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CN105611927A - 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物 - Google Patents

用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物 Download PDF

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CN105611927A
CN105611927A CN201480039611.5A CN201480039611A CN105611927A CN 105611927 A CN105611927 A CN 105611927A CN 201480039611 A CN201480039611 A CN 201480039611A CN 105611927 A CN105611927 A CN 105611927A
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CN
China
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compound
alkyl
optional
replacing
oxo
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CN201480039611.5A
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Inventor
赵学智
S·史密斯
M·A·麦迪菲奥特
B·约翰逊
C·马钱德
S·休斯
Y·波米尔
T·R·伯克
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US Department of Health and Human Services
Original Assignee
US Department of Health and Human Services
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Publication date
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Abstract

一种用于抑制受试者中耐药性HIV-1整合酶的方法，包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯给予需要其的受试者，所述化合物具有以下结构：其中X是N、C(OH)或CH；Y是H或OH；Z1至Z5中的每一个独立地是H或卤素；R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。

Description

用于抑制耐药性HIV-1整合酶耐药株的化合物
本申请要求于2013年5月16日提交的美国临时申请号61/824,306以及于2013年11月1日提交的美国临时申请号61/899,061的优先权，这二者都通过引用并入本文。
背景技术
虽然目前市场上存在两种经FDA批准的HIV整合酶抑制剂(雷特格韦(raltegravir)和埃替格韦(elvitegravir))，但是这二者都显示出对耐药性以及广泛的交叉耐药性的低度至中度的基因屏障，这增加了对具有提高的针对雷特格韦耐药株的效力的抑制剂的需要。
发明内容
本文公开一种用于抑制受试者中耐药性HIV-1整合酶的方法，包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯给予需要其的受试者，所述化合物具有以下结构：
其中X是N、C(OH)或CH；
Y是H或OH；
Z1至Z5中的每一个独立地是H或卤素；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
本文还公开了一种式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
本文还公开了一种式V化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7各自是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是取代的烷基、卤素、任选取代的芳基、氨基、酯、磺酸酯或取代的磺酰基。
本文还公开了一种式VI化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7各自是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是与HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用的取代基。
本文还公开了一种用于抑制HIV-1整合酶的整合的方法，包括使HIV-1整合酶与化合物接触，所述化合物与HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用。
本文还公开了一种治疗受试者中的HIV的方法，包括将治疗有效量的式V或VI化合物给予需要其的受试者。
本文还公开了一种预防受试者中的HIV感染的方法，包括将治疗有效量的式V或VI化合物给予需要其的受试者。
本文还公开了一种抑制受试者中的耐药性HIV整合酶的方法，包括将治疗有效量的式V或VI化合物给予需要其的受试者。
附图说明
图1.使用MolsoftICM软件得到的XZ419在由结合于PFVIN以及DNA底物的共晶多鲁特格韦(dolutegravir，DTG)衍生的HIV-1IN同源模型中的停靠。
图2.使用MolsoftICM软件得到的XZ434在由结合于PFVIN以及DNA底物的共晶DTG衍生的HIV-1IN同源模型中的停靠。
图3.使用MolsoftICM软件得到的XZ446在由结合于PFVIN以及DNA底物的共晶DTG衍生的HIV-1IN同源模型中的停靠。
具体实施方式
术语
除非上下文另有明确说明，否则本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象。此外，本文所用术语“包含(comprises)”意为“包含(includes)”。
虽然在实施或测试本公开内容中可使用与本文所描述的方法和材料相似或相同的方法和材料，但是下文描述了合适的方法和材料。此外，这些材料、方法和实例仅仅是举例说明性的，而非意图限制。
为了便于浏览本公开内容的各实例，提供了以下的特定术语的解释：
“酰基”是指具有结构-C(O)R的基团，其中R可为例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰基”基团是包含一至六个碳原子的酰基。
“酰氧基”是指具有结构-OC(O)R的基团，其中R可为例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰氧基”基团包含一至六个碳原子。
本文所用的“给药”包括由另一个人给予受试者或由受试者自己给药。
术语“脂族”被定义为包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基基团。“低级脂族”基团是具有1至10个碳原子的有分枝或无分枝的脂族基团。
“烷二基”、“环烷二基”、“芳二基”、“烷芳二基”是指由脂族、环脂族、芳基和烷芳烃衍生的二价基团。
“烯基”是指仅包含碳和氢并且包含可共轭或可不共轭的一个或多个双键的环状、有分枝或直链的基团。烯基基团可为未取代的或取代的。“低级烯基”基团包含一至六个碳原子。
术语“烷氧基”是指在连接点处包含一个氧原子的直链、有分枝或环状的烃构型及其组合，包括1至20个碳原子，优选1至8个碳原子(称为“低级烷氧基”)，更优选1至4个碳原子。“烷氧基基团”的一个例子由式-OR表示，其中R可为烷基基团，任选被烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基基团取代。合适的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基基团，-C(O)OR，其中R表示任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或相似的部分。
术语“烷基”是指1至24个碳原子的有分枝或无分枝的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是具有1至6个碳原子的饱和支链或直链烃。优选地，烷基基团具有1至4个碳原子。烷基基团可为“取代的烷基”，其中一个或多个氢原子被取代基例如卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或羧基取代。例如，低级烷基或(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、或己氧基；(C2-C6)烯基可乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；(C2-C6)炔基可乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；(C1-C6)烷酰基可乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代(C1-C6)烷基可为碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基；羟基(C1-C6)烷基可为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；(C1-C6)烷氧基羰基可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C1-C6)烷基硫代可为甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、丁基硫代、异丁基硫代、戊基硫代或己基硫代；(C2-C6)烷酰氧基可为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；硫代烷基可为-烷基-SH或-烷基-烷基硫代。
“炔基”是指仅包含碳和氢并且包含一个或多个三键的环状、有分枝或直链的基团。炔基基团可为未取代的或取代的。“低级炔基”基团是包含一至六个碳原子的炔基。
术语“胺”或“氨基”是指式-NRR'基团，其中R和R'可独立地是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，“烷基氨基”或“烷基化氨基”是指-NRR'，其中R或R'中的至少一个是烷基。
单独或组合的“氨基羰基”意为经氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中氨基基团可任选被例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基单取代或二取代。氨基羰基基团可为-N(R)-C(O)-R(其中R是取代的基团或H)。合适的氨基羰基基团是乙酰氨基。
术语“酰胺”或“酰氨基”由式-C(O)NRR'表示，其中R和R'可独立地是上文所述的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。
“类似物”是化学结构与母体化合物不同的分子，例如同系物(因化学结构或质量的增量而不同，例如烷基链长度的差异或包含多种同位素中的一种)、分子片段、因一个或多个官能团而不同的结构、或离子化方面的变化。类似物不必由母体化合物合成。衍生物是衍生自基础结构的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎动物，该类动物包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人和非人哺乳动物二者。
类似地，术语“受试者”包括人受试者和非人受试者二者，非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物，例如非人灵长类、宠物(例如狗和猫)、家畜(例如，猪、绵羊和乳牛)，以及非驯养动物，例如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命周期中的任何阶段。因此，术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体，根据生物体而定(即，该生物体是哺乳动物还是鸟类，例如，家禽或野生禽类)。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的一价不饱和芳族碳环基团，所述环可任选为未取代的或取代的。“杂芳基基团”被定义为具有至少一个包含于芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷。杂芳基包含但是不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。芳基或杂芳基基团可被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者芳基或杂芳基基团可为未取代的。
术语“芳烷基”是指这样的烷基基团，其中芳基基团取代了烷基基团中的氢。芳烷基基团的一个例子是苄基基团。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指式-OAr的基团，其中，Ar分别是芳基基团或杂芳基基团。
术语“碳环”是指仅包含碳原子作为核心环结构的部分的环状结构。碳环包括例如环烷基、环烯基和芳基。在某些实施方案中，所述碳环具有3、4、5、6、7或8个环碳原子。
术语“羧酸根”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
术语“共给药(co-administration)”或“共给予(co-administrating)”是指在相同的一般时间内给予本文公开的HIV-1整合酶抑制剂以及至少一种其他治疗剂(优选另一种抗HIV药剂)，并且不要求在时间上完全相同的时刻给药(尽管共给药包括在时间上完全相同的时刻给药)。因此，共给药可在同一天或不同的天进行，或在同一周或不同周进行。可将其他治疗剂包含于与所述HIV-1整合酶抑制剂相同或不同的组合物中。在某些实施方案中，“共给药”或“共给予”包括将本文公开的化合物与至少一种抗HIV剂作为组合抗逆转录病毒治疗或高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的组成部分一起给药。
术语“环烷基”是指由至少三个碳原子构成的非芳族的碳基环。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基基团”是如上文定义的环烷基基团，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等取代的羧基基团。CO2C1-3烷基基团优选为例如甲基酯(CO2Me)、乙基酯(CO2Et)和丙基酯(CO2Pr)并且包括其反向酯(例如，-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘取代基。
术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指如上文所定义的烷基基团，其中存在于这些基团上的一个或多个氢原子被卤素(F、CI、Br、I)取代。
术语“羟基”由式-OH表示。
“抑制”是指抑制疾病或病况的充分发展。“抑制”还指相对于对照定量或定性地降低生物学活性或结合。
“N-杂环的”或“N-杂环”是指包含至少一个氮杂原子的单环或双环或环系。所述环或环系除杂原子外一般包含1至9个碳原子，并且可为饱和的、不饱和的或芳族的(包括伪芳族的)。术语“伪芳族的”是指不是严格芳族，但借助电子离域而稳定化并以与芳族环相似的方式表现的环系。芳族包括伪芳族环系，例如吡咯环。
五元单环N-杂环的例子包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3噁二唑基和1,2,4噁二唑基)、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3三唑基和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3噻二唑基和1,3,4噻二唑基)和二噻唑基。六元单环N-杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。这些杂环可任选被宽范围的取代基取代，并且优选被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。N-杂环基团可与碳环例如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基稠合。
八元、九元和十元双环杂环的例子包括1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基等。这些N-杂环可任选被例如以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。除非另有限定，否则任选取代的N-杂环包括吡啶鎓盐和合适环氮的N-氧化物形式。
“硝基”是指具有结构-NO2的R-基团。
“R-基团”或“取代基”是指单原子(例如，卤素原子)或者彼此共价结合的两个或更多个原子的基团，R-基团或取代基与分子中的一个或多个原子结合，以满足该分子的一个或多个原子的价态需求，通常取代氢原子。R-基团/取代基的例子包括烷基基团、羟基基团、烷氧基基团、酰氧基基团、巯基基团和芳基基团。
术语“受试者”包括人受试者和非人受试者二者，非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物，例如非人灵长类、宠物(例如狗和猫)、家畜(例如，猪、绵羊和乳牛)，以及非驯养动物，例如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命周期中的任何阶段。因此，术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体，根据生物体而定(即，该生物体是哺乳动物还是鸟类，例如，家禽或野生禽类)。
“取代的”或“取代”是指采用一个或多个额外的R-基团替换分子或R-基团中的氢原子。除非另有限定，否则本文所用术语“任选取代的”是指可被与1、2、3、4或更多个基团，优选被1、2或3个基团，更优选被1或2个基团进一步取代的基团，或者可不被进一步取代的基团。取代基可选自例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧芳基、卤素、C1-6卤代烷基(例如CF3和CHF2)、C1-6卤代烷氧基(例如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、双取代的氨基、酰基、酮类、酰胺类、氨酰基、取代的酰胺类、双取代的酰胺类、巯基、烷基硫基、硫氧代、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺类、取代的磺酰胺类、双取代的磺酰胺类、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及包含它们的基团可任选被进一步取代。在N-杂环的情况下，任选的取代基还可包括但不限于C1-6烷基，即，N-C1-3烷基，更优选为甲基，特别是N-甲基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等取代的磺酰基基团。磺酰基C1-3烷基基团优选为例如，-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酸酯”是指基团SO3H，并且包括氢被例如C1-6烷基基团(“烷基磺酸酯”)、芳基(“芳基磺酸酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸酯”)等取代的磺酰基基团。C1-3烷基磺酸酯是优选的，例如，-SO3Me、-SO3Et和-SO3Pr。
“治疗有效量”是指足以在用指定药剂治疗的受试者中达到期望效果的该药剂的量。例如，治疗有效量可为足以抑制受试者中的HIV或AIDS的发展的HIV-1整合酶抑制剂的量。理想的是，药剂的治疗有效量是足以在不引起受试者中显著的毒性作用的情况下抑制或治疗疾病或病况的量。药剂的治疗有效量将取决于正在治疗的受试者、病痛的严重程度以及该治疗性组合物的给药方式。
“巯基”是指基团-SH。
“C1-6烷基巯基”是指氢被C1-6烷基基团取代的巯基基团。C1-3烷基巯基基团是优选的，例如，甲硫基、乙基巯基和丙基巯基。
“治疗”是指在疾病或病理学症状开始发展后改善疾病的病征或症状或病理学状态的治疗性干预。如本文所用，关于疾病或病理学状况的术语“改善”是指治疗的任何可见到的有益效果。该有益效果可例如由易感受试者中疾病的临床症状延迟发病、疾病的一些或所有临床症状的严重程度的减轻、疾病进展的减慢、受试者的总体健康或幸福的改善证实，或者由本领域公知的对具体疾病而言特定的其他参数证实。短语“治疗疾病”是指例如在具有患病风险的受试者中抑制疾病的充分发展。“预防”疾病或病况是指出于降低发展成病理或病况的风险或者降低病理或病况严重程度的目的而预防性地将组合物给予未表现出疾病征兆或仅表现出早期征兆的受试者。在本文公开的某些实施方案中，所述治疗抑制AIDS在受试者中的发展。
“药物组合物”是包含一定量(例如，单位剂量)的一种或多种所公开的化合物以及一种或多种无毒的药学上可接受的添加剂(包括载剂、稀释剂和/或佐剂)以及任选另一些生物学活性成分的组合物。这样的药物组合物可通过标准药物配制技术来制备，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,PA(第19版)中所公开的技术。
