CN105582008A - 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法 - Google Patents
一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法，该组合物含以干重计大于20％的粘合剂，其中二甲双胍以流化床热熔制粒方式制备。所提供组合物改善了二甲双胍和维格列汀的可压性及流动性，该工艺操作简便，生产成本低，环保高效。所制备的复方片剂脆碎度合格、溶出迅速。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有维格列汀和二甲双胍为活性成分的药物组合物及其制备方法。
背景技术
糖尿病是由于胰岛素不足或胰岛素细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质和脂质代谢紊乱的一种综合征。随着糖尿病患病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到控制，可引起一系列并发症。糖尿病已经成为继心脑血管、恶性肿瘤之后严重危害人类健康的第三大疾病。根据病理学特点，糖尿病可以分为I型糖尿病和II型糖尿病。II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。II型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。
本发明中的组合物，包含作用机理不同的两种降糖药，用于饮食控制及运动仍不能适当控制的IJ型糖尿病治疗，也用于单独盐酸二甲双胍或维格列汀不能控制的II型糖尿病治疗。
维格列汀(vildagliptin)，其化学名称为：：1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-四氢吡咯烷。分子式为C17H15N3O2，相对分子质量为303.4，结构式如下：
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，其通过与DPP-IV结合形成DPP-IV复合物而抑制二肽基肽酶的活性，在提高胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。维格列汀对体重无明显影响，其副作用仅限于低血糖和浮肿，与安慰剂的效用相差无几。
二甲双胍(Metformin)，临床上常用其盐酸盐，即盐酸二甲双胍，其化学名称为1，1-二甲基双胍盐酸盐，相对分子质量为165.63，分子式为C4Hi1N5·HCl，结构式如下：
二甲双胍是双胍类的降血糖药物，是目前世界发达国家广泛使用的唯一口服类的抗高血糖药物，可改善II型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度。二甲双胍跟磺脲类药物的作用机制不同，在正常人及II型糖尿病患者中不产生低血糖反应，也不产生高胰岛素血症。二甲双胍降血糖机制包括以下几点：(1)促进周围组织细胞对葡萄糖的利用；(2)抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖的输出；(3)抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，与胰岛素作用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲双胍可用于单纯饮食控制不满意的非胰岛素依赖型糖尿病患者，尤其是肥胖者，用本类药物不但有降血糖作用，还可能减轻体重的作用。但是双胍类降糖药不适用于体重较轻的患者服用，其最主要的副作用是导致乳酸性酸中毒。
EMEA于2007年11月14日批准诺华(Novartis)的维格列汀/盐酸二甲双胍复方片上市，治疗II型糖尿病，用于治疗使用二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖的患者或目前已联合使用维格列汀(Galvus)与二甲双胍的患者。该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/850mg或50mg/1000mg。
诺华公司的专利CN101277688B公开了一种包含二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、优选维格列汀和盐酸二甲双胍的配制物，公开了复方组合物的制备方法为热熔挤出制粒。在该专利中，先将二甲双胍与粘合剂通过挤出机热熔制粒，再与维格列汀和其他辅料混合后直压或制粒压片。盐酸二甲双胍为晶体，可压性差，剂量大；同时维格列汀可压性差，对湿热敏感，故复方片剂的制备存在很多难点。该专利提供了一种提高二甲双胍可压性的方法，但是该方法需要用到价格昂贵的热熔挤出机，工业化生产成本高，增加了患者的用药负担。
江苏奥赛康的专利201410110433.2公开了一种维格列汀与二甲双胍的复方组合物及其制备方法。采用有机溶剂将二甲双胍与粘合剂湿法制粒，再与维格列汀和其他辅料混合后压片，或将维格列汀溶于有机溶剂，再用其对二甲双胍与粘合剂进行湿法制粒，最后加入其余辅料进行压片。
流化床热熔制粒是近年来国外新兴的一种制粒技术，不同于热熔挤出制粒。该技术不需要用到特殊且昂贵的热熔挤出制粒机等设备，只需要流化床即可实现，而流化床是现代药厂中普遍使用的常规设备。该技术的原理为先将待制粒的物料与熔点较低的辅料(如聚乙二醇，泊洛沙姆等)混合均匀，物料在流化过程中逐渐加热至该辅料的熔点后，物料间彼此运动且相互碰撞而粘接，温度降低至凝点后物料固化成小颗粒，该颗粒流动性、可压性较好。该技术省时省力，快捷高效，尤其适用于可压性差，易发生脆性形变的物料。与热熔挤出技术相比，具有节能减排，降低生产成本的优势。
发明内容
本发明公开了一种维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成分的组合物，其特征在于盐酸二甲双胍为流化床热熔制粒得到的颗粒，颗粒中所含可药用粘合剂的比例以干重计大于20％。
本发明提供一种维格列汀二甲双胍复方组合物的制备方法，为流化床热熔制粒，包括将二甲双胍与粘合剂，助流剂混合均匀后进行流化床制粒，将制的颗粒与维格列汀以及润滑剂混合均匀，压片，包衣。
在另一方面，本发明公开了一种维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成分的组合物，其特征在于该组合物的粘合剂为聚乙二醇，泊洛沙姆，聚维酮或微晶纤维素的一种或几种的混合物，其用量占颗粒的20％以上。
