CN105566315A

CN105566315A - 一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法

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Publication number: CN105566315A
Application number: CN201610038545.0A
Authority: CN
Inventors: 罗朝斌; 万久磊
Original assignee: CHENGDU HUYU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU HUYU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-01-20
Filing date: 2016-01-20
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2036-01-20
Also published as: CN105566315B

Abstract

本发明公开了一种索利那新的后处理方法，包括向索利那新的合成总液中缓慢滴加强酸，调节pH值至1.0～2.0后升温，再加入水使用萃取剂萃取；水相降温后加入饱和碳酸钠溶液至碱性，再加入二氯甲烷分次萃取，萃取液使用水洗涤，加入干燥剂干燥，得到干燥品；将干燥品在低温蒸干得到油状物索利那新碱。本发明通过对后处理工艺的优化，在索利那新碱后处理工艺步骤中仅仅使用了两种溶剂异丙醚和二氯甲烷，减少了溶剂种类，便于操作和回收套用，大大节约了成本。在盐酸索利那新返碱的过程中没有使用强碱或者强酸，使用了饱和NaCO3溶液，反应较为温和，利于控制温度，更重要的是大大减少了异构体的生成，使得非(1S，3R)构型的异构体的含量降低。

Description

一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法

技术领域

本发明涉及合成药物的制备以及纯化工艺技术领域，具体涉及一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法。

背景技术

琥珀酸索利那新属于选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症，能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。琥珀酸索利那新的化学名为(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯琥珀酸盐；分子式为：C₂₃H₂₆N₂O₂C₄H₆O₄；分子量：480.56。

目前，琥珀酸索利那新的制备方法主要有：

1)专利WO2007076116用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与1-氯甲酸乙酯缩合，然后在强碱NaH存在下与(R)-3-奎宁环醇在70℃下发生酯交换反应，选用甲苯作为溶剂。专利WO2008077357以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯先缩合，再以强碱叔丁醇钾催化与(R)-3-奎宁环醇反应得到索利那新，同样选择甲苯作为溶剂。经过试验发现，此两种方法选用不同缩合剂与(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合，再与(R)-3-奎宁环醇进行酯交换反应，在酯交换反应这一步产率较低，且需要通过共沸方式除去乙醇，操作控制困难，不利于工业化生产。

2)专利WO2011096003报道了(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与三光气缩合后，再加入(R)-3-奎宁环醇和强碱NaH预先反应制成的醇钠溶液，在65℃下反应得到产物索利那新。该方法虽然利用缩合反应替代了酯交换反应，避免了控制困难的共沸分离操作，但反应中仍需使用活性很高的NaH强碱，由于NaH为易燃易爆的活泼强碱，在反应过程中会与醇反应释放出氢气，不利于工业化安全生产，同时也增加了原料的储运风险以及原料成本等。

琥珀酸索利那新的合成路线较多，包括原研路线在内均采用一锅法先行合成索利那新碱，对索利那新碱的后处理存在较多问题：(1)后处理过程中，DMF溶剂和相关杂质不能很好去除，大大影响了后续的成盐和析出晶体。(2)使用强碱，如氢氧化钠等易造成外消旋化，从而影响成品的纯度，造成产品质量不稳定。(3)使用有机溶剂种类较多，处理复杂，不利于操作和回收套用，致使成本增加。

发明内容

本发明的目的是提供一种索利那新的后处理方法，可以降低杂质含量，减少外消旋化现象；减少溶剂种类的使用，便于操作和回收套用，节约成本。简化后处理的操作，更适合工业化生产。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种索利那新的后处理方法，包括以下步骤：