术语“药学上可接受的盐或酯”是指通过常规方式制备的盐或酯，包括例如：无机酸和有机酸的盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”还包括由阳离子形成的盐，例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，以及由碱形成的盐，例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵。这些盐可通过标准方法制备，例如通过使游离酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。本说明书中所列举的任何化合物都可可选地作为其药学上可接受的盐而给药。“药学上可接受的盐”还包括游离酸、碱和两性离子形式。合适的药学上可接受的盐的描述可在Handbook的PharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,WileyVCH(2002)中找到。当本文所公开的化合物包含酸性官能团例如羧基基团时，则用于羧基基团的合适的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员公知的，并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、季铵阳离子等。这样的盐是本领域技术人员已知的。“药理学上可接受的盐”的其他例子参见Berge等，J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
“药学上可接受的酯”包括由本文所描述的被修饰成包含羧基的化合物衍生的酯。可体内水解的酯是在人或动物体内水解产生母体酸或醇的酯。因此，代表性的酯包括：羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或有支链的烷基(例如，甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，或氨基)；磺酸酯，例如，烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；或氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)。“药学上可接受的酯”还包括无机酸酯，例如，单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。在这样的酯中，除非另有说明，否则存在的任何烷基部分都有利地包含1至18个碳原子，特别包含1至6个碳原子，更特别包含1至4个碳原子。存在于这样的酯中的任何环烷基部分都有利地包含3至6个碳原子。存在于这样的酯中的任何芳基部分都有利地包含苯基基团，如上文关于碳环基的定义中所示的，其任选被取代。因此，药学上可接受的酯包括C1-C22脂肪酸酯，例如乙酰基、叔丁基，或者长的直链或有分枝的不饱和或ω-6单不饱和脂肪酸，例如棕榈酰基、硬脂酰基等。可选的芳基酯或杂芳基酯包括苯甲酰基、吡啶基甲酰基等，如在以上碳环基中所定义的，其中任一项都可被取代。其他药学上可接受的酯包括脂族L-氨基酸酯，例如亮氨酰基、异亮氨酰基以及特别是缬氨酰基。
对于治疗性用途，所述化合物的盐是这样的化合物，其中反荷离子是药学上可接受的。但是，还可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如，用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
上文所提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐旨在包括所述化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可便利地通过用这样的合适的酸处理碱形式来得到。合适的酸包括例如，无机酸，例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。相反地，可通过用合适的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可通过用合适的有机碱和无机碱处理来将包含酸性质子的化合物转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如，锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)、与有机碱的盐(例如，苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明盐)，以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。
上文所用的术语“加成盐”还包括本文所描述的化合物能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水化物、醇化物等。
前文使用的术语“季胺”定义了季铵盐，所述季铵盐化合物能够通过使化合物的碱性氮与合适的季铵化试剂(quaternizingagent)反应来得到，所述季铵化试剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物、芳烷基卤化物，例如，甲基碘或苄基碘。还可使用具有良好离去基团的另一些反应物，例如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。可通过使用离子交换树脂来引入选择的反荷离子。
本文描述的化合物中的一些还可以以它们的互变异构形式存在。
本文还设想了所公开的化合物的前药。前药是一类有活性或无活性的化合物，在给予受试者前药后，其通过体内生理学作用(例如，水解、代谢等)被化学修饰成活性化合物。本文件中通篇使用的术语“前药”意指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得该衍生物所得的体内转化产物是如本文描述的化合物中所定义的活性药物。前药优选具有优异的水溶性、升高的生物可用性并且容易在体内被代谢成活性抑制剂。本文描述的化合物的前药可通过这样的方式修饰所述化合物中存在的官能团来制备，使得通过例行操作或在体内切割所述修饰以得到母体化合物。在制造和使用前药中涉及的适用性和技术是本领域技术人员公知的。对涉及酯类前药的一般论述参见Svensson和Tunek，DrugMetabolismReviews165(1988)，以及Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier(1985)。
术语“前药”还旨在包含任何共价结合的载剂(carrier)，当将前药给予受试者时所述载剂在体内释放本发明的活性母体药物。因为前药常常具有相对于活性剂药物而言增强的性能，例如溶解性和生物可用性，所以本文公开的化合物可以以前药形式来递送。因此，还设想了本文所公开的化合物的前药、递送前药的方法以及包含这样的前药的组合物。所公开的化合物的前药通常通过这样的方式修饰所述化合物中存在的一个或多个官能团来制备，使得通过例行操作或在体内切割所述修饰以得到母体化合物。前药包括具有被任何基团官能化的膦酸根基团和/或氨基基团的化合物，所述被官能化的基团在体内被切割，从而分别得到相应的氨基和膦酸根基团。前药的例子包括但不限于具有酰基化的氨基基团和/或膦酸酯或膦酸酰氨基团的化合物。在一些具体例子中，前药是膦酸低级烷基酯，例如膦酸异丙基酯。
还设想了所公开的化合物的受保护衍生物。用于所公开的化合物的多种合适的保护基团在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；第3版；JohnWiley&Sons,NewYork,1999中有公开。
一般而言，保护基团在不影响该分子的剩余部分的情况下被去除。这些方法是本领域公知的，并且包括酸水解、氢解等。一个优选方法涉及酯的去除，例如使用Lewis酸性条件切割膦酸酯，例如在TMS-Br介导的酯中，切割得到游离的磷酸根。第二种优选的方法涉及保护基团的去除，例如使用于合适的溶剂体系例如醇、乙酸等或其混合物中的碳载钯通过氢解来去除苄基基团。包括叔丁氧基羰基保护基团在内的基于叔丁氧基的基团可使用于合适溶剂体系例如水、二噁烷和/或二氯甲烷中的无机酸或有机酸例如HC1或三氟乙酸来去除。适用于保护氨基和发挥氨基功能的羟基的另一种示例性的保护基团是三苄基。其他常规的保护基团是已知的，并且本领域技术人员可通过查阅以下文献来选择合适的保护基团，Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；第3版；JohnWiley&Sons,NewYork,1999。当对胺进行去保护时，可容易地中和所得的胺从而得到游离胺。类似地，当裸露酸部分例如膦酸部分后，可将所述化合物作为酸化合物或其盐而分离。
本文所公开的化合物的具体例子包含一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以以不同的立体异构形式存在。因此，化合物和组合物可作为单个的纯对映体，或作为立体异构混合物，包括外消旋混合物而提供。某些实施方案中，本文公开的化合物是以基本上对映体纯的形式合成或纯化的，例如以90％的对映体过量、95％的对映体过量、97％的对映体过量或甚至以99％的对映体过量(例如以对映体纯的形式)合成或纯化。
在一些实施方案中，取代的基团(例如取代的烷基)可被取代的基团(例如取代的芳基)取代。在一些实施方案中，连接在一起的取代基团的数量被限制为两个(例如，取代的烷基被取代的芳基取代，其中存在于该芳基上的取代基不被进一步取代)。在一些实施方案中，取代的基团不被另一个取代的基团取代(例如，取代的烷基被未取代的芳基取代)。
概述
本文公开的化合物和药物组合物可用于治疗AIDS或HIV感染。它们可进行预防性使用以预防新的HIV感染。在某些实施方案中，本文公开的化合物表现出针对野生型HIV-1整合酶和耐雷特格韦(RAL)和耐埃替格韦(EVG)的HIV-1整合酶的高抑制效能。由于低细胞毒性和纳摩尔级的效力，本文公开的某些化合物表现出大于10,000的治疗选择性指数。
化合物
本文公开了一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中X是N、C(OH)或CH；
Y是H或OH；
Z1至Z5中的每一个都独立地是H或卤素；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
在某些实施方案中，Z1至Z5中的至少一个并且优选至少两个是卤素。在某些实施方案中，Z3是卤素，优选F。在某些实施方案中，Z1和Z3是卤素，优选F，或者Z5和Z3是卤素，优选F。在某些实施方案中，Z3是卤素，并且Z1、Z2、Z4和Z5是H。在某些实施方案中，Z1和Z3是卤素，并且Z2、Z4和Z5是H。在某些实施方案中，Z5和Z3是卤素，并且Z2、Z4和Z1是H。
在某些实施方案中，X是N。在某些实施方案中，Y是OH。在某些实施方案中，X是N，并且Y是OH。
在某些实施方案中，R4是R8或NHR8，其中R8是低级烷基、苯基、烷基酯取代的烷基、芳烷基、取代的亚联苯基、酰氧基取代的烷基、羟基取代的烷基或-R10(R11)(R12)，其中R10是烷基，R11是苯基或羟基烷基，并且R12是烷基酯。特别地，R4可为H；OH；-NH-苯基；-NHC(R13)2C(O)OCH3，其中各R13独立地是H、低级烷基、苯基或羟基烷基；-NH-低级烷基；-NH-烷二基-苯基；-NH2；对-取代的亚联苯基；-NH-烷二基-OAc；-NH-烷二基-NH2；或-NH-烷二基-OH。在某些实施方案中，R4的烷二基具有1至6个碳原子。
在某些实施方案中，R5和R6各自是H，并且R7是任选取代的烷氧基或任选取代的杂环。在某些实施方案中，R5和R7各自是H，并且R6是-烷二基-C(O)O-烷基；-烯二基-C(O)-烷基；任选取代的烷氧基；或SO2NR8R9。在某些实施方案中，R7是H，并且R5和R6各自独立地是羟基烷基或烷氧基烷基。在某些实施方案中，R5是羟基烷基。
在某些实施方案中，R6是取代的烷基、卤素、任选取代的芳基或氨基。特别地，R6是取代的烷基，例如羟基烷基(例如羟基(C1-C10)烷基)、羧酸酯-取代的烷基(例如，-(C1-C6)烷基-C(O)O-CH3，或乙酰氧基-取代的烷基(-(C1-C6)烷基-OC(O)-CH3))、苯甲酰氧基-取代烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。在一些更具体的实施方案中，R6是羟基烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；或者羧酸酯-取代的烷基，例如3-甲基丙酸酯。
在另一些具体实施方案中，R6是取代的磺酰基烷基。例如，R6可为-D-S(O)2-E-G，其中D是(-CH2-)n，E是(-CH2-)a，并且G是氨基或N-杂环，其中n是0至6，并且a是0至6；或-D-S(O)2-J，其中D是(-CH2-)n，并且J是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳氧基，并且n是0至6。在某些实施方案中，E(如果存在)或-S(O)2-键合于N-杂环的氮杂原子。在某些实施方案中，所述N-杂环是哌嗪基或吗啉基。
在另一些具体实施方案中，R6是-烷基-C(O)NR29R30的酰氨基烷基，其中R29是H或任选取代的烷基，并且R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。在另一些具体实施方案中，R6是-烯基-C(O)NR29R30的酰氨基烯基，R29是H或任选取代的烷基，其中R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。
本文还公开了一种式II化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H或OH；Y是H或OH；并且Z1至Z5中的至少一个是卤素。
在某些实施方案中，R4是OH，并且Y是OH。
在某些实施方案中，Z1至Z5中的至少一个并且优选至少两个是卤素。在某些实施方案中，Z3是卤素，优选F。在某些实施方案中，Z1和Z3是卤素，优选F，或者Z5和Z3是卤素，优选F。在某些实施方案中，Z3是卤素，并且Z1、Z2、Z4和Z5是H。在某些实施方案中，Z1和Z3是卤素，并且Z2、Z4和Z5是H。在某些实施方案中，Z5和Z3是卤素，并且Z2、Z4和Z1是H。
本文还公开了一种式III化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R4是R8或NHR8，其中R8是低级烷基、苯基、烷基酯取代的烷基、芳烷基、取代的亚联苯基、酰氧基取代的烷基、羟基取代的烷基或-R10(R11)(R12)，其中R10是烷基，R11是苯基或羟基烷基，并且R12是烷基酯。特别地，R4可为H；OH；-NH-苯基；-NHC(R13)2C(O)OCH3，其中各R13独立地是H、低级烷基、苯基或羟基烷基；-NH-低级烷基；-NH-烷二基-苯基；-NH2；对-取代的亚联苯基；-NH-烷二基-OAc；-NH-烷二基-NH2；或-NH-烷二基-OH。在某些实施方案中，R4中的烷二基具有1至6个碳原子。
本文还公开了一种式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
在某些实施方案中，R4是R8或NHR8，其中R8是低级烷基、苯基、烷基酯取代的烷基、芳烷基、取代的亚联苯基、酰氧基取代的烷基、羟基取代的烷基或-R10(R11)(R12)，其中R10是烷基，R11是苯基或羟基烷基，并且R12是烷基酯。特别地，R4可为H；OH；-NH-苯基；-NHC(R13)2C(O)OCH3，其中各R13独立地是H、低级烷基、苯基或羟基烷基；-NH-低级烷基；-NH-烷二基-苯基；-NH2；对-取代的亚联苯基；-NH-烷二基-OAc；-NH-烷二基-NH2；或-NH-烷二基-OH。在某些实施方案中，R4中的烷二基具有1至6个碳原子。
在某些实施方案中，R5和R6各自是H，并且R7是任选取代的烷氧基或任选取代的杂环。在某些实施方案中，R5和R7各自是H，并且R6是-烷二基-C(O)O-烷基；-烯二基-C(O)-烷基；任选取代的烷氧基；或SO2NR8R9。在某些实施方案中，R7是H，并且R5和R6各自独立地是羟基烷基或烷氧基烷基。在某些实施方案中，R5是羟基烷基。
在某些实施方案中，R6是取代的烷基、卤素、任选取代的芳基或氨基。特别地，R6可为取代的烷基，例如羟基烷基(例如羟基(C1-C10)烷基)、羧酸酯-取代的烷基(例如，-(C1-C6)烷基-C(O)O-CH3，或乙酰氧基-取代的烷基(-(C1-C6)烷基-OC(O)-CH3))、苯甲酰氧基-取代烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。在一些更具体的实施方案中，R6是羟基烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；或者羧酸根-取代的烷基，例如3-甲基丙酸酯。
在另一些具体实施方案中，R6是取代的磺酰基烷基。例如，R6可为-D-S(O)2-E-G，其中D是(-CH2-)n，E是(-CH2-)a，并且G是氨基或N-杂环，其中n是0至6，并且a是0至6；或-D-S(O)2-J，其中D是(-CH2-)n，并且J是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳氧基，并且n是0至6。在某些实施方案中，E(如果存在)或-S(O)2-键合于N-杂环的氮杂原子。在某些实施方案中，所述N-杂环是哌嗪基或吗啉基。
在另一些具体实施方案中，R6是-烷基-C(O)NR29R30的酰氨基烷基，其中R29是H或任选取代的烷基，并且R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。在另一些具体实施方案中，R6是-烯基-C(O)NR29R30的酰氨基烯基，R29是H或任选取代的烷基，其中R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R6是取代的烷基(特别是如上文描述的羟基烷基、取代的磺酰基烷基或酰氨基烷基)；并且R4是OH、-NH2、或-NHCH2C(O)OCH3。
本文还公开了一种式V化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7分别是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是取代的烷基、卤素、任选取代的芳基、氨基、酯、磺酸酯或取代的磺酰基。
在某些实施方案中，R4是R8或NHR8，其中R8是低级烷基、苯基、烷基酯取代的烷基、芳烷基、取代的亚联苯基、酰氧基取代的烷基、羟基取代的烷基或-R10(R11)(R12)，其中R10是烷基，R11是苯基或羟基烷基，并且R12是烷基酯。特别地，R4可为H；OH；-NH-苯基；-NHC(R13)2C(O)OCH3，其中各R13独立地是H、低级烷基、苯基或羟基烷基；-NH-低级烷基；-NH-烷二基-苯基；-NH2；对-取代的亚联苯基；-NH-烷二基-OAc；-NH-烷二基-NH2；或-NH-烷二基-OH。在某些实施方案中，R4中的烷二基具有1至6个碳原子。
特别地，R6可为取代的烷基，例如羟基烷基(例如羟基(C1-C10)烷基)、羧酸酯-取代的烷基(例如，-(C1-C6)烷基-C(O)O-CH3，或乙酰氧基-取代的烷基(-(C1-C6)烷基-OC(O)-CH3))、苯甲酰氧基-取代烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。在一些更具体的实施方案中，R6是羟基烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；或者羧酸酯-取代的烷基，例如3-甲基丙酸酯。
在另一些具体实施方案中，R6是取代的磺酰基烷基。例如，R6可为-D-S(O)2-E-G，其中D是(-CH2-)n，E是(-CH2-)a，并且G是氨基或N-杂环，其中n是0至6，并且a是0至6；或-D-S(O)2-J，其中D是(-CH2-)n，并且J是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳氧基，并且n是0至6。在某些实施方案中，E(如果存在)或-S(O)2-键合于N-杂环的氮杂原子。在某些实施方案中，所述N-杂环是哌嗪基或吗啉基。
在另一些具体实施方案中，R6是-烷基-C(O)NR29R30的酰氨基烷基，其中R29是H或任选取代的烷基，并且R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。在另一些具体实施方案中，R6是-烯基-C(O)NR29R30的酰氨基烷基，R29是H或任选取代的烷基，其中R30是任选取代的烷基，特别是羟基烷基，或任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R6是取代的烷基(特别是如上文描述的羟基烷基、取代的磺酰基烷基或酰氨基烷基)；并且R4是OH、-NH2、或-NHCH2C(O)OCH3。
本文还公开了一种式VI化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7分别是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是与HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用的取代基。这些相互作用可改善相关抑制剂的结合，尤其是对耐药的整合酶的结合。R6取代基占据位于柔性环Y143残基下方的沟(图1和2示出)，从而改善所述化合物对HIV-1整合酶的活性位点的结合。R6取代基的结合相互作用揭示了与DTG的杂环核心结构的第三环所示出的模式不同的新模式，并且被认为在保持针对耐RAL的IN突变体的效能很重要。
在式VI的某些实施方案中，R6包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氢至Thr122羟基基团内的氧以内的氢键，或者包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢、Thr122羟基基团以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Pro142与Tyr143之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键。在式VI的某些实施方案中，R6包含至少一个这样的磺酰基部分，所述磺酰基部分形成从氧至Gly118之间的酰胺骨架内的氢的氢键。