在另一方面，本发明公开了一种维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成分的组合物，其特征在于该组合物的助流剂选自二氧化硅、胶体二氧化硅，滑石粉中一种或几种的混合物，其用量占颗粒干重的0.1-2％。
在另一方面，本发明公开了一种维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成分的组合物，其特征在于该组合物的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中一种或几种的混合物，其重量中组合物质量的0.1-2％，优选0.5-1.5％。
本发明所述的药物组合物为口服制剂，优选为片剂。
本发明的制备方法是通过热熔制粒技术先将盐酸二甲双胍制成颗粒，再通过加入维格列汀和润滑剂后制备成片剂。
具体的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
a)将盐酸二甲双胍和维格列汀分别粉碎，过筛；
b)将盐酸二甲双胍，聚乙二醇及二氧化硅置流化床中混合均匀后进行热熔制粒；
c)制得的颗粒放至室温后，与维格列汀和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。
本发明中采用的流化床热熔制粒工艺不需要干燥，集制粒、混合于一体，在提高二甲双胍和维格列汀可压性的同时又避免了维格列汀与湿热接触。具有简单易操作，降低生产成本，提高产品质量等优点。与热熔挤出工艺相比，有着设备廉价易得，操作简便的优点；而较湿法制粒而言，则省去了配制粘合剂，干燥等操作工序，节约了设备、物料、工时等生产成本，降低了劳动强度。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1-3
本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：处方(1000片量，单位：g)
本发明的组合物制备方法，包括以下步骤：
a)盐酸二甲双胍粉碎过60目筛，备用；
b)称取处方量盐酸二甲双胍与PEG6000，混合均匀，置流化床中，设置风机频率45Hz，物料温度65℃，进行热熔制粒；
c)得到颗粒放至室温，30目筛整粒；
d)加入维格列汀和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例4-6
本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：处方(1000片量，单位：g)
本发明的组合物制备方法同实施例1-3。
实施例7-10
本发明的药物组合物，优选的配方组成如下：处方(1000片量，单位：g)
制备工艺参数如下：
| 参数 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 |
| 风机频率/Hz | 20 | 30 | 40 | 50 |
| 物料温度/℃ | 55 | 60 | 65 | 70 |
本发明的组合物制备方法，包括以下步骤：
a)盐酸二甲双胍粉碎过60目筛，备用；
b)称取处方量盐酸二甲双胍与PEG8000，混合均匀，置流化床中，设置其参数如上表所示；
c)得到颗粒放至室温，30目筛整粒；
d)加入维格列汀和硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实验例1、本发明颗粒及片剂的物理性质测定
取上述实施例1-10的颗粒及片剂，进行颗粒流动性、片剂硬度、脆碎度测试
颗粒流动性(休止角)、堆密度、拍实密度，片剂硬度，脆碎度的测定结果见下表：
实验例2、本发明颗粒粒径分布测定
取上述实施例1-10的颗粒，筛分法对粒径分布进行考察，结果如下：
实验例3、本发明溶出曲线测定
测定条件：浆法，0.01N盐酸溶液，1000ml，50rpm，37℃。
取样时间：5、10、15、30、45min。
实施例1-10中维格列汀溶出数据如下：
实施例1-10中二甲双胍溶出数据如下：
Claims (11)
1.一种维格列汀与盐酸二甲双胍为活性成分的组合物，其特征在于盐酸二甲双胍为流化床热熔制粒得到的颗粒，颗粒中所含可药用粘合剂的比例以干重计大于20％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒过程中所用粘合剂包含熔点为50～100℃的可药用粘合剂。
3.如权利要求1～2任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒过程中所用粘合剂为聚乙二醇，泊洛沙姆，聚维酮或微晶纤维素的一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒时的物料温度为50～100℃。
5.如权利要求1～4所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒时的物料温度为50～80℃。
6.如权利要求1～4所述的药物组合物，其特征在于，热熔制粒时的物料温度为55～70℃。
7.如权利要求1～6所述的药物组合物，其特征在于，颗粒中包含助流剂，助流剂包括二氧化硅，胶体二氧化硅，滑石粉中一种或几种的混合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，助流剂优选为二氧化硅，其用量为0.1％～2％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括润滑剂，选自：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
10.权利要求9所述的组合物，其特征在于，润滑剂优选为硬脂酸镁，其用量为0.1％～2％，优选为0.5％～1.5％。
11.权利要求1-10任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，制备工艺如下：
a)将盐酸二甲双胍和维格列汀分别粉碎、过筛；
b)将盐酸二甲双胍中加入粘合剂和助流剂，混合均匀，流化床热熔制粒；
c)待颗粒冷却后，加入维格列汀及润滑剂，混合均匀；
d)采用合适的冲头压片，包薄膜衣。
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