(1)向索利那新的合成总液中缓慢滴加强酸，控制合成总液温度不超过15℃，调节pH值至1.0～2.0后升温，再加入水使用萃取剂萃取，收集水相；

(2)水相降温后加入饱和碳酸钠溶液并调节pH值至碱性，再加入二氯甲烷分次萃取，萃取液使用水洗涤，加入干燥剂干燥，得到干燥品；

(3)将干燥品在低温蒸干得到油状物索利那新碱。

优选方案中，步骤(1)中的强酸为5％～20％的盐酸溶液，pH值至1.0～2.0后升温至20℃～25℃。

优选方案中，步骤(1)中的萃取剂为异丙醚，萃取次数为2～3次，每次萃取时加入水与异丙醚的体积比为2:1。

优选方案中，步骤(1)中水的用量为反应体系总体积的3～5倍，萃取剂与水的体积比为1:2。

优选方案中，步骤(2)中干燥剂为无水硫酸钠，加入干燥剂的重量为萃取液重量的10％～20％。

优选方案中，步骤(2)中pH值为8～10。

本发明的另一个目的是提供基于上述后处理方工艺制备索利那新碱的方法，包括以(R)-(-)-3-奎宁醇、二(4-硝基苯基)碳酸酯、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉为反应起始物经过化学反应得到含有索利那新的合成总液；以及采用上述后处理工艺处理合成总液。

具体的，索利那新碱的制备方法包括以下步骤：

(1)向反应釜中加入(R)-(-)-3-奎宁醇和N,N-二甲基甲酰胺；在氮气保护下，于25℃～30℃搅拌使之溶解；加入二(4-硝基苯基)碳酸酯，加料完成后控温25℃～30℃，反应3±0.5h；监控原料(R)-(-)-3-奎宁醇反应至完全；

(2)向步骤1的反应体系里分批加入(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，控温在25℃～30℃之间，反应3±0.5小时至反应完全，得到索利那新合成总液。

本发明的第三个目的是提供一种琥珀酸索利那新的制备方法，包括将索利那新碱溶解后加入琥珀酸反应得到琥珀酸索利那新。

具体的，琥珀酸索利那新的制备方法包括将所得油状物索利那新碱加入丙酮溶解；加入琥珀酸55-60℃下搅拌反应1h；停止加热搅拌下自然降至室温；降至15～25℃搅拌约2h析晶；抽滤得白色固体，用丙酮洗涤；得索利那新-API粗产品。

综上所述，本发明具有以下优点：

1、本发明通过对后处理工艺的优化，在索利那新碱后处理工艺步骤中仅仅使用了两种溶剂异丙醚和二氯甲烷，减少了溶剂种类，便于操作和回收套用，大大节约了成本；简化后处理的操作，更适合工业化生产。

2、在盐酸索利那新返碱的过程中没有使用强碱或者强酸，使用了饱和NaCO₃溶液，反应较为温和，利于控制温度，更重要的是大大减少了异构体的生成，使得非(1S，3R)构型的异构体的含量降低。

3、采用本发明的处理方法，反应总液中DMF溶剂残留量较少(低于3％)，对硝基酚低于5％(归一化法)，溶液中索利那新碱的纯度不低于80％(归一化法)，残留溶剂及杂质大大降低后，有利于在丙酮中的成盐和析出晶体。

具体实施方式

实施例1：采用一锅法制备索利那新

向10L反应釜中加入(R)-(-)-3-奎宁醇(381g)和N,N-二甲基甲酰胺(1.52L)，通氮气保护，30℃搅拌使之溶解；控温30℃加入二(4-硝基苯基)碳酸酯(1090g)，加料过程中，溶液颜色变成亮棕黄色，加料完成后控温30℃，反应3h。TLC监控原料(R)-(-)-3-奎宁醇反应完全，原料(R)-(-)-3-奎宁醇消耗完全。

向第一步反应体系里分批加入(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(816g)，控温在30℃之间，反应3小时。TLC监控原料(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉及中间体反应状况，如(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉消失而中间体I有剩余，则需补加(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉；如TLC显示中间体完全消失，则反应结束；反应结束后的反应釜内的混合液为合成总液。

实施例2：对一锅法制备的索利那新合成总液进行后处理

向含有合成总液的反应釜中缓慢滴加稀盐酸溶液约3.5L，滴加过程中内温上升，滴加速度保证温度上升不超过30℃，测定pH值为1.7。向反应釜中加入水22L，异丙醚11L(约水的体积的一半)；异丙醚萃取3次(每次萃取水和异丙醚的用量为2:1)，收集萃取后的水相，加碳酸钠饱和溶液调节pH值至9，加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用约等体积的水洗涤3次，将二氯甲烷相放出置塑料烧杯中加入硫酸钠(硫酸钠的用量约为溶剂的20％)干燥，干燥的时间约为60分钟，将干燥后的二氯相抽滤。旋蒸浓缩至近干的油状物；该油状物含有索利那新碱。

