CN105566214B

CN105566214B - 3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺

Info

Publication number: CN105566214B
Application number: CN201410554871.8A
Authority: CN
Inventors: 张广; 庄守群; 王国平; 周后元; 王宏博; 陈敏
Original assignee: Shangshai Shyndec Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shangshai Shyndec Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2020-05-15
Anticipated expiration: 2034-10-17
Also published as: CN105566214A

Abstract

本发明提供了一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲酸(式Ⅱ)的制备工艺，反应式如下，

Description

3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及制药中间体-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。

背景技术

3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(II)是合成如式III所示的三环酮的主要中间体，而该三环酮(III)又是合成氯雷他定(Ⅳ)、地氯雷他定(V)、卢帕他定(VI)等第二代抗组胺药物的重要中间体。

现有技术在3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(II)的合成中，由相应的2-吡啶甲酰胺类化合物(式I)直接水解成羧酸，反应较难进行；因此由2-吡啶甲酰胺类化合物(式I)合成式Ⅱ的化合物通常都是先将式I的化合物转化为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶，再经氰基水解、酸化得到式Ⅱ化合物。张万金(中国医药工业杂志2006，37(7)：433-435)就是利用此方法将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(I)先转变为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶(VII)(此过程需要使用剧毒试剂三氯氧磷)，再将其在碱性条件下回流12小时，然后调pH 为4-5，最后得到式Ⅱ化合物，总收率63.7％。

1988年专利US4731447报道的合成方法是：将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺、浓硫酸及水的混合物回流2小时，然后，将反应液冷至35℃，加冰，再用50％的氢氧化钠水溶液调pH为11，再加冰、乙酸乙酯、己烷，所得混合物用硫酸调pH为4，搅拌1小时后过滤，得到粗品，在75℃左右用乙酸乙酯回流将其溶解，然后活性炭脱色、过滤，滤液浓缩后冷至 15℃析晶，过滤，再用乙酸乙酯与己烷组成的溶液洗涤，于50℃下干燥得到式Ⅱ化合物，收率60％。发明人也多次尝试了该专利公开的合成及办法，但得到的式Ⅱ化合物收率较低，纯度也不很高，分析可能是由于此法是利用水做溶剂，在加料阶段具有氧化性的浓硫酸会将底物氧化，产生副产物，从而一方面导致产物收率低，另外一方面也导致后处理得到的产物纯度不很高，同时，浓硫酸遇水会剧烈放热，造成安全隐患。此外，该合成方法中的操作也较繁琐。

苏熠东(氯雷他定及地洛他定的合成，华东理工大学，2002：26-38)在其论文中使用40％的硫酸水溶液与式I化合物加热回流120小时以上，经多次实验，都很难得到式II化合物。可见，利用此浓度的硫酸水溶液水解式I化合物很难得到式II化合物。后其利用三氯氧磷先将式I化合物转化为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶，再碱性水解、酸化才得到式II化合物，两步收率 78.4％。

2003年专利WO2003040140报道的方法为：2-氰基-3-甲基吡啶与2-甲基-2-氨基丙醇反应生成2-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)-3-甲基吡啶。然后，在惰性溶剂、低温及强碱二异丙基胺锂的条件下进行烷基化反应，得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2- 基)吡啶，其在31％的盐酸中加热回流8小时后，经后处理得到式II化合物。其中最后一步反应水解的收率只有50％左右，重复性较差。

2003年专利WO2003016281报道的方法为：将溶有二异丙基胺的四氢呋喃溶液冷至0℃，加入叔丁醇钾，再将此溶液冷至-50℃，加入正丁基锂的己烷溶液，然后，在-40℃以下滴加 3-甲基-2-吡啶甲酸的四氢呋喃与三乙胺的混合溶液，加完后，再在-45至-35℃下滴加间氯苄氯，室温下搅拌过夜。经后处理得到式II化合物的盐酸盐，收率88％。此法中的底物3-甲基-2- 吡啶甲酸不易获得，路线的总成本较高。

2006年专利WO2006006184报道的方法为：将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶、浓硫酸及水的混合物在120-122℃下回流10-12小时，反应混合物冷至90℃后倒入冷水中，再用20％氢氧化钠水溶液调pH至3.2-3.5，得到式Ⅱ化合物，收率94.4％，纯度99.12％(HPLC)。此法中的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶是利用N,N-二甲基甲酰氯、硫酸二甲酯、氰化钠水溶液与3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶氮氧化物发生Reissert-Henze反应得到。

张广等(中国医药工业杂志2013，44(12)：1215-1216,1231)报道的方法是：在室温下将甲磺酸滴加到盛有3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺的反应瓶中，然后将所得溶液直接加热到170℃，此温度下反应4.5小时，冷至室温后，经后处理得到式II化合物，收率80.7％。此方法中甲磺酸较贵，成本较高。

综上所述，3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(II)的现有制备工艺要么收率低，要么需要将底物先转化为氰基再进行水解制备，收率虽有提高，但增加了反应步数，不利于工业化生产。因此，迫切需要提供一种可进行工业化大规模生产3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺，即需要提供一种低成本、环保、产率高的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。

发明内容

本发明旨在提供一种环保、产率高的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。

本发明提供了一种3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(式Ⅱ或化合物II)的制备工艺，反应式如下，

其中取代基R为氢、叔丁基、苯基或取代苯基；

该方法包括：将反应底物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-R取代-2-吡啶甲酰胺类化合物I(式I 或化合物I)与50-70％的硫酸水溶液中在适当温度下下反应得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸。