在式VI的某些实施方案中，R6是取代的烷基，例如羟基烷基(例如羟基(C1-C10)烷基)、羧酸酯-取代的烷基(例如，-(C1-C6)烷基-C(O)O-CH3，或乙酰氧基-取代的烷基(-(C1-C6)烷基-OC(O)-CH3))。在一些更具体的实施方案中，R6是羟基烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；或者羧酸酯-取代的烷基，例如3-甲基丙酸酯。
本文还公开了一种用于抑制HIV-1整合酶整合病毒DNA的方法，包括使HIV-1整合酶与化合物接触，所述化合物与HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用。使用基于与原生的泡沫病毒(PFV)IN的HIV-1IN的同源模型以及使用MolsoftICM软件的DNA底物的停靠研究显示，占据位于柔性环Y143残基下方的沟(图1和2中示出)的化合物部分(例如，羟基烷基取代基)可为化合物的抑制HIV-1IN的活性的部分。所述部分的结合相互作用揭示了与DTG的杂环核心结构的第三环所示出的模式不同的新模式，并且被认为在保持针对耐RAL的IN突变体的效能很重要。该新的结合模式提供了克服一些耐RAL突变的重要契机。例如，在基于细胞的测定中，本文公开的许多化合物显示低细胞毒性和高选择性指数[(SI＝CC50/EC50)>100,000]，同时表现出针对一组IN突变体的低纳摩尔级效能。在某些实施方案中，所述化合物包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氢至Thr122羟基基团内的氧以内的氢键，或者包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢、Thr122羟基基团以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Pro142与Tyr143之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键。
以下和表1至5中示出了示例性的化合物。在以下示出的化合物中，R4是如上文描述的H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8。
以下示出了另一些示例性的化合物：
以下示出了另一些示例性的化合物：
以下描述了另一些示例性化合物：
本文公开的化合物还可按以下描述的方法来合成。
合成方案：
方案
方案A.使用Knoevenagel反应制备1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺类似物。
方案B.起始吡啶类似物的制备
方案C.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的制备。
方案D.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺和2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的制备。
方案E.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的制备。
方案F.4-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的制备。
赫克反应：R8＝烯基
铃木反应：R8＝芳基
Sonogashira反应：R8＝烷基
Buchwald-Hartwig胺化：R8＝胺
乌尔曼反应：R8＝醚
Negishi反应：R8＝烷基
方案G.使用偶联反应制备1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物。
合成：
一般合成：1H和13CNMR数据通过Varian400MHz波谱仪或Varian500MHz波谱仪得到，并且以相对于TMS并比照在其中采集波谱的溶剂的ppm报告。通过在减压下旋转蒸发去除溶剂，并且无水溶剂以购买的方式得到，并在不进行进一步干燥的情况下使用。通过硅胶色谱的纯化是使用Combiflash以及EtOAc-己烷溶剂系统进行的。使用具有光电二极管阵列检测和PhenomenexC18柱(250mm×21.2mm10μm粒径，孔)的WatersPrepLC4000系统，以10mL/分钟的流速进行制备型高压液相色谱(HPLC)。使用具有所示梯度的由A＝0.1％水性TFA和B＝于乙腈中的0.1％TFA的二元溶剂体系。冻干后得到作为无定型固体的产物。使用配备有多模式离子源的AgilentLC/MSD系统得到电喷雾离子化-质谱(ESI-MS)和大气压化学离子化-质谱(APCI-MS)。通过LC/MS-ESI使用LTQ-Orbitrap-XL在30K分辨率下得到高分辨率质谱(HRMS)。
化合物1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺类似物的一般合成。
试剂和条件：a)HOAc、CH2(CO2Et)2、哌啶；b)H2、PtO2、DMSO；c)ZBnNH2；d)BBr3。
方案1.使用Knoevenagel反应制备1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺类似物。
用于合成2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(2)的一般方法A。
将市售的2-硝基苯甲醛(1)(5mmol)添加至丙二酸二乙酯(60mmol)、乙酸(20mmol)和哌啶(6mmol)的溶液中。将该溶液于80℃下微波加热15小时。反应物用EtOAc(60mL)稀释，并用NaHCO3(水溶液，30mL)洗涤。有机层通过Na2SO4干燥。过滤粗产物，并浓缩滤液。残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(2)。
用于合成1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3)的一般方法B。
将2-(2-硝基亚苄基)丙二酸二乙酯(2)溶解于乙酸(3mL)。添加DMSO(0.8mmol)，然后于室温下添加铂(IV)氧化物(0.075mmol)。在氢气气氛下于室温搅拌反应物22小时。过滤混合物，并用甲醇洗涤。浓缩滤液。残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到1-羟基-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3)。
用于合成N-(苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(4)的一般方法C。
将1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3)(0.4mmol)与苄胺(3mL)混合。将反应物加热至60℃，保持14小时。通过HPLC纯化混合物。得到N-(苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(4)。
用于合成N-(卤代苄基)-1,8-二羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(5)的一般方法D。
将HPLC纯化的N-(卤代苄基)-1-羟基-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(4)(0.1mmol)与三溴硼烷(0.8mmol，于DCM中的2.0M)混合。于室温搅拌混合物过夜。逐滴添加甲醇以淬灭反应。通过HPLC纯化混合物。得到N-(卤代苄基)-1,8-二羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(5)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(XZ353)。
通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝28.1分钟)，得到蓬松的固体XZ353。ESI-MSm/z:331.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1,8-二羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(XZ369)。
通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝24.6分钟)，得到蓬松的固体XZ369。ESI-MSm/z:347.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(XZ370)。
通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝27.0分钟)，得到蓬松的固体XZ370。ESI-MSm/z:361.1(M+H+)。
化合物N-(3-氯-4-氟苄基)-1,8-二羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(XZ374)。
通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝27.5分钟)，得到蓬松的固体XZ374。ESI-MSm/z:363.0(M+H+)。
化合物N-(3,4-二氟苄基)-1,8-二羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(XZ375)。
通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝24.9分钟)，得到蓬松的固体XZ375。ESI-MSm/z:347.1(M+H+)。
用于化合物1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的一般合成。
试剂和条件：a)BnONH2；b)ClCOCH2CO2CH3、TEA、DCM；c)NaOMe、MeOH；d)ZBnNH2、DMF；e)TsCl、TEA；f)R8R9NH或R8R9NH-HC1、DIEA、DMF；g)2,4-二甲氧基苄胺、DMF然后TFA、DCM；h)H2、Pd/C。
方案2.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的一般合成。
用于合成苯甲酰基胺(7)的一般方法E。
2-氟烟酸甲酯或2-氯烟酸乙酯(6)(1mmol)、O-苄基羟基胺(3mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3mmol)溶解于1,4-二噁烷或DMSO。将反应混合物于140℃下微波加热10小时。所得的混合物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤粗产物，并浓缩滤液。残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到2-((苄氧基)氨基)烟酸酯(7)。
用于合成1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(8)的一般方法F。
向2-((苄氧基)氨基)烟酸甲酯或乙酯(7)(2mmol)和三乙胺(4mmol)于DCM(10ml)中的溶液中，逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(4mmol)。于室温搅拌混合物2小时。过滤粗产物，并浓缩滤液。残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到2-(N-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)烟酸甲酯或乙酯(8)。
用于合成1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(9)的一般方法G。
于室温下，向2-(N-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-5-溴烟酸乙酯(8)(1.7mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.2mmol)(在甲醇中25％)。于室温搅拌所得的黄色悬浮液过夜。通过添加HC1(水溶液，2N)使反应物为pH4。收集所形成的固体。得到1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(9)。
用于合成酰胺(10)的一般方法H。
将甲酸甲酯(9)(1.0mmol)和卤代苄胺(10.0mmol)溶解于DMF(1.0mL)中。微波加热至140℃，保持2小时。粗混合物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到酰胺(10)。
用于合成甲苯磺酸酯(11)的一般方法I。
将酰胺(10)(2.0mmol)溶解于CH3CN(6.0ml)和DCM(3.0ml)中。添加三乙胺(12.0mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(6.0mmol)。于室温搅拌混合物过夜。粗混合物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到甲苯磺酸酯(11)。
用于合成苯胺(12)的一般方法J。
将于DMF(2mL)中的对甲基苯磺酸酯(11)(1mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10mmol)和胺R8R9NH或R8R9NH-HCl(5mmol)加热至50℃，保持1小时。粗混合物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到胺(12)。
用于合成苯胺(12)的一般方法K。
将于DMF(2mL)中的甲苯磺酸酯(11)(1mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10mmol)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(5mmol)加热至50℃，保持1小时。粗混合物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。收集胺。将胺与TFA/DCM(4mL，1/1)混合，并浓缩。剩余的残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到胺(12)。
用于合成羧酰胺(13)或(14)的一般方法L。
将酰胺(12)(0.2mmol)溶解于MeOH(15mL)和EtOAc(5mL)中。在脱气后添加Pd/C(10％，0.2mmol)。在氢气气氛下于室温搅拌反应物1小时。过滤混合物并浓缩。浓缩滤液，并通过HPLC纯化残余物。得到1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(13)或(14)。
化合物N-(2，4-二氟苄基)-1，4-二羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ351)和N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ352)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至80％B的线性梯度；对于XZ351，保留时间＝24.7分钟；对于XZ352，保留时间＝29.0分钟)，得到白色的蓬松固体XZ351和XZ352。
对于XZ351：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.42(s，1H)，8.77(d，J＝4.6Hz，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.21(t，J＝10.1Hz，1H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H).ESI-MSm/z：348.0(M+H+).对于XZ352：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，10.57(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(t，J＝9.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H).ESI-MSm/z：332.1(M+H+).
化合物N-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ364)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至80％B的线性梯度；保留时间＝27.6分钟)，得到蓬松的固体XZ364。ESI-MSm/z:314.1M+H+)。
化合物N-(3-氯-4-氟苄基)-1,4-二羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ365)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至80％B的线性梯度；保留时间＝26.4分钟)，得到蓬松的固体XZ365。ESI-MSm/z:364.0(M+H+)。
化合物N-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ366)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至80％B的线性梯度；保留时间＝30.7分钟)，得到蓬松的固体XZ366。ESI-MSm/z:348.0(M+H+)。
化合物N-(3,4-二氟苄基)-1,4-二羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ367)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至90％B的线性梯度；保留时间＝22.2分钟)，得到蓬松的固体XZ367。ESI-MSm/z:348.0(M+H+)。
化合物N-(3,4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ368)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至90％B的线性梯度；保留时间＝27.4分钟)，得到蓬松的固体XZ368。ESI-MSm/z:332.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-4-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ371)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝26.4分钟)，得到蓬松的固体XZ371。ESI-MSm/z:361.1(M+H+)。
化合物N-(24-二氟苄基)-4-(二甲基氨基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ372)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至45％B的线性梯度；保留时间＝21.6分钟)，得到蓬松的固体XZ372。ESI-MSm/z:375.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-4-吗啉基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ373)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至45％B的线性梯度；保留时间＝20.5分钟)，得到蓬松的固体XZ373。ESI-MSm/z:417.1(M+H+)。
化合物4-(环庚基氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ376)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝25.8分钟)，得到蓬松的固体XZ376。ESI-MSm/z:443.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-4-(苯基氨基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ377)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至90％B的线性梯度；保留时间＝20.2分钟)，得到蓬松的固体XZ377。ESI-MSm/z:423.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-4-((2-羟乙基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ378)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝21.6分钟)，得到蓬松的固体XZ378。ESI-MSm/z:391.1(M+H+)。
化合物2-((3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(XZ379)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝28.4分钟)，得到白色的蓬松固体XZ379。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(brs，1H)，10.09(t，J＝5.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝15.5，8.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.20-7.12(m，1H)，7.00(td，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.41(s，2H)，3.60(s，3H).ESI-MSm/z：419.1(M+H+).
