动物的归因于肾心和/或心肾综合征的伴随和不伴随急性和/或慢性心脏疾病的急性和/或慢性肾病的方法，其使用有效量的至少一种如权利要求1至7之一中所定义的式(I)的化合物或包含与惰性、无毒且适合药用的添加剂组合的至少一种如权利要求1至7之一中所定义的式(I)的化合物的药物。
CN201480067609.9A 2013-12-12 2014-12-09 作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂 Pending CN105792826A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13196780 2013-12-12
EP13196780.4 2013-12-12
PCT/EP2014/076978 WO2015086561A1 (de) 2013-12-12 2014-12-09 Adenosin a1 agonisten als arzneimittel gegen nierenerkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105792826A true CN105792826A (zh) 2016-07-20

Family

ID=49759125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480067609.9A Pending CN105792826A (zh) 2013-12-12 2014-12-09 作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20160311812A1 (zh)
EP (1) EP3079696A1 (zh)
JP (1) JP2016539986A (zh)
KR (1) KR20160094974A (zh)
CN (1) CN105792826A (zh)
AP (1) AP2016009245A0 (zh)
AU (1) AU2014363705A1 (zh)
CA (1) CA2933244A1 (zh)
CL (1) CL2016001357A1 (zh)
EA (1) EA201691218A1 (zh)
IL (1) IL245866A0 (zh)
MA (1) MA39101A1 (zh)
MX (1) MX2016007343A (zh)
MY (1) MY174230A (zh)
PH (1) PH12016501127A1 (zh)
SG (1) SG11201604414PA (zh)
SV (1) SV2016005210A (zh)
TN (1) TN2016000233A1 (zh)
UA (1) UA117771C2 (zh)
WO (1) WO2015086561A1 (zh)
ZA (1) ZA201603465B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7055429B2 (ja) * 2017-10-27 2022-04-18 学校法人北里研究所 慢性腎臓病の予防又は治療剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102388040A (zh) * 2009-01-29 2012-03-21 拜耳制药股份公司 烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE102007036075A1 (de) * 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Ag Prodrugs und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) * 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102388040A (zh) * 2009-01-29 2012-03-21 拜耳制药股份公司 烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
马会杰等: "腺苷肾内作用的研究进展", 《河北医科大学学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691218A1 (ru) 2016-11-30
MY174230A (en) 2020-04-01
WO2015086561A1 (de) 2015-06-18
SV2016005210A (es) 2017-08-08
PH12016501127A1 (en) 2016-07-18
KR20160094974A (ko) 2016-08-10
CL2016001357A1 (es) 2017-01-13
SG11201604414PA (en) 2016-07-28
EP3079696A1 (de) 2016-10-19
JP2016539986A (ja) 2016-12-22
ZA201603465B (en) 2019-07-31
IL245866A0 (en) 2016-07-31
MA39101A1 (fr) 2017-08-31
MX2016007343A (es) 2016-09-13
AU2014363705A1 (en) 2016-06-30
US20160311812A1 (en) 2016-10-27
AP2016009245A0 (en) 2016-05-31
TN2016000233A1 (en) 2017-10-06
UA117771C2 (uk) 2018-09-25
CA2933244A1 (en) 2015-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101550077B1 (ko) 디펩토이드 전구약물 및 그의 용도
KR101833188B1 (ko) 알킬아민-치환된 디시아노피리딘 및 그의 아미노산 에스테르 전구약물
JP5317980B2 (ja) 置換４−アミノ−３，５−ジシアノ−２−チオピリジン類およびそれらの使用
JP5583034B2 (ja) ヘテロアリール置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
JP5600685B2 (ja) ジペプトイドプロドラッグおよびそれらの使用
TW200843755A (en) Substituted 4-aryl-1, 4-dihydro-1, 6-naphthyridine amides and their use
JP2012512203A (ja) アミノ酸エステルのプロドラッグおよびその使用
JP2010534695A (ja) ２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリルのプロドラッグ
CN105873919A (zh) 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
TW201307318A (zh) 二聚合之ｉａｐ抑制劑
CN106029657A (zh) 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
WO2011104266A1 (en) Dimeric iap inhibitors
TW202334136A (zh) PI3Kα抑制劑及其製造與使用方法
CA3246081A1 (en) UBIQUITIN-SPECIFIC THERAPY PROTEASE 1 INHIBITORS (USP1) FOR THE TREATMENT OF SOLID TUMORS
CN103261186A (zh) 二聚化iap抑制剂
CN114450285B (zh) 用于治疗眼部病症的化合物
EP2234980B1 (de) Anellierte cyanopyridine und ihre verwendung
CN105792826A (zh) 作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂
CN106507673A (zh) 6‑氯取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
HK1226640A1 (zh) 作为针对肾病的药物的腺苷a1激动剂
WO2018153899A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153898A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
AU2011219862B2 (en) Dimeric IAP inhibitors
WO2018153895A1 (de) Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1226640

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160720

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1226640

Country of ref document: HK