实施例3：琥珀酸索利那新的制备

将上述所得油状物加入丙酮溶解；加入琥珀酸60℃下搅拌反应1h；停止加热搅拌下自然降至室温；降至20℃搅拌约2h析晶；抽滤得白色固体，用丙酮洗涤；得索利那新-API粗产品。

对比实施例：以不同后处理工艺处理索利那新合成总液，并检测按照对比实施例中公开的方法制备得到的索利那新碱油状物中的非(1S，3R)构型的异构体、杂质和残留溶剂含量。

索利那新化合物结构中有2个手性中心，存在三种光学异构体，分别为对映异构体、非对映异构体Ⅰ和非对映异构体Ⅱ，索利那新不同的光学异构体对M受体具有不同的选择性和亲和力，其中(1S，3R)构型的异构体对膀胱M受体的选择性明显强于(1R，3S)、(1S、3S)构型，而对唾液腺、心肌等组织的M受体的亲和力显著弱于(1R，3S)、(1S、3S)构型。对比(1R，3R)异构体和(1S，3R)构型的异构体对于待排尿状态的膀胱具有更强的舒张作用，而对心脏搏动、唾液腺分泌的抑制作用强度弱，且时间短，因此(1S，3R)构型是弱的心脏唾液腺等组织的M受体抑制剂，强的膀胱M受体抑制剂；显著降低了由心脏、唾液腺的M受体所引起的口干、心动过缓等毒副作用。因此索利那新的(1S，3R)构型是安全有效的活性成分，其余异构体为作为杂质需要进行控制。

本发明中琥珀酸索利那新、索利那新各个构型的化学式如下：

对比实施例1：

向含有合成总液的反应釜中缓慢滴加稀盐酸溶液约3.5L，滴加过程中内温上升，滴加速度保证温度上升不超过30℃，测定pH值为1.7。向反应釜中加入水22L，异丙醚11L(约水的体积的一半)；异丙醚萃取3次(每次萃取水和异丙醚的用量为2:1)，收集萃取后的水相，加强碱氢氧化钠溶液调节pH值至9，加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用约等体积的水洗涤3次，将二氯甲烷相放出置塑料烧杯中加入硫酸钠(硫酸钠的用量约为溶剂的20％)干燥，干燥的时间约为60分钟，将干燥后的二氯相抽滤。旋蒸浓缩至近干的油状物；该油状物含有索利那新碱。

对比实施例2

向含有合成总液的反应釜中缓慢滴加稀盐酸溶液约3.5L，滴加过程中内温上升，滴加速度保证温度上升不超过30℃，测定pH值为1.7。向反应釜中加入水22L，异丙醚11L(约水的体积的一半)；异丙醚萃取3次(每次萃取水和异丙醚的用量为2:1)，收集萃取后的水相，加强碱氢氧化钾溶液调节pH值至9，加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用约等体积的水洗涤3次，将二氯甲烷相放出置塑料烧杯中加入硫酸钠(硫酸钠的用量约为溶剂的20％)干燥，干燥的时间约为60分钟，将干燥后的二氯相抽滤。旋蒸浓缩至近干的油状物；该油状物含有索利那新碱。

对比实施例3

向含有合成总液的反应釜中缓慢滴加稀盐酸溶液约3.5L，滴加过程中内温上升，滴加速度保证温度上升不超过30℃，测定pH值为1.7。向反应釜中加入水22L，异丙醚11L(约水的体积的一半)；异丙醚萃取3次(每次萃取水和异丙醚的用量为2:1)，收集萃取后的水相，加饱和碳酸钾溶液调节pH值至9，加二氯甲烷分2次萃取。二氯甲烷相用约等体积的水洗涤3次，将二氯甲烷相放出置塑料烧杯中加入硫酸钠(硫酸钠的用量约为溶剂的20％)干燥，干燥的时间约为60分钟，将干燥后的二氯相抽滤。旋蒸浓缩至近干的油状物；该油状物含有索利那新碱。

对比实施例4

体系中加入500mL的水，搅拌30min，分出有机相(可回收三苯基氧膦)，水相用10％的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，用250mL的甲苯萃取水相，甲苯相每次用250mL水洗至中性，然后用250mL饱和氯化钠洗涤一次，有机相浓缩干，得黄色油状液体索利那新。