化合物N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-4-(戊基氨基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ380)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝23.7分钟)，得到蓬松的固体XZ380。ESI-MSm/z：417.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-4-(异丙基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ381)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝17.0分钟)，得到蓬松的固体XZ381。ESI-MSm/z:389.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-4-(苯乙基氨基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ382)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝22.0分钟)，得到蓬松的固体XZ382。ESI-MSm/z:451.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-4-((4-苯基丁基)氨基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ383)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝26.7分钟)，得到蓬松的固体XZ383。ESI-MSm/z:479.2(M+H+)。
化合物4-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ384)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝19.5分钟)，得到白色的蓬松固体XZ384。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(t，J＝5.8Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.5，1.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.36(d，J＝6.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，4.46(d，J＝5.8Hz，2H).ESI-MSm/z：347.1(M+H+).
化合物4-([1，1′-联苯基]-4-基氨基)-N-(3，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ385)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内50％B至90％B的线性梯度；保留时间＝22.8分钟)，得到蓬松的固体XZ385。ESI-MSm/z：499.1(M+H+)。
化合物4-((9H-芴-2-基)氨基)-N-(3，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ386)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内60％B至80％B的线性梯度；保留时间＝21.3分钟)，得到蓬松的固体XZ386。ESI-MSm/z：511.1(M+H+)。
化合物4-((4'-氨基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ387)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝15.6分钟)，得到蓬松的固体XZ387。ESI-MSm/z:514.1(M+H+)。
化合物4-((4'-氰基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ388)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至80％B的线性梯度；保留时间＝22.3分钟)，得到蓬松的固体XZ388。ESI-MSm/z:524.1(M+H+)。
化合物4-((4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-N-(3,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ389)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至80％B的线性梯度；保留时间＝26.2分钟)，得到蓬松的固体XZ389。ESI-MSm/z:528.2(M+H+)。
化合物(S)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)丙酸甲酯(XZ394)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝26.4分钟)，得到蓬松的固体XZ394。ESI-MSm/z:433.1(M+H+)。
化合物(R)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)丙酸甲酯(XZ395)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝26.1分钟)，得到蓬松的固体XZ395。ESI-MSm/z:433.1(M+H+)。
化合物(S)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(XZ396)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至70％B的线性梯度；保留时间＝22.59分钟)，得到蓬松的固体XZ396。ESI-MSm/z:479.1(M+H+)。
化合物(R)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯(XZ397)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至60％B的线性梯度；保留时间＝26.3分钟)，得到蓬松的固体XZ397。ESI-MSm/z:495.1(M+H+)。
化合物(S)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯(XZ398)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝15.9分钟)，得到蓬松的固体XZ398。ESI-MSm/z:449.1(M+H+)。
化合物(R)-2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯(XZ399)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内25％B至50％B的线性梯度；保留时间＝20.5分钟)，得到蓬松的固体XZ399。ESI-MSm/z:449.1(M+H+)。
化合物2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙基乙酸酯(XZ402)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝23.6分钟)，得到蓬松的固体XZ402。ESI-MSm/z:433.1(M+H+)。
化合物4-((2-氨基乙基)氨基)-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ403)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内0％B至40％B的线性梯度；保留时间＝25.9分钟)，得到蓬松的固体XZ403。ESI-MSm/z:390.1(M+H+)。
化合物(S)-1-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸乙基酯(XZ404)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内40％B至70％B的线性梯度；保留时间＝12.5分钟)，得到蓬松的固体XZ404。ESI-MSm/z:473.2(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1,4-二羟基-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ405)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至90％B的线性梯度；保留时间＝25.5分钟)，得到蓬松的固体XZ405。ESI-MSm/z:378.1(M+H+)。
化合物4-氨基-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ406)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至75％B的线性梯度；保留时间＝22.35分钟)，得到蓬松的固体XZ406。ESI-MSm/z:377.1(M+H+)。
化合物2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(XZ407)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至80％B的线性梯度；保留时间＝23.7分钟)，得到蓬松的固体XZ407。ESI-MSm/z:449.1(M+H+)。
化合物4-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ408)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至75％B的线性梯度；保留时间＝24.5分钟)，得到蓬松的固体XZ408。ESI-MSm/z:361.1(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1,4-二羟基-2-氧代-7-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ409)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内50％B至90％B的线性梯度；保留时间＝24.0分钟)，得到蓬松的固体XZ409。ESI-MSm/z:431.2(M+H+)。
化合物4-氨基-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-7-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ410)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内50％B至70％B的线性梯度；保留时间＝20.6分钟)，得到蓬松的固体XZ410。ESI-MSm/z:430.2(M+H+)。
化合物2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-2-氧代-7-(哌啶-1-基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(XZ411)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内50％B至70％B的线性梯度；保留时间＝22.9分钟)，得到蓬松的固体XZ411。ESI-MSm/z:502.2(M+H+)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1,4-二羟基-7-吗啉基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ412)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至90％B的线性梯度；保留时间＝24.3分钟)，得到蓬松的固体XZ412。ESI-MSm/z:433.1(M+H+)。
化合物4-氨基-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-7-吗啉基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ413)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝24.0分钟)，得到蓬松的固体XZ413。ESI-MSm/z:432.1(M+H+)。
化合物2-((3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-7-吗啉基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(XZ414)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝26.0分钟)，得到蓬松的固体XZ414。ESI-MSm/z:504.2(M+H+)。
用于化合物1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的一般合成。
试剂和条件：a)Tf2O；b)PdCl2(PPh3)2、TIS、TEA；c)ZBnNH2、DMF；d)H2、Pd/C。
方案3.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的一般合成。
1-(苄氧基)-2-氧代-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(15)的制备。
将1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(9a)(268mg,0.82mmol)溶解于CH2Cl2(15ml)中。添加三乙胺(0.27ml,1.97mmol)。
于0℃下添加三氟甲烷磺酸酐(0.17ml,0.98mmol)。在0℃下搅拌该溶液0.5小时。浓缩混合物，并用Combiflash纯化。得到白色固体1-(苄氧基)-2-氧代-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(15)(301mg，80％收率)。
1-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(16)的制备。
将1-(苄氧基)-2-氧代-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(15)(34mg,0.074mmol)和PdCl2(PPh3)(5mg,7.37μmol)溶解于DMF(1mL)中。添加三乙胺(0.030mL,0.22mmol)和三异丙基甲硅烷(17mg,0.15mmol)。将混合物加热至85℃，保持24小时。粗混合物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。1-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸甲酯(16)(12mg，52％收率)。
用于合成1-(苄氧基)-N-(卤代苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(17)的一般方法。
1-(苄氧基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(0.6mmol)与(卤代苯基)甲胺(1mL)混合。将反应物加热至60℃，保持14小时。将混合物用氯仿萃取，并用HCl(水溶液，1N)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩有机相。粗残余物用Combiflash纯化，并用己烷和乙酸乙酯洗脱。得到产物1-(苄氧基)-N-(卤代苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(17)。
使用一般方法L由1-(苄氧基)-N-(卤代苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(17)制备N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(18)。
化合物N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ390)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至80％B的线性梯度；保留时间＝19.2分钟)，得到蓬松的固体XZ390。ESI-MSm/z:332.1(M+H+)。
化合物N-(3-氯-4-氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ391)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝22.5分钟)，得到蓬松的固体XZ391。ESI-MSm/z:348.0(M+H+)。
化合物N-(3,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ392)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝26.14分钟)，得到蓬松的固体XZ392。ESI-MSm/z:332.1(M+H+)。
化合物N-(4-氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(XZ393)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝24.0分钟)，得到蓬松的固体XZ393。ESI-MSm/z:314.1(M+H+)。
用于R6取代的化合物的一般合成：
方案2.1-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺类似物的制备。
试剂和条件：i)H2SO4、MeOH；ii)BnONH2、DMSO；iii)ClCOCH2CO2CH3、TEA、DCM；iv)NaOMe、MeOH；v)2,4-diF-BnNH2、DMF；vi)TsCl、TEA、MeCN；vii)R8NH2、DIEA、DMF；viii)ArB(OH)2、Pd(dppf)Cl2(铃木反应)、Cs2CO3、甲苯；烯、Pd(OAc)2、TEA、PPh3(赫克反应)；或炔、Pd(PPh3)Cl2、DIEA、CuI(Sonogachira反应)。ix)TFA、DCM；x)H2、10％Pd/C、MeOH。
制备甲酰胺(8)的一般方法A
将1-(苄氧基)-6-溴-3-((2,4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7；0.2mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0mmol)和胺(1.0mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液加热至50℃，保持1小时。反应混合物冷却至室温，并用Combiflash纯化。得到化合物4-取代的1-(苄氧基)-6-溴-N-(2,4-二氟苄基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(8)。
制备甲酰胺(9)的一般方法B。
添加1-(苄氧基)-6-溴-N-(2,4-二氟苄基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(8)(200mg,0.30mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(6mg,9μmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.05ml,0.30mmol)、铜(I)碘化物(6mg,0.03mmol)于DMF(1.5ml)和炔(0.45mmol)中的混合物。混合物用氩气吹扫，并用盖子密封。将反应混合物在70℃下加热4小时。所得的深色混合物冷却至室温，并用Combiflash纯化。得到化合物6-取代的1-(苄氧基)-N-(2,4-二氟苄基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(9)。
制备甲酰胺(9)的一般方法C。
将溴化物(8)(0.20)、烯烃(0.40mmol)、三乙胺(0.071ml,0.60mmol)、二乙酰氧基钯(0.04mmol)和三苯基膦(0.08mmol)的混合物用氩气吹扫，并密封于管中。使用微波将反应混合物加热至100℃，保持5小时。所得混合物冷却至室温，并用Combiflash纯化。得到固体甲酰胺(9)。
制备胺(10)的一般方法D。
将2,4-二甲氧基苄基氨基保护的甲酰胺(9)(0.25mmol)溶解于DCM(2mL)中。于室温下添加TFA(2mL)。使用旋转蒸发器蒸发溶剂，并用CombiFlash纯化残余物。得到胺(10)。
制备4-氨基-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-6-(5-羟戊基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(11)的一般方法E。
将甲酰胺(6、9或10)悬浮于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(3mL)中。添加Pd/C(30mg,10％)。在氢气气氛下于室温搅拌反应混合物。当起始材料从TLC中消失时，将混合物过滤，并用甲醇洗涤。浓缩滤液。将所得的黄色残余物重溶解于DMF中，并用HPLC纯化。得到蓬松固体(11)。
5-溴-2-氯烟酸甲酯(2)
将硫酸(2mL，52.1mmol)添加至5-溴-2-氯烟酸(1)(12.3g，52mmol)在甲醇(100mL)中的悬浮液。将混合物搅拌并回流15小时。蒸发溶剂，并用饱和NaHCO3水溶液(含水)中和残余物。过滤所得的悬浮液，用水洗涤固体，并用泵干燥。得到5-溴-2-氯烟酸甲酯(2)(11.6g，89％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ163.58，152.75，148.61，142.49，127.64，118.57，53.10.ESI-MSm/z：251.9(M+H+).
2-((苄氧基)氨基)-5-溴烟酸甲酯(3)。
将5-溴-2-氯烟酸甲酯(2)(2.01g，8.02mmol)于O-苄基羟基胺(4.67mL，40.1mmol)中的溶液于110℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，并用Combiflash纯化。得到无色油状物，2-((苄氧基)氨基)-5-溴烟酸甲酯(3)(1.53g，57％收率)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H)，7.40-7.32(m，3H)，5.06(s，2H)，3.84(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ165.60，158.06，154.29，141.72，136.01，128.91(2C)，128.48(2C)，128.41，108.50，108.11，78.14，52.46.ESI-MSm/z：337.0，339.0(M+H+).
2-(N-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-5-溴烟酸甲酯(4)。
将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(3)(1.00ml，9.04mmol)逐滴添加至2-((苄氧基)氨基)-5-溴烟酸甲酯(1.52g，4.52mmol)和三乙胺(1.27ml，9.04mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。过滤所形成的混合物，并浓缩滤液。残余物用CombiFlash纯化。得到2-(N-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-5-溴烟酸甲酯(4)(1.2g，61％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32-7.27(m，5H)，4.95(s，2H)，3.82(s，3H)，3.67(s，3H)，3.55(s，2H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ170.00，167.27，167.01，164.06，152.00，141.66，133.59，129.66(2C)，129.09，128.50(2C)，124.78，118.85，78.46，52.63，52.44，40.64.ESI-MSm/z：437.0，439.0(M+H+).
1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯(5)。
于室温下将甲醇钠(1.44mL，在甲醇中25％，6.32mmol)逐滴添加至2-(N-(苄氧基)-3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-5-溴烟酸乙酯(4)(1.14g，2.53mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液。于室温搅拌所得的黄色悬浮液1小时，该悬浮液转为白色。于室温搅拌悬浮液过夜(19小时)。通过添加HCl(2N，水溶液)使反应物为pH4。15分钟后，通过过滤收集所形成的固体，并用水洗涤。用泵干燥该白色固体。得到1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯(5)(1.0g，98％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，5.20(s，2H)，4.04(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ172.06，169.01，156.03，155.37，148.03，136.42，133.78，130.02(2C)，129.11，128.41(2C)，113.94，110.71，99.52，78.30，53.46.ESI-MSm/z：405.0，407.0(M+H+).
1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(6)。
将1-(苄氧基)-6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯(5)((2.22g，5.48mmol)和(2，4-二氟苯基)甲胺(6.51mL，54.8mmol)混合于含DMF(3mL)的管中。通过微波将溶液加热至140℃，保持2小时。过滤所得的混合物，并用甲醇洗涤。收集固体。用CombiHash纯化滤液。收集级分，并从甲醇中重结晶。合并固体，得到1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酸酯(6)(2.18g，77％收率)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.73(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，7.62-7.50(m，2H)，7.37-7.25(m，4H)，6.86-6.71(m，2H)，5.18(s，2H)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H).ESI-MSm/z：516.0，518.0(M+H+).
1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7)
在室温下将三乙胺(4.38mL，31.3mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(2.98g，15.6mmol)添加至1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(6)(2.69g，5.21mmol)在CH3CN(6mL)和DCM(3mL)中的混合物中。于室温搅拌反应混合物过夜。用Combiflash纯化混合物。得到黄色固体1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7)(2.76g，79％收率)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(t，J＝5.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(dd，J＝6.6，2.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝15.1，8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.0，3.1Hz，5H)，6.85(ddd，J＝19.1，10.0，4.3Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H)，2.51(s，3H).ESI-MSm/z：670.0，672.0(M+H+).
1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)
根据一般方法A，从1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7)制备标题化合物，收率89％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(t，J＝6.2Hz，1H)，10.61(t，J＝5.7Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.17(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，6.85-6.63(m，2H)，6.47-6.34(m，2H)，5.15(s，2H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H).
2-(1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(8b)。
根据一般方法A，从1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7)制备标题化合物，收率73.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(t，J＝6.2Hz，1H)，10.61(t，J＝5.7Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.17(dd，J＝8.9，4.3Hz，1H)，6.85-6.63(m，2H)，6.47-6.34(m，2H)，5.15(s，2H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H).ESI-MSm/z：587.1，589.1(MH+).
1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2-羟乙基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8c)。
根据一般方法A，从1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(7)制备标题化合物，收率93％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.65(bs，1H)，10.65(bs，1H)，8.64(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，J＝6.1Hz，2H)，7.31(t，J＝7.2Hz，4H)，6.79-6.73(m，2H)，5.15(s，2H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，3.88-3.86(m，2H)，3.78-3.75(m，2H).ESI-MSm/z：559.1，561.1(MH+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9a)
将1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a；147mg，0.22mmol))、碳酸铯(288mg，0.88mmol)、苯基硼酸(108mg，0.88mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg，0.011mmol)在甲苯(2mL)中的混合物用氩气吹扫，并用盖子密封。在100℃下加热密封的混合物管8小时。用CombiFlash纯化所得的混合物。得到固体1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9a；89mg)，收率61％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(t，J＝6.3Hz，1H)，10.79(t，J＝5.7Hz，1H)，8.87-8.86(m，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39-7.32(m，7H)，7.30-7.27(m，3H)，6.84-6.76(m，2H)，6.45(s，2H)，5.27(s，2H)，4.77(d，J＝6.5Hz，2H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，3H).ESI-MSm/z：663.2(MH+).
1-(苄氧基)-6-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9b)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的丙-2-炔-1-基环己烷制备标题化合物，收率79％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.02(t，J＝5.8Hz，1H)，10.70(t，J＝5.7Hz，1H)，8.66(t，J＝1.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.25-7.24(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.48-6.45(m，2H)，5.25(s，2H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，2.32(d，J＝6.6Hz，2H)，1.85(d，J＝12.3Hz，2H)，1.78-1.68(m，3H)，1.57(ddd，J＝10.9，7.0，3.6Hz，1H)，1.31-1.16(m，3H)，1.05(qd，J＝12.4，3.3Hz，2H).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9c)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的丁-3-炔-1-基苯制备标题化合物，收率98％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.99(t，J＝5.6Hz，1H)，10.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.39-7.31(m，6H)，7.27-7.21(m，4H)，6.85-6.77(m，2H)，6.47-6.46(m，2H)，5.24(s，2H)，4.73(d，J＝5.8Hz，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.92(d，J＝7.4Hz，2H)，2.73(t，J＝7.4Hz，2H).
(E)-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-苯乙烯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9d)。
根据一般方法C，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的苯乙烯制备标题化合物，收率27％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.14(t，J＝6.7Hz，1H)，10.81(t，J＝5.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，7.71(d，J＝6.7Hz，2H)，7.44-7.38(m，10H)，6.99(d，J＝16.4Hz，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.58-6.52(m，3H)，5.29(s，2H)，4.80(d，J＝6.7Hz，2H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H).DUIS-MSm/z：689(M+H+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9e)
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的丙-2-炔-1-醇制备标题化合物，收率85％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.02(t，J＝5.8Hz，1H)，10.65(t，J＝5.8Hz，1H)，8.64(d，J＝1.9Hz，1H)，8.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.40-7.33(m，4H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.46(q，J＝2.1Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.71(d，J＝5.9Hz，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，4.46(d，J＝6.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(8-羟基辛-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9f)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的辛-7-炔-1-醇制备标题化合物，收率83％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.00(t，J＝5.8Hz，1H)，10.69(t，J＝5.7Hz，1H)，8.65(d，J＝1.7Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.4，1.3Hz，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，3H)，6.85-6.781(m，2H)，6.48-6.46(m，2H)，5.24(s，2H)，4.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.66(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.57(m，4H)，1.50-1.41(m，4H).ESI-MSm/z：711.3(MH+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9g)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺己-5-炔-1-醇制备标题化合物，收率54％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.01(t，J＝5.9Hz，1H)，10.69(t，J＝5.7Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.31-8.30(m，1H)，7.67(d，J＝6.8Hz，2H)，7.40-7.35(m，4H)，7.23(s，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.48(d，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(d，J＝0.9Hz，3H)，3.79(d，J＝0.8Hz，3H)，3.71(dd，J＝5.8，5.3Hz，2H)，2.47(t，J＝6.2Hz，2H)，1.72-1.70(m，4H).ESI-MSm/z：683.3(M+H+).
6-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)己-5-炔-1-基苯甲酸酯(9h)。
向1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9g；50mg，0.073mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(25mg，0.11mmol)。于室温下搅拌溶液2小时。用CombiFlash纯化反应混合物。得到白色固体6-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)己-5-炔-1-基苯甲酸酯(9h；56mg)，收率96％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.99(t，J＝5.8Hz，1H)，10.69(t，J＝5.8Hz，1H)，8.67(d，J＝1.4Hz，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.39-7.68(m，2H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.86-6.79(m，2H)，6.48-6.46(m，2H)，5.26(s，2H)，4.75(d，J＝5.9Hz，2H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.41(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.84-1.78(m，2H).ESI-MSm/z：787.3(M+H+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9i)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙醇制备标题化合物，收率64％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.06(t，J＝5.9Hz，1H)，10.66(t，J＝5.7Hz，1H)，8.70(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，2H)，7.41-7.34(m，4H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.49-6.43(m，2H)，5.25(s，2H)，4.75(d，J＝6.0Hz，2H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.82(s，3H)，3.84-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，3.71-3.69(m，2H).DUIS-MSm/z：685(MH+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9j)。根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和市售的戊-4-炔-1-醇制备标题化合物，收率52％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.02(t，J＝5.9Hz，1H)，10.69(t，J＝5.7Hz，1H)，8.65(d，J＝1.4Hz，1H)，8.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.5Hz，2H)，7.40-7.36(m，4H)，7.26-7.25(m，1H)，6.82(dt，J＝11.9，9.2Hz，2H)，6.49(d，J＝8.1Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78-3.73(m，2H)，2.56(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86(p，J＝6.6Hz，2H).ESI-MSm/z：669.2(M+H+).
(E)-3-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(9k)。
根据一般方法C，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和丙烯酸甲酯制备标题化合物，收率38％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.35(t，J＝6.6Hz，1H)，10.73(t，J＝5.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.40(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.59(d，J＝16.1Hz，1H)，7.42-7.38(m，4H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.57(d，J＝1.9Hz，1H)，6.54-6.50(m，1H)，6.34-6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，6.02(d，J＝16.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.78(d，J＝6.7Hz，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H).DUIS-MSm/z：671(MH+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9l)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺和戊-4-炔-1-醇(6)制备标题化合物，收率54％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.31(t，J＝5.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.66(d，J＝6.2Hz，2H)，7.42-7.35(m，5H)，6.90-6.83(m，3H)，5.27(s，2H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，1.93-1.90(m，2H).ESI-MSm/z：520.2(M+H+).
2-((1-(苄氧基)-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(9m)。
根据一般方法B，从2-((1-(苄氧基)-6-溴-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(8b)和戊-4-炔-1-醇制备标题化合物，收率45％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ12.33(s，1H)，10.65(t，J＝5.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.43-7.37(m，4H)，6.87-6.80(m，2H)，5.24(s，2H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，4.46(d，J＝4.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.85-3.83(m，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝6.5Hz，2H).ESI-MSm/z：591.2(M+H+).
1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2-羟乙基)氨基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9n)。
根据一般方法B，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2-羟乙基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和戊-4-炔-1-醇制备标题化合物，收率57％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.68(s，1H)，10.69(t，J＝5.5Hz，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.32-7.29(m，4H)，6.79-6.72(m，2H)，5.16(s，2H)，4.55(d，J＝5.5Hz，2H)，3.86-3.84(m，2H)，3.80-3.75(m，2H)，2.52(t，J＝7.0Hz，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.53-1.49(m，2H).ESI-MS：m/z563.2(MH+)
(E)-3-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2-羟乙基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(9o)。
根据一般方法C，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2-羟乙基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8c)和丙烯酸甲酯制备标题化合物，收率52％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ11.82(s，1H)，10.71(s，1H)，8.84(s，1H)，8.67(s，1H)，7.74(d，J＝16.2Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.41-7.38(m，4H)，6.87-6.81(m，2H)，6.55(d，J＝16.1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，J＝4.9Hz，2H)，2.62-2.60(m，2H).ESI-MSm/z：565.2(MH+).
4-氨基-1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10a)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)制备标题化合物，收率96％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(t，J＝5.8Hz，1H)，8.68(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.2，2.3Hz，2H)，7.41-7.25(m，4H)，6.77(ddd，J＝12.6，8.8，4.1Hz，2H)，5.18(s，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H).ESI-MSm/z：515.0，517.0(M+H+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10b)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9a)制备标题化合物，收率73％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.65(t，J＝5.8Hz，1H)，8.96(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，2H)，7.43-7.35(m，4H)，6.85-6.78(m，2H)，5.29(s，3H)，4.62(d，J＝5.8Hz，3H).ESI-MSm/z：513.1(M+H+).
4-氨基-1-(苄氧基)-6-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10c)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-6-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9b)制备标题化合物，收率91％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.60(t，J＝5.8Hz，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.5，1.8Hz，2H)，7.42-7.35(m，4H)，6.87-6.80(m，2H)，5.25(s，2H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，2.34(d，J＝6.7Hz，2H)，1.88(dd，J＝13.5，1.9Hz，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.70(ddd，J＝12.6，5.0，2.6Hz，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.34-1.25(m，2H)，1.22-1.16(m，1H)，1.07(ddd，J＝24.4，12.4，3.3Hz，2H).ESI-MSm/z：557.2(M+H+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10d)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9c)制备标题化合物，收率94％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.61(t，J＝5.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65(dd，J＝7.1，1.7Hz，2H)，7.39-7.32(m，6H)，7.28-7.26(m，3H)，6.87-6.80(m，2H)，5.24(s，2H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H).ESI-MSm/z：565.2(M+H+).
(E)-4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-苯乙烯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10e)。
根据一般方法D，从(E)-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-6-苯乙烯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9d)制备标题化合物，收率68％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.65(t，J＝5.4Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.38(m，4H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17(dd，J＝47.6，17.5Hz，2H)，6.89-6.79(m，2H)，5.28(s，2H)，4.64(d，J＝5.2Hz，2H).ESI-MSm/z：539.2(M+H+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10f)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9e)制备标题化合物，收率56％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)，8.75(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.41-7.37(m，4H)，6.84(dd，J＝19.5，9.2Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，4.53(s，2H).ESI-MSm/z：491.1(MH+).
3-(5-氨基-8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(10g)。
化合物4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10f；29mg，0.059mmol)与乙酸酐(8.38μl，0.089mmol)在吡啶(0.5mL)中混合。于室温搅拌溶液2小时。用CombiFlash纯化所得的混合物。得到3-(5-氨基-8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(10g；24mg)，收率76％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.54(t，J＝5.7Hz，1H)，8.77(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，1.6Hz，2H)，7.42-7.33(m，4H)，6.87-6.80(m，2H)，5.25(s，2H)，4.93(s，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，3H).ESI-MSm/z：533.2(MH+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10h)。
根据一般方法B和D，从1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(8a)和N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺制备标题化合物，收率33％(两步)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.57(t，J＝5.7Hz，1H)，8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.42-7.36(m，4H)，6.87-6.80(m，2H)，5.25(s，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.42(s，6H).ESI-MSm/z：518.2(MH+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(8-羟基辛-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10i)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(8-羟基辛-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9f)制备标题化合物，收率61％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(t，J＝5.7Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，6.82-6.74(m，2H)，5.19(s，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，3.63(bs，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，4H)，1.59-1.54(m，4H)，1.47-1.40(m，4H).ESI-MSm/z：561.2(MH+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10j)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9g)制备标题化合物，收率94％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.75(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.67(d，J＝6.7Hz，2H)，7.42-7.35(m，4H)，6.87-6.81(m，2H)，5.26(s，2H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.78(d，J＝13.5Hz，2H)，2.52(t，J＝6.5Hz，2H)，1.76-1.74(m，2H)，1.66-1.60(m，2H).ESI-MSm/z：533.2(M+H+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10k)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9i)制备标题化合物，收率87％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.55(t，J＝5.7Hz，1H)，8.79(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68-7.67(m，2H)，7.41-7.38(m，4H)，6.88-6.82(m，2H)，5.27(s，2H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，3.86-3.84(m，2H)，3.77-3.75(m，2H).ESI-MSm/z：535.2(MH+).
4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10l)。
根据一般方法D，从1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9j)制备标题化合物，收率65％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.3，1.9Hz，2H)，7.38-7.328(m，4H)，6.78(dt，J＝9.0，5.3Hz，2H)，5.21(s，2H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79(t，J＝6.1Hz，2H)，2.55(t，J＝7.0Hz，2H)，1.85(p，J＝6.6Hz，2H).ESI-MSm/z：519.2(M+H+).
(E)-3-(5-氨基-8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(10m)。
根据一般方法D，从(E)-3-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(9k)制备标题化合物，收率38％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.89(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.76(d，J＝16.1Hz，1H)，7.67(d，J＝6.1Hz，2H)，7.41-7.37(m，4H)，6.87-6.81(m，2H)，6.59(d，J＝16.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，3.86(s，3H).ESI-MSm/z：521.2(MH+).
4-氨基-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ418)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝22.7分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-6-溴-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10a)制备标题化合物，收率25％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，10.58(t，J＝6.0Hz，1H)，8.97(d，J＝2.2Hz，1H)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝15.5，8.7Hz，1H)，7.24(ddd，J＝10.6，9.4，2.6Hz，1H)，7.07(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H).ESI-MSm/z：425.0(MH+).HRMS计算值C16H12BrF2N4O3[MH+]，425.0055；实测值，425.0039.
4-氨基-N-(3，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ420)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝27.3分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10b)制备标题化合物，收率59％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(t，J＝5.8Hz，1H)，9.08(d，J＝2.1Hz，1H)，9.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.08(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.54(d，J＝5.8Hz，2H).ESI-MSm/z：423.1(MH+).HRMS计算值C22H17F2N4O3[MH+]，423.1263；实测值，423.1243.