对比实施例5

反应完成后获得的合成总液中添加水，向溶液中逐滴加入盐酸以将溶液的pH调至1，将有机层从溶液中分离后，向溶液中进一步滴加氢氧化铵以将溶液的pH调至10，溶液用甲苯萃取，然后将萃取的溶液浓缩，由此获得油状的索利那辛。

对比实施例6

将合成总液冷却至室温后，加入饱和食盐水，分液，有机层以10％的盐酸酸化，用水萃取后再以饱和碳酸钾溶液碱化至pH约等于10，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得索利那新油状物。

检测方法：采用高效液相色谱法测定上述实施例中索利那新油状物中各构型的含量。

(1)开发溶液：准确称取油状物加入溶剂溶解后配成浓度为1mg/mL的溶液，其中溶剂为正己烷-乙醇(50:50)。

(2)分析方法：色谱柱为手性色谱柱，流动相为正己烷-乙醇-二乙胺；柱温30℃，流速1ml/min，进样量为20微升。

(3)检测结果：按照上述方法进行含量检测，索利那新三类异构体作为杂质进行合并，具体结果如下：

通过上述检测数据可以看出，本发明的后处理工艺处理合成总液后使得索利那新的外消旋化弱化，在反应过程中生成的异构体含量较低，且与对比实施例相比具有显著性差异。此外，在实施例2的基础上，在加入碳酸钠的同时加入等量的磷酸二氢铝，经过与实施例2相同的工艺制备得到的索利那新异构体总量降低至1.8％，索利那新含量为86.5％左右；加入磷酸二氢铝后显著提高了活性成分的含量。

由此可见，采用本发明的后处理工艺，可以提高产品的纯度，提高质量的稳定性。

实施例4：不同参数条件下的处理工艺步骤

(1)向10L反应釜中加入(R)-(-)-3-奎宁醇(381g)和N,N-二甲基甲酰胺(1.52L)，通氮气保护，26℃搅拌使之溶解；控温25℃加入二(4-硝基苯基)碳酸酯(1090g)，加料过程中，溶液颜色变成亮棕黄色，加料完成后控温25℃，反应3h。TLC监控原料(R)-(-)-3-奎宁醇反应完全，原料(R)-(-)-3-奎宁醇消耗完全。

向第一步反应体系里分批加入(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(816g)，控温在25℃之间，反应3小时。TLC监控原料(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉及中间体反应状况，如(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉消失而中间体I有剩余，则需补加(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉；如TLC显示中间体完全消失，则反应结束；反应结束后的反应釜内的混合液为合成总液。

(2)对一锅法制备的索利那新合成总液进行后处理

(3)琥珀酸索利那新的制备

将上述所得油状物加入丙酮溶解；加入琥珀酸55℃下搅拌反应1h；停止加热搅拌下自然降至室温；降至20℃搅拌约2h析晶；抽滤得白色固体，用丙酮洗涤；得索利那新-API粗产品。

Claims

1.一种索利那新的后处理方法，包括以下步骤：

(3)将干燥品在低温蒸干得到油状物索利那新碱。

2.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于：所述步骤(1)中的强酸为5％～20％的盐酸溶液，pH值至1.0～2.0后升温至20℃～25℃。

3.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于：所述步骤(1)中的萃取剂为异丙醚，萃取次数为2～3次，每次萃取时加入水与异丙醚的体积比为2:1。

4.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于：所述步骤(1)中水的用量为反应体系总体积的3～5倍，萃取剂与水的体积比为1:2。

5.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于：所述步骤(2)中干燥剂为无水硫酸钠，加入干燥剂的重量为萃取液重量的10％～20％。

6.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于：所述步骤(2)中pH值为8～10。

7.一种索利那新碱的制备方法，其特征在于：包括以(R)-(-)-3-奎宁醇、二(4-硝基苯基)碳酸酯、(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉为反应起始物经过化学反应得到含有索利那新的合成总液；以及采用权利要求1～7中任一所述方法处理合成总液得到索利那新碱。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

9.一种琥珀酸索利那新的制备方法，其特征在于：包括采用权利要求1～8中任一所述方法得到的索利那新碱溶解后加入琥珀酸反应得到琥珀酸索利那新。