4-氨基-6-(3-环己基丙基)-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ428)。
根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟50％B至80％B的线性梯度；保留时间＝27.5分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-6-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10c)制备标题化合物，收率40％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.63(t，J＝5.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，7.36(dd，J＝15.5，8.6Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.00(t，J＝8.5Hz，1H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，1.63-1.52(m，7H)，1.16-1.00(m，6H)，0.82-0.75(m，2H).ESI-MSm/z：471.2(MH+).HRMS计算值C25H29F2N4O3[MH+]，471.2202；实测值，471.2204.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-6-(4-苯基丁基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ429)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝26.0分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-(4-苯基丁-1-炔-1-基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10d)制备标题化合物，收率27％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(t，J＝5.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.42(dd，J＝15.5，8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.07(t，J＝8.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69(dd，J＝14.8，7.1Hz，2H)，1.65-1.53(m，2H).ESI-MSm/z：479.2(MH+).HRMS计算值C26H25F2N4O3[MH+]，479.1889；实测值；479.1880.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-6-苯乙基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ430)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟40％B至80％B的线性梯度；保留时间＝22.5分钟)纯化后的(E)-4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-2-氧代-6-苯乙烯基-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10e)制备标题化合物，收率85％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(bs，1H)，10.51(bs，1H)，8.61(s，1H)，8.53(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.23(d，J＝6.7Hz，2H)，7.20-7.17(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)，2.99(bs，4H).ESI-MSm/z：451.1(MH+).HRMS计算值C24H21F2N4O3[MH+]，451.1576；实测值，451.1576.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-羟丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ423)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝15.2分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10f)制备标题化合物，收率76％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.70(t，J＝5.7Hz，1H)，10.52(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，7.42(dd，J＝15.5，8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝9.9Hz，1H)，7.07(t，J＝8.5Hz，1H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.46-3.43(m，2H)，2.73(t，J＝7.7Hz，2H)，1.83-1.77(m，2H).ESI-MSm/z：405.1(MH+).HRMS计算值C19H19F2N4O4[MH+]，405.1369；实测值，405.1362.
3-(5-氨基-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙基乙酸酯(XZ424)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝20.6分钟)纯化后的3-(5-氨基-8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙-2-炔-1-基乙酸酯(10g)制备标题化合物，收率71％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.57(s，1H)，7.42(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝9.9Hz，1H)，7.07(t，J＝8.5Hz，1H)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.9Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.97(d，J＝7.7Hz，2H).ESI-MSm/z：447.1(MH+).HRMS计算值C21H21F2N4O5[MH+]，447.1475；实测值，447.1477.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ425)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至55％B的线性梯度；保留时间＝17.2分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10h)制备标题化合物，收率52％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.68(t，J＝5.8Hz，1H)，10.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(s，1H)，7.42(dd，J＝15.5，8.5Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.07(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，3.06(d，J＝7.7Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01(dt，J＝15.7，7.8Hz，2H).ESI-MSm/z：432.2(MH+).HRMS计算值C21H24F2N5O3[MH+]，432.1842；实测值，432.1824.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(8-羟基辛基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ433)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟35％B至60％B的线性梯度；保留时间＝25.8分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(8-羟基辛-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10i)制备标题化合物，收率88％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.63(t，J＝5.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，7.36(dd，J＝15.5，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝14.2，5.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(bs，2H)，1.32(d，J＝6.5Hz，2H)，1.24(bs，4H)，1.19(bs，4H).ESI-MSm/z：475.2(MH+).HRMS计算值C24H29F2N4O4[MH+]，475.2151；实测值，475.2151.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(6-羟己基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ426)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝23.2分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(6-羟基己-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10j)制备标题化合物，收率65％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.70(t，J＝5.5Hz，1H)，10.53(bs，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，7.43(dd，J＝15.3，8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝9.9Hz，1H)，7.07(t，J＝8.3Hz，1H)，4.52(d，J＝5.1Hz，2H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65(s，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，4H).ESI-MSm/z：447.2(M+H+).HRMS计算值C22H25F2N4O4[MH+]，447.1838；实测值，447.1838.
6-(5-氨基-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)己基苯甲酸酯(XZ427)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟55％B至75％B的线性梯度；保留时间＝25.4分钟)纯化后的6-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)己-5-炔-1-基苯甲酸酯(9h)制备标题化合物，收率45％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(t，J＝5.7Hz，1H)，8.58(d，J＝1.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.94(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H)，7.64(dt，J＝8.7，1.3Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.06(dd，J＝9.8，7.3Hz，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，2H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.73-1.66(m，4H)，1.45-1.42(m，2H)，1.39-138(m，2H).ESI-MSm/z：551.2(MH+).HRMS计算值C29H29F2N4O5[MH+]，551.2089；实测值，551.2089.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ432)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝20.5分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(10k)制备标题化合物，收率86％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(t，J＝5.8Hz，1H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.52-7.35(m，1H)，7.24(ddd，J＝10.5，9.4，2.6Hz，1H)，7.07(ddd，J＝10.4，8.1，2.2Hz，1H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51(t，J＝5.3Hz，2H)，3.41(dt，J＝7.5，5.7Hz，4H)，2.76-2.73(m，2H)，1.92-1.86(m，2H).ESI-MSm/z：449.1(MH+).HRMS计算值C21H23F2N4O5[MH+]，449.1631；实测值，449.1631.
N-(2，4-二氟苄基)-1，4-二羟基-6-(5-羟基戊基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ421)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至70％B的线性梯度；保留时间＝23.8分钟)纯化后的1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(91)制备标题化合物，收率86％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.96(bs，1H)，10.52(t，J＝6.1Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝15.3，8.6Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.09(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H)，3.37(t，J＝6.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)，1.35-1.28(m，2H).ESI-MSm/z：434.1(MH+).HRMS计算值C21H22F2N3O5[MH+]，434.1522；实测值，434.1507.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(5-羟戊基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ419)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝19.8分钟)纯化后的4-氨基-1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(101)制备标题化合物，收率75％。
1HNMR(500Mz，DMSO-d6)δ10.70(t，J＝5.8Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝15.4，8.7Hz，1H)，7.24(ddd，J＝10.6，9.4，2.6Hz，1H)，7.09-7.05(m，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，3.39(t，J＝6.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.36-1.30(m，2H).ESI-MSm/z：433.2(MH+).HRMS计算值C21H23F2N4O4[MH+]，433.1682；实测值，433.1667.
N-(2，4-二氟苄基)-1，4-二羟基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ422)。通过制备型HPLC(如在一般合成方法中指示的，使用00G-4436-P0-AX柱以及30分钟内30％B至80％B的线性梯度；保留时间＝23.1分钟)，得到蓬松的固体XZ422。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.10(bs，1H)，10.19(t，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.39(dd，J＝15.0，8.0Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，3.27(bs，2H)，2.40(t，J＝6.5Hz，2H)，1.72(d，J＝5.5Hz，2H).ESI-MSm/z：352.1(M+H+).HRMS计算值C16H16F2N3O4[MH+]，352.1103；实测值，352.1100.
2-((3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-1-羟基-6-(5-羟戊基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(XZ431)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝20.5分钟)纯化后的2-((1-(苄氧基)-3-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)氨基)乙酸甲酯(9m)制备标题化合物，收率82％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(bs，1H)，10.05(bs，1H)，8.48(s，1H)，8.22(s，1H)，7.52(dd，J＝15.6，8.6Hz，1H)，7.24-7.11(m，1H)，7.00(t，J＝8.5Hz，1H)，4.41(t，J＝5.5Hz，4H)，3.59(s，3H)，3.32(t，J＝6.5Hz，4H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，1.32-1.18(m，2H).ESI-MSm/z：505.2(MH+).HRMS计算值C24H27F2N4O6[MH+]，505.1893：实测值，505.1889.
N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-4-((2-羟乙基)氨基)-6-(5-羟戊基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ437)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟25％B至40％B的线性梯度；保留时间＝24.5分钟)纯化后的1-(苄氧基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-((2-羟乙基)氨基)-6-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(9n)制备标题化合物，收率22％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.52(s，1H)，8.54(s，1H)，8.37(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.24(t，J＝10.0Hz，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.70(bs，2H)，3.61(bs，2H)，3.38(t，J＝6.5Hz，2H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.46-1.44(m，2H)，1.33-1.24(m，2H).ESI-MSm/z：477.2(MH+).HRMS计算值C23H26F2N4O5[MH+]，477.1944；实测值，477.1944.
3-(5-氨基-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙酸甲酯(XZ434)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至65％B的线性梯度；保留时间＝23.4分钟)纯化后的(E)-3-(5-氨基-8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(10m)制备标题化合物，收率72％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.68(t，J＝5.8Hz，1H)，8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.42(dd，J＝15.3，8.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.07(t，J＝8.5Hz，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H).ESI-MSm/z：433.1(MH+).HRMS计算值C20H19F2N4O5[MH+]，433.1318；实测值，433.1311.
3-(6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-5-((2-羟乙基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙酸甲酯(XZ438)。根据一般方法E，从通过制备型HPLC(经30分钟30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝21.0分钟)纯化后的(E)-3-(8-(苄氧基)-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-5-((2-羟乙基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸甲酯(9o)制备标题化合物，收率20％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.09(bs，1H)，10.54(t，J＝5.7Hz，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.61(t，J＝5.1Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.73(t，J＝7.4Hz，2H).ESI-MSm/z：477.1(MH+).HRMS计算值C23H26F2N4O5[MH+]，477.1580；实测值，477.1581.
5-(6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-5-((2-羟乙基)氨基)-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)戊基乙酸酯(XZ439)。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至55％B的线性梯度；保留时间＝24.1分钟)纯化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(brs，1H)，10.29(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.30(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.22(t，J＝9.9Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.48(d，J＝5.8Hz，2H)，4.17-4.15(m，2H)，3.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.38-3.36(m，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.64-1.57(m，2H)，1.47-1.41(m，2H)，1.33-1.29(m，2H).ESI-MSm/z：519.2(MH+)，541.1(MNa+).
N-(2，4-二氟苄基)-1，4-二羟基-5-(羟甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ440)。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝20.3分钟)纯化。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.91(brs，1H)，10.63(brs，1H)，8.75(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65(d，J＝4.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H).ESI-MSm/z：378.1(MH+).
3-(5-氨基-6-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-8-羟基-7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙酸(XZ444)。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝19.5分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(t，J＝5.4Hz，1H)，8.68-8.66(m，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.47(d，J＝5.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H).ESI-MSm/z：419.1(MH+).HRMS计算值C19H17F2N4O5(MH+)：419.1162；实测值，419.1147.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ445)。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至50％B的线性梯度；保留时间＝20.5分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(t，J＝5.8Hz，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，7.43(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)，3.54(dd，J＝9.6，6.7Hz，2H)，3.16(dd，J＝9.6，6.6Hz，2H)，3.04(s，3H).ESI-MSm/z：453.1(MH+).HRMS计算值C19H19F2N4O5S(MH+)：453.1039；实测值，453.1040.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-6-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ446)。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至60％B的线性梯度；保留时间＝25.5分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(t，J＝5.7Hz，1H)，10.47(bs，2H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.4Hz，2H)，7.65(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35(dd，J＝15.4，8.4Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.00(t，J＝8.3Hz，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.70(m，2H)，2.98-2.95(m，2H).ESI-MSm/z：515.1(MH+).HRMS计算值C24H20F2N4O5S：514.1195；实测值515.1193.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(2-(2-吗啉基乙基)磺酰基)乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺(XZ447)。通过制备型HPLC(经30分钟20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝19.5分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝15.6，8.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝14.7，5.1Hz，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.76-3.71(m，4H)，33.41-3.39(m，4H)，3.19-3.15(m，4H)，3.11-3.08(m，4H).FSI-MSm/z：552.2(MH+).HRMS计算值C24H29F2N5O6S(MH+)：552.1723.实测值，552.1713.
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝22.1分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝1.9Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.06(dd，J＝9.4，7.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.32(t，J＝6.1Hz，2H)，3.08(t，J＝6.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H).ESI-MSm/z：462.1(MH+)，484.1(MNa+).
(E)-4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-(2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟20％B至50％B的线性梯度；保留时间＝23.9分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.83(s，1H)，8.09(t，J＝5.8Hz，1H)，7.43(d，J＝15.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，4.65(brs，1H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，3.40(brs，2H)，3.20(dd，J＝11.9，6.0Hz，2H).ESI-MSm/z：460.1(MH+)，482.1(MNa+).
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至45％B的线性梯度；保留时间＝20.7分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(t，J＝5.8Hz，1H)，10.46(brs，1H)，8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝15.4，8.6Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.00(td，J＝8.6，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H).ESI-MSm/z：446.2(MH+).
(E)-4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-6-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至45％B的线性梯度；保留时间＝24.1分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.94(s，2H)，7.49(d，J＝15.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝12.2，5.3Hz，1H)，7.31(d，J＝15.5Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.01(td，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.89(s，3H).ESI-MSm/z：444.1(MH+).
4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-(异丙基氨基)-3-氧代丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至45％B的线性梯度；保留时间＝23.0分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(t，J＝5.7Hz，1H)，10.46(brs，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝15.4，8.7Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.76-3.68(m，1H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(t，J＝7.6Hz，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MSm/z：460.2(MH+).
(E)-4-氨基-N-(2，4-二氟苄基)-1-羟基-6-(3-(异丙基氨基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺。通过制备型HPLC(经30分钟30％B至45％B的线性梯度；保留时间＝27.9分钟)纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.53(t，J＝5.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(d，J＝15.8Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.00(td，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝15.9Hz，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，3.91(td，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MSm/z：458.2(MH+).
4-氨基-N-(2,4-二氟苄基)-1-羟基-2-氧代-6-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺。
组合物和使用方法
本文公开的化合物和组合物可用于抑制耐药性HIV-1整合酶。本文公开的化合物和组合物可用于治疗感染有AIDS或HIV感染的受试者。在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可用于抑制受试者中耐雷特格韦的HIV-1整合酶。在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可克服对雷特格韦和/或埃替格韦的耐药性。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与至少一种其他抗HIV或抗AIDS治疗剂共给药。示例性的抗HIV或抗AIDS治疗剂包括核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、非核苷酸HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV粘附抑制剂、阻断病毒与共受体CXR4或CCR5相互作用的能力的抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂，以及HIV整合酶抑制剂。示例性的核苷酸HIV逆转录酶抑制剂包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定，或其药学上可接受的盐。示例性的非核苷酸HIV逆转录酶抑制剂包括地拉韦啶、依法韦仑、衣曲韦林、利匹韦林和奈韦拉平，或其药学上可接受的盐。示例性的HIV蛋白酶抑制剂包括安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和氟沙那韦，或其药学上可接受的盐。示例性的HIV融合抑制剂包括恩夫韦地或T-1249，或其药学上可接受的盐。示例性的阻断病毒与CCR5相互作用的能力的抑制剂包括Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857，或其药学上可接受的盐。示例性的阻断病毒与CXCR4相互作用的能力的抑制剂是AMD-3100或其药学上可接受的盐。示例性的出芽或成熟抑制剂是PA-457或其药学上可接受的盐。
本文公开还公开了式I化合物在制造用于治疗AIDS或HIV感染的药剂中的用途。
本公开的另一个方面包括制备用于给予受试者并且包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物的药物组合物。所公开的化合物的治疗有效量将取决于给药途径、受试者的物种以及待治疗的受试者的体格特性。可纳入考虑的具体因素包括疾病严重程度和阶段、体重、饮食和并行的药物。本领域技术人员理解这些因素与确定所公开的化合物的治疗有效量之间的关系。
用于给予受试者的药物组合物可包含除所选分子以外的至少另一种药学上可接受的添加剂，例如载剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可包含一种或多种其他活性成分，例如抗微生物剂、消炎剂、麻醉剂等。可用于这些制剂的可药用载剂是常规的。Remington'sPharmaceuticalSciences,E.W.Martin,MackPublishingCo.,Easton,PA，第19版(1995)描述了适于本文公开的化合物的药物递送的组合物和制剂。
一般而言，所述载剂的性质将取决于待采用的具体给药方式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射流体作为媒介物，所述可注射流体包括药学上和生理学上可接受的流体，例如，水、生理盐水、平衡盐溶液、水性右旋糖、甘油等。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂形式)而言，常规的无毒固体载剂可包括例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学上中性的载剂外，待给药的药物组合物可包含较少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂(例如，醋酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯)等。
本文公开的药物组合物包括由所公开的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物形成的药物组合物。药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机或有机的碱和酸衍生的药学上可接受的盐。具体的所公开的化合物具有至少一个可与酸形成酸-碱盐的碱性基团。碱性基团的例子包括但不限于氨基和亚氨基基团。可与这样的碱性基团形成盐的无机酸的例子包括但不限于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团还可与有机羧酸、磺酸、磺基酸(sulfoacid)或磷酸或N-取代氨基磺酸形成盐，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸，并且碱性基团还可与氨基酸形成盐，例如与α-氨基酸形成盐，并且还可与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基甲磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸盐或N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸)形成盐，或与另一些有机化合物例如抗坏血酸形成盐。特别地，合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠、碱土金属例如钙和镁等药物领域公知的许多其他酸的盐。
某些化合物包含至少一个可与无机碱或有机碱形成酸-碱盐的酸性基团。由无机碱形成的盐的例子包括本文所公开的化合物与例如钾和钠等碱金属、包括钙和镁在内的碱土金属等形成的盐。类似地，设想了酸性化合物与有机碱例如胺(除非上下文清楚地表示是指游离胺，否则本文所用的表示胺的术语应当理解为包括它们的共轭酸)的盐，包括与碱性氨基酸、脂族胺、杂环胺、芳族胺、吡啶、胍和脒形成的盐。在脂族胺中，无环脂族胺以及环状或无环的二-和三-烷基胺特别适用于所公开的化合物。此外，还可使用季铵反荷离子。
特别适用于本化合物的胺碱(以及它们相应的铵离子)的例子包括但不限于吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单、双或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。药理学上可接受的盐”的其他例子参见Berge等，J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
本文公开的化合物可进行结晶，并可以以单晶形式或作为不同的多晶型的组合提供。同样地，所述化合物可以以一种或多种物理形式提供，例如不同的晶体形式、晶质形式、液晶形式或非晶质(无定形)形式。这样的不同物理形式的化合物可使用例如用于重结晶的不同的溶剂或不同的溶剂混合物来制备。作为另一选择或此外，不同的多晶型物可例如通过在不同温度下重结晶和/或通过在重结晶期间改变冷却速率来制备。多晶型物的存在可通过X-射线晶体学来确定，或者在一些情况下通过另一种谱学技术例如固相NMR光谱、IR光谱来确定，或者通过差示扫描量热法来确定。
所述药物组合物可通过多种黏膜给药方式而给予受试者，例如经口、直肠、鼻内、肺内或经皮递送，或通过局部递送至其他表面。任选地，所述组合物可通过非黏膜途径给药，例如经肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、鞘内、脑室内或肠胃外途径。在另一些可选实施方案中，所述化合物可通过直接暴露于来自受试者的细胞、组织或器官来进行离体给药。
为了配制所述药物组合物，可使所述化合物与多种药学上可接受的添加剂以及用于分散所述化合物的基质或媒介物组合。期望的添加剂包括但不限于pH控制剂，例如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。此外，可包括局部麻醉剂(例如，苯甲醇)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨醇)、吸附抑制剂(例如，吐温80或Miglyol812)、增溶剂(例如，环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如，血清白蛋白)和还原剂(例如，谷胱甘肽)。所述组合物中可包含佐剂例如氢氧化铝(例如，Amphogel,WyethLaboratories,Madison,NJ)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-脱酰基化的单磷酰脂质A；Corixa,Hamilton,IN)和IL-12(GeneticsInstitute,Cambridge,MA)等许多本领域已知的合适佐剂。当所述组合物是液体时，按照将0.9％生理学盐水溶液的张度作为单位元素的测量方法，通常将所述制剂的张度调节至在给药部位处不引起重大的不可逆的组织损坏的数值。
一般而言，将溶液的张度调节约0.3至约3.0的值，例如约0.5至约2.0，或约0.8至约1.7。
可将所述化合物分散于基质或媒介物中，所述基质或媒介物可包含具有分散所述化合物的能力的亲水性化合物以及任何期望的添加剂。所述基质可选择宽范围的合适化合物，包括但不限于，多元羧酸或其盐的共聚物、羧酸酸酐(例如，马来酸酐)与其它单体(例如(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物、亲水性乙烯基聚合物(例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等)以及天然聚合物(例如壳聚糖、胶原蛋白、藻酸钠、明胶、透明质酸及其无毒金属盐)。常常选择可生物降解的聚合物作为基质或媒介物，例如，聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-羟基乙酸)共聚物及其混合物。作为另一选择或此外，可使用合成的脂肪酸酯例如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等作为媒介物。亲水性聚合物和其它媒介物可单独使用或组合使用，并且可通过部分结晶、离子键合、交联等将增强的结构完整性赋予所述媒介物。可以以多种形式提供所述媒介物，包括流体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和用于直接应用于黏膜表面的膜。
可根据多种方法将所述化合物与基质或媒介物组合，并且化合物的释放可通过媒介物的扩散、降解进行或与水通道的形成相关。在一些环境下，将所述化合物分散于由合适的聚合物(例如，2-氰基丙烯酸异丁基酯(参见例如，Michael等，J.PharmacyPharmacol.43:1-5,1991))制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中，以及分散于生物相容性分散介质中，从而实现在延长的时间内持续递送且具有生物学活性。
可选地，本公开的组合物可按需要包含药学上可接受的媒介物物质以接近生理学条件，例如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，润湿剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、山梨酸单月桂酸酯以及三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物，可使用常规的无毒的药学上可接受的媒介物，包括例如，药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于给予所述化合物的药物组合物还可被配制成溶液、微乳液或适于高浓度的活性成分的其他的有序结构。所述媒介物可为溶剂或分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，及其合适的混合物。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)，通过维持在可分散制剂的情况下所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持溶液剂的适当的流动性。在许多情况下，在所述组合物中包含等渗剂将是期望的，例如，糖、多元醇例如甘露醇和山梨醇，或氯化钠。可通过在所述组合物中引入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶从而延长所述化合物的吸收。
在某些实施方案中，所述化合物可在时间释放制剂中给予，例如在包含缓释聚合物的组合物中给予。可将这些组合物与保护其免于快速释放的媒介物一起制备，所述媒介物例如受控释放的媒介物，例如聚合物、微胶囊化的递送系统或生物粘附凝胶。可通过在所述组合物中引入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶从而延长本公开内容的多种组合物的递送。当需要受控释放的制剂时，根据本公开内容适用的受控释放粘合剂包括任何生物相容的受控释放材料，所述受控释放材料对所述活性剂是惰性的并且能够包含所述化合物和/或其他生物活性剂。许多这样的材料是本领域已知的。可用的受控释放粘合剂是在递送后在生理学条件下(例如，在黏膜表面处或在体液的存在下)缓慢代谢的材料。合适的粘合剂包括但不限于本领域公知的用于缓释制剂的生物相容的聚合物和共聚物。这样的生物相容性化合物对周围组织是无毒和惰性的，并且不触发明显的毒副作用，例如鼻刺激、免疫应答、炎症等。它们被代谢成同样生物相容并且容易排出体外的代谢产物。
用于本公开的示例性聚合材料包括但不限于衍生自具有可水解酯键的共聚物聚酯和均聚物聚酯的聚合物基质。本领域已知一些这样的聚合物材料是生物可降解的并且导致无毒或低毒的降解产物。示例性的聚合物包括聚羟基乙酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸)、聚(D-乳酸-共-羟基乙酸)和聚(L-乳酸-共-羟基乙酸)。其他可用的生物可降解或生物可蚀的聚合物包括但不限于这样的聚合物，例如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乳酸)、聚(ε-己内酯-共-羟基乙酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、水凝胶，例如聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)(例如，L-亮氨酸、谷氨酸、L-天冬氨酸等)、聚(酯脲)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰亚胺(polymaleamides)、多糖及其共聚物。用于制备这样的制剂的许多方法是本领域技术人员公知的(参见例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork(1978))。其他可用的制剂包括受控释放的微胶囊剂(美国专利号4,652,441和4,917,893)、可用于制造微胶囊剂和其他制剂的乳酸-羟基乙酸共聚物(美国专利号4,677,191和4,728,721)以及用于水溶性肽的缓释组合物(美国专利号4,675,189)。
本公开内容的药物组合物通常是无菌的，并且在制造、储存和使用的条件下是稳定的。根据需要，可通过将所述化合物以需要的量和本文列举的一种成分或成分组合纳入合适的溶剂中、然后过滤灭菌来制备无菌溶液剂。一般而言，通过将所述化合物和/或其他生物活性剂纳入包含基础分散介质以及来自本文列举的所需其他成分的无菌媒介物中来制备分散剂。在无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冻干，从而从之前的无菌过滤溶液中得到所述化合物加任何其他期望成分的粉末。预防微生物作用可由多种抗细菌剂和抗真菌剂来完成，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。
根据本公开的多种治疗方法，将所述化合物递送至受试者的方式可与常规方法一致，所述常规方法与试图治疗或预防的疾病的管理相关。根据本文的公开内容，将预防有效量或治疗有效量的所述化合物和/或其他生物活性剂给予需要这样的治疗的受试者，持续足以预防、抑制和/或缓解所选择的疾病或病况或者其一种或多种症状的时间，并在足以预防、抑制和/或缓解所选择的疾病或病况或者其一种或多种症状的条件下给药。
本公开的化合物的给药可用于预防性或治疗性的目的。当以预防的方式提供时，可在出现任何症状之前提供所述化合物。所述化合物的预防性给药是为了预防或缓解任何后续病程。当以治疗的方式提供时，可在疾病或感染的症状开始时(或之后不久)提供所述化合物。
对于预防性和治疗性目的，可通过在延长的时间内持续递送(例如，持续的经皮、黏膜或静脉内递送)或以反复给药方案(例如，每小时、每天或每周的反复给药方案)通过经口途径或以单次推注递送来将所述化合物递送至受试者。可在延长的预防或治疗方案内将治疗有效剂量的所述化合物作为反复剂量而提供，从而得到临床上显著的结果，以改善与本文所述的靶疾病或病况相关的一种或多种症状或可检测的状况。在该上下文中，有效剂量的确定通常基于动物模型研究以及随后的人临床试验，并且通过显著降低受试者中靶疾病症状或病况的发生或严重程度的给药方案来指导有效剂量的确定。与此相关的合适的模型包括例如鼠科动物模型、大鼠模型、鸟类模型、犬模型、绵羊模型、猪模型、猫模型、非人灵长类模型以及本领域已知的其他可接受的动物模型。作为另一选择，有效剂量可使用体外模型来确定。通过使用这样的模型，仅需要普通的计算和判断即能确定合适的浓度和剂量以给予治疗有效量的所述化合物的(例如，对减轻靶疾病的一种或多种症状有效的量)。在一些可选实施方案中，有效量或有效剂量的所述化合物可简单地抑制或增强与本文所述的疾病或病况相关的一种或多种所选生物活性，用于治疗性或诊断性的目的。
所述化合物的实际剂量将根据一些因素而变化，例如疾病适应症和受试者的特定状态(例如，受试者的年龄、尺寸、适合性、症状程度、易感性因素等)、给药的时间和途径、待共给药的其他药物或治疗，以及所述化合物诱导期望活性或受试者中的生物学应答的具体药理学。可调节剂量方案以提供最优的预防性或治疗性的应答。治疗有效量还是这样的量，其中从临床角度来看，治疗有益效果胜过所述化合物和/或其他生物活性剂的任何有毒或有害的副效果。本公开的方法和制剂内的化合物和/或其他生物活性剂的治疗有效量的非限制性范围是约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重，例如0.05mg/kg体重至约5mg/kg体重，或约0.2mg/kg体重至约2mg/kg体重。
主治医师可改变剂量以维持靶位点(例如，肺或体循环)处的期望浓度。可基于递送模式来选择更高或较低的浓度，所述递送模式例如，经表皮、直肠、经口、肺、骨内或鼻内递送，相对于经静脉内或皮下或肌内递送。还可基于所给予的制剂的释放速率来调节剂量，所述制剂例如，肺内喷雾制剂对粉末制剂、缓释经口制剂对注射微粒制剂或经皮递送制剂等。
实施例
测定方案：
体外整合酶测定。整合酶反应通过将药物或等体积的100％二甲亚砜(DMSO；用作药物溶剂)添加至20nMDNA和400nM整合酶于50mM吗啉丙烷磺酸(pH7.2)、7.5mMMgCl2和14mM2-巯基乙醇中的混合物来进行。反应在37℃下进行2小时，并通过添加等体积的载样缓冲剂(包含1％十二烷基硫酸钠、0.25％溴酚蓝和二甲苯蓝的甲酰胺)淬灭反应。在16％聚丙烯酰胺变性测序凝胶中分离反应产物。使用Typhoon8600(GEHealthcare,Piscataway,NJ)显示干燥的凝胶。使用GEHealthcare的ImageQuant5.1软件进行密度计分析。使用GraphPad的Prism5.0c软件对至少3个独立测量进行数据分析(线性回归、50％抑制浓度[IC50]测定、标准差[SD])。
细胞的细胞毒性测定。人骨肉瘤细胞系HOS得自RichardSchwartz博士(MichiganStateUniversity,EastLansing,MI)，使其在添加有5％(v/v)胎牛血清、5％新生小牛血清和青霉素(50单位/mL)加链霉素(50μg/mL；QualityBiological,Gaithersburg,MD)的杜氏改良的Eagle's培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长。在筛选前一天，以每孔100μL4000细胞的密度将HOS细胞接种于96-孔发光细胞培养板中。在筛选当天，用所选择的合适浓度范围的化合物处理细胞，并在37℃下孵育48小时。通过荧光素酶报告子测定监测ATP水平从而测量细胞毒性。在50μL细胞裂解缓冲液(PerkinElmer,Waltham,MA)中裂解细胞，并在700rpm下于室温振荡5分钟。在将50μLATPlite缓冲液(PerkinElmer)直接添加至裂解的细胞上并在700rpm下于室温振荡5分钟后，通过使用微板读数器测量荧光素酶活性从而监测ATP水平。将活性归一化成不存在靶化合物的细胞毒性。使用KaleidaGraph(SynergySoftware,Reading,PA)对数据进行回归分析。通过拟合模型确定CC50值。
单轮HIV-1感染性测定。人胚肾细胞培养细胞系293得自美国模式培养物保藏所(AmericantypeCultureCollection)(ATCC)。人骨肉瘤细胞系HOS得自RichardSchwartz博士(MichiganStateUniversity,EastLansing,MI)，使其在添加有5％(v/v)胎牛血清、5％新生小牛血清和青霉素(50单位/mL)加链霉素(50μg/mL；QualityBiological,Gaithersburg,MD)的杜氏改良的Eagle's培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长。转染载体pNLNgoMIVR-ΔLUC由pNLNgoMIVR-ΔEnv.HSA通过移除HSA报告基因并将其替换为Notl与Xhol限制位点之间的荧光素酶报告基因而制成(Oh等2007；Zhao等2008)。
VSV-g-假型HIV通过如前文所述地转染293细胞而产生(Julius等2004)。在转染前一天，以每板1.5×106细胞的密度将293细胞涂布于100-mm-直径的培养皿上。使用磷酸钙法以16μgpNLNgoMIVR-ΔLUC和4μgpHCMV-g(得自JaneBurns博士，UniversityofCalifornia,SanDiego)转染293细胞。在添加磷酸钙沉淀后约6小时处，将293细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤两次，并用新鲜培养基孵育48小时。然后收集包含病毒的上清液，通过低速离心澄清，过滤并稀释，准备用于感染测定。在筛选前一天，以每孔100μL4000细胞的密度将HOS细胞接种于96-孔发光细胞培养板中。在筛选当天，用通过使用11次连续稀释而得到的10μM至0.0005μM浓度范围的化合物处理细胞，然后在37℃下孵育3小时。在化合物纳入细胞并活化后，将稀释达到最大荧光素酶信号介于0.2RLU至1.5RLU之间的100μL病毒储液添加至各孔，并在37℃下再孵育48小时。感染性通过使用Steady-lite加发光报告基因测定系统(PerkinElmer，Waltham，MA)测量。通过向细胞中添加100μLSteady-lite加缓冲液(PerkinElmer)，在室温下孵育20分钟并使用微板读数计测量发光来荧光素酶活性。将活性归一化成不存在靶化合物的感染性。使用KaleidaGraph(SynergySoftware，Reading，PA)对数据进行回归分析。通过拟合模型确定EC50值。
载体构建体。以前已经描述了pNLNgoMIVR-ΔEnv.LUC(Zhao等2008)。从pNLNgoMIVR-ΔEnv.LUC(KpnI和SalI位点之间)中去除整合酶密码子读码框，并将该读码框放置于pBluescriptIIKS+的KpnI与SalI位点之间。通过使用该构建体作为野生型模板，我们用QuikChangeIIXL(Stratagene，LaJolla，CA)定点诱变方案制备以下耐HIV-1整合酶的突变体：H51Y、T66I、E92Q、G118R、Y143R、Q148H、Q148K、N155H、R263K、G140S+Q148H、G140A+Q148K、E138K+Q148K和H51Y+R263K。在诱变中使用了以下正义寡核苷酸以及同源的反义寡核苷酸(未示出)(IntegratedDNATechnologies，Coralville，IA)：
H51Y，5′-
CTAAAAGGGGAAGCCATGTATGGACAAGTAGACTGTA-3′；T66I，5’-
CCAGGAATATGGCAGCTAGATTGTATACATTTAGAAGGAAAAGTT-3’；E92Q，5’-
GCAGAAGTAATTCCAGCACAGACAGGGCAAGAAA-3’；G118R，5’-
GTACATACAGACAATCGCAGCAATTTCACCAGTAC-3’；E138K，5′-
GGCGGGGATCAAGCAGAAATTTGGCATTCCCTA-3′；G140A，5′-
GGGGATCAAGCAGGAATTTGCCATTCCCTACAATC-3′；G140S，5’-
GGGGATCAAGCAGGAATTTAGCATTCCCTACAATC-3’；Y143R，5’-
GCAGGAATTTGGCATTCCCCGCAATCCCCAAAGTCAAGGA-3’；Q148H，5’-
CATTCCCTACAATCCCCAAAGTCATGGAGTAATAGAATCTA-3’；Q148K，5′-
CATTCCCTACAATCCCCAAAGTAAAGGAGTAATAGAATCTATGAA-3′；N155H，5’-
CCAAAGTCAAGGAGTAATAGAATCTATGCATAAAGAATTAAAGAAAATTATAGGACA-3’；
R263K5’-AAAGTAGTGCCAAGAAAAAAAGCAAAGATCATC-3’.
通过使用之前生成的Q148H突变体以及用于第二次突变G140S的合适寡核苷酸构建双突变G140S+Q148H。通过使用Q148K突变体以及用于第二次突变G140A的合适寡核苷酸制备双突变G140A+Q148K。通过使用Q148K突变体以及用于第二次突变E138K的合适寡核苷酸制备双突变E138K+Q148K。通过使用之前生成的H51Y突变体以及用于第二次突变R263K的合适寡核苷酸构建双突变H51Y+R263K。通过DNA测序来对各构建体的DNA序列进行独立验证。然后将来自pBluescriptIIKS+的突变体整合酶编码序列亚克隆至pNLNgoMIVR-ΔEnv.LUC(KpnI与SalI位点之间)中以产生全长的突变体HIV-1整合酶构建体。通过DNA测序对这些DNA序列进行再次核查。
表1.使用体外IN测定得到的要求保护的化合物的抑制性效能。
表2.要求保护的化合物在用包含野生型或突变体IN的HIV-1构建体感染的细胞中的抗病毒效能。
a导致人骨肉瘤(HOS)细胞中ATP水平降低50％的细胞毒性浓度；b得自用带有WTIN的慢病毒载体感染的细胞的值；c作为CC50与EC50的比率而计算的选择性指数；d用带有IN突变的病毒构建体感染的细胞并且所标出的值相当于EC50相对于WT的倍数变化；eG140S-Q148H双突变体；fE138K-Q148K双突变体。
表3.在用包含野生型或突变体IN的HIV-1构建体感染的细胞中的抗病毒效能。
a导致人骨肉瘤(HOS)细胞中ATP水平降低50％的细胞毒性浓度；b得自用带有WTIN的慢病毒载体感染的细胞的值；c用带有IN突变的病毒构建体感染的细胞；dG140S-Q148H双突变体；f作为CC50与EC50的比率而计算的选择性指数。
表4.使用体外IN测定得到的要求保护的化合物的抑制性效能。
表5.在用包含野生型或突变体IN的HIV-1构建体感染的细胞中的抗病毒效能。
a导致人骨肉瘤(HOS)细胞中ATP水平降低50％的细胞毒性浓度；b得自用带有WTIN的慢病毒载体感染的细胞的值；c用带有IN突变的病毒构建体感染的细胞；dG140S-Q148H双突变体；f作为CC50与EC50的比率而计算的选择性指数。
表6.要求保护的化合物在用包含野生型或突变体IN的HIV-1构建体感染的细胞中的抗病毒效能。
a导致人骨肉瘤(HOS)细胞中ATP水平降低50％的细胞毒性浓度；b得自用带有WTIN的慢病毒载体感染的细胞的值；c用带有IN突变的病毒构建体感染的细胞并且所标出的值相当于EC50相对于WT的倍数变化；dG140S-Q148H双突变体。
表7.使用体外IN测定得到的化合物的抑制性效能。
表8.化合物在用包含野生型或突变体IN的HIV-1构建体感染的细胞中的抗病毒效能。
a导致人骨肉瘤(HOS)细胞中ATP水平降低50％的细胞毒性浓度；b得自用带有WTIN的慢病毒载体感染的细胞的值；c用带有IN突变的病毒构建体感染的细胞并且所标出的值为EC50；dFDA批准的INSTI。
表9.XZ化合物以及在细胞中的高生长血清测定中的活性。
表10.体外测定中的HIV-1IN抑制性效能。
化合物 IC50(nM，ST)
XZ 400 14.5±0.8
XZ 444 3.9±1.5
XZ 445 ～0.07
XZ 446 3.7±1.3
XZ 447 2.5±1.3
DTG 12.4±2.0
鉴于所公开的化合物、组合物和方法的原理可应用到的许多可能的实施方案，应认识到，所描述的实施方案仅仅是本发明的优选实施方案，并且不应理解为对本发明范围的限制。

Claims (46)

1.一种用于抑制受试者中耐药性HIV-1整合酶的方法，包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯给予需要其的受试者，所述化合物具有以下结构：
其中X是N、C(OH)或CH；
Y是H或OH；
Z1至Z5中的每一个都独立地是H或卤素；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、卤素、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、CONR8R9、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
2.权利要求1所述的方法，其中Z1至Z5中的至少一个是卤素。
3.权利要求1所述的方法，其中Z1至Z5中的至少两个是卤素。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中X是N并且Y是OH。
5.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式II化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H或OH；并且Z1至Z5中的至少一个是卤素。
6.权利要求5所述的方法，其中Z1至Z5中的至少两个是卤素。
7.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式III化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
8.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R4是OH。
10.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R4是NH2。
11.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R4是NHR8。
12.权利要求1至4或8至11中任一项所述的方法，其中R6是取代的烷基。
13.权利要求12所述的方法，其中R6是羟基烷基、羧酸酯取代的烷基、苯甲酰氧基取代的烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中已经给予了所述受试者除权利要求1至13中所述化合物以外的至少一种HIV-1整合酶抑制剂。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法包括抑制所述受试者中的耐雷特格韦的HIV-1整合酶。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，还包括将所述化合物与至少一种其他抗HIV治疗剂共给药。
17.一种式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9、R8；
R5、R6和R7各自独立地是H、OR8、R8、NHR8、NR8R9、CO2R8、SO2NR8R9，或者R5和R6与R5和R6所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；并且
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
18.权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是式III化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
19.权利要求17所述的化合物，其中R6是取代的烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R6是羟基烷基、羧酸酯取代的烷基、苯甲酰氧基取代的烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。
21.权利要求17所述的化合物，其中R6是羟基烷基。
22.权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中R4是OH。
23.权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中R4是NH2。
24.权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中R4是NHR8。
25.权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中R4是R8。
26.权利要求24所述的化合物，其中R8是低级烷基、苯基、烷基酯取代的烷基、芳烷基、取代的亚联苯基、酰氧基取代的烷基或-R10(R11)(R12)，其中R10是烷基，R11是苯基或羟基烷基，并且R12是烷基酯。
27.一种式V化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7分别是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是取代的烷基、卤素、任选取代的芳基、氨基、酯、磺酸酯或取代的磺酰基。
28.权利要求27所述的化合物，其中R6是羟基烷基、羧酸酯取代的烷基、苯甲酰氧基取代的烷基、氨基烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基、硫代烷基或磺酰基烷基。
29.权利要求28所述的化合物，其中R6是羟基烷基。
30.权利要求27所述的化合物，其中R6是取代的烷基；并且R4是OH、-NH2、或-NHCH2C(O)OCH3。
31.一种式VI化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中R5和R7分别是H；
R4是H、OH、NH2、NHR8、NR8R9或R8；
R8和R9各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环、任选取代的酰胺、任选取代的酯，或者R8和R9与R8和R9所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；并且
R6是与HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用的取代基。
32.一种药物组合物，包含权利要求17至31中所述化合物中任一种以及至少一种药学上可接受的添加剂。
33.权利要求32所述的药物组合物，还包含至少一种其他抗HIV治疗剂。
34.一种用于抑制HIV-1整合酶整合病毒DNA的方法，包括使HIV-1整合酶与和所述HIV-1整合酶腔中存在的氨基酸残基Thr122、Ser119、Gly118、Pro142、Tyr143相互作用的化合物接触。
35.权利要求34所述的方法，其中所述化合物包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氢至Thr122羟基基团内的氧以内的氢键，或者包含至少一个这样的羟基部分，所述羟基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢、Thr122羟基基团以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Gly118与Ser119之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键，或者包含至少一个这样的羧基部分，所述羧基部分形成从氧至Pro142与Tyr143之间的酰胺骨架内的氢以内的氢键。
36.权利要求34或35所述的方法，其中所抑制的HIV-1整合酶包括抑制整合。
37.一种治疗受试者中的HIV的方法，包括将治疗有效量的权利要求27至31中任一项所述的化合物给予需要其的受试者。
38.一种预防受试者中的HIV感染的方法，包括将治疗有效量的权利要求27至31中任一项所述的化合物给予需要其的受试者。
39.一种抑制受试者中的耐药性HIV-1整合酶的方法，包括将治疗有效量的权利要求27至31中任一项所述的化合物给予需要其的受试者。
40.权利要求12、14、15或16中任一项所述的方法，其中R6是乙酰氧基烷基、取代的磺酰基烷基、酰氨基烷基或酰氨基烯基。
41.权利要求1至8、11至16或40中任一项所述的方法，其中R4是-NH-烷二基-OH。
42.权利要求17或22至26中任一项所述的化合物，其中R6是乙酰氧基烷基、取代的磺酰基烷基、酰氨基烷基或酰氨基烯基。
43.权利要求17至21或41中任一项所述的化合物，其中R4是-NH-烷二基-OH。
44.权利要求27所述的化合物，其中R6是乙酰氧基烷基、取代的磺酰基烷基、酰氨基烷基或酰氨基烯基。
45.权利要求27或44所述的化合物，其中R4是-NH-烷二基-OH。
46.权利要求27或44所述的化合物，其中R4是-NH2。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
CA2900680C (en) 2013-02-20 2021-08-10 Kala Pharmaceuticals, Inc. Quinoline and quinazoline compounds and uses thereof for treating and/or preventing diseases
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
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US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036065A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20210022681A (ko) 2018-06-22 2021-03-03 바이엘 악티엔게젤샤프트 트리시클릭 화합물의 제조 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008010964A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
WO2008014307A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
EP1326610B1 (en) 2000-10-12 2006-11-15 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2008241503A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 1,8-naphthyridine compounds
WO2010122064A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Neurosearch A/S Substituted naphthyridine derivatives and their medical use
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
US9216995B2 (en) * 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
DK2609083T3 (da) 2010-08-27 2015-03-30 Gruenenthal Gmbh Substituerede 2-oxy-quinolin-3-carboxamider som KCNQ2/3 modulatorer
WO2013016441A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 The United States of America, represented by The Secretary, Department of Health & Human Services Hiv integrase inhibitory oxoisoindoline sulfonamides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008010964A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
WO2008014307A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase

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