上述本发明的制备工艺中，所述反应底物化合物I的取代基R为氢或叔丁基；更优选叔丁基。

一种优选的实施方式，所述50-70％的硫酸水溶液的浓度为60-68％。

一种优选的实施方式，所述适当温度为室温-反应液的回流温度。

一种优选的实施方式，所述反应底物化合物I与50％-70％硫酸水溶液的物质的量之比或称为摩尔比是1:2-8，优选1:2.5-7，更优选1:3-7。

一种优选的实施方式，所述硫酸水溶液的用量为1-2ml/g化合物I，优选1.5-2ml/g化合物I。

按照常理，本发明的反应时间可以通过层析监控知悉，例如，薄层层析TLC监控反应底物是否反应完全。

为清楚阐明并不意欲限制本发明，以下提供本发明制备工艺的详细操作，包括步骤：

1)、将结构如式I所示的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺类化合物加入到反应瓶，室温下，滴加50-70％的硫酸水溶液，搅拌一段时间后，得到反应液1；

2)、将反应液1升温至回流，反应结束得到反应液2；

3)、将反应液2冷却至室温，加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，得到溶液3；

4)、将溶液3过滤，滤液转入分液漏斗，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，得到溶液4；

5)、使用2.4M(M为摩尔浓度)的盐酸水溶液调溶液4的pH4-5，再用乙酸乙酯萃取，干燥、过滤、浓缩，得式II化合物。

发明人经过广泛而深入的研究，发现以结构如式I所示的化合物作为起始原料进行水解反应时，不同浓度的硫酸对反应结果影响很大，甚至有可能得不到式II化合物。合适浓度的硫酸水溶液可以大幅提高收率；在本发明的制备工艺中，硫酸水溶液的合适浓度为50-70％，此浓度是本发明制备工艺的关键步骤。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。由本发明制得的式Ⅱ化合物，经酰氯化后可用于制备三环酮，如式Ⅲ所示的化合物。用此种方法制备的三环酮不会有异构体产生。据此，本发明提供了一种环保、产率高的3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。

本发明的积极进步效果在于：本发明中直接使用50-70％的硫酸水溶液作为水解试剂，同时又作为溶剂。此浓度的硫酸水溶液不具有氧化性，因而会减少加料阶段副产物的生成。同时，还可避免现有报道中浓硫酸遇水剧烈放热，反应液局部温度过高对反应造成的影响，同时也消除了生产隐患。本制备工艺反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产；且产物收率可以高达80％以上，最优选工艺条件下的收率甚至可达到98％以上，容易得到高纯度的 3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(式Ⅱ)。

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。在下述制备实施例中，核磁共振由Varian Inova‐400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；HPLC由Waters1525高效液相色谱仪测定。熔点用WRS-1B数字熔点仪测定。

实施例1.化合物I的制备

化合物I制备工艺可见参考文献，张广，陈敏，庄守群等.8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6] 环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的合成[J].中国医药工业杂志，2013，44(12)：1215-1216，1231

1)化合物IX的制备

向干燥反应器中加入化合物VIII(250g，2.12mol)，叔丁醇(650ml，6.90mol)，甲酸(750 ml，10.49mol)，室温条件下搅拌5min。30分钟内缓慢滴加浓硫酸(100ml，1.84mol)，完成，逐渐升温至90℃反应8小时后冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物溶于水(1L)中，加浓氨水(约750ml)调pH9至10。用甲苯(2.1L)萃取，减压蒸除溶剂，得白色颗粒状固体 IX(419.59g，98.6％)，mp58.6-59.2℃，纯度95.9％[GC归一化法：色谱柱(5％)苯基-(95％)甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；柱温起始温度220℃，保温1min，以10℃/min的升温速度升至250℃，保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。ESI-MS(m/z)：193.13 [M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.49(s，9H)，2.74(s，3H)，7.27(dd，J＝7.6、4.0Hz，1H)，7.56(d， J＝7.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.35(d，J＝4.0Hz，1H)。

2)化合物I的制备

氮气保护下，将VIII(50.0g，0.26mol)溶于无水四氢呋喃800ml中，冷却至-30℃，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液(208ml，0.52mol)，2h内滴完，控温于-25至-20℃。加入溴化钠(2.7g，0.026mol)，搅拌10min，同温滴加间氯苄氯(44g，0.27mol)，搅拌反应过夜。加入水(150ml)，搅拌5至10min。用乙酸乙酯(30ml)萃取，减压蒸除溶剂，得黄色黏稠液体(86.9g，98.5％)，纯度93.4％(GC归一化法：色谱柱二甲基聚硅氧烷毛细管柱；柱温起始温度80℃，1min后以10℃/min升至300℃，保温10min；进样口温度260℃；检测器温度300℃，Agilent 6890N气相色谱仪)。正己烷结晶，得到化合物I(73.6g，纯度 100％)[HPLC归一化法：色谱柱C18柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]，mp45.6-46.1℃。

实施例2.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(25.00g，78.91 mmol)，室温下缓慢加入68％(w/w)的硫酸50.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流7h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(50.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品20.46 g，HPLC纯度99.68％，收率98.76％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。mp 126.1-126.3℃， ESI-MS(m/z)：262.03[M+H]⁺。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.52(d，J＝4.0Hz，1H)， 7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8、4.0Hz，1H)，7.12-7.28(m，4H)，3.47-3.51(m， 2H)，2.96(t，J＝8.0Hz，2H)。

实施例3.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(25.00g，78.91 mmol)，室温下缓慢加入60％(w/w)的硫酸50.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流13h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(50.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品20.58g，HPLC纯度100％，收率99.66％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例4.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入68％(w/w)的硫酸5.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流7h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品4.10g，HPLC纯度100％，收率99.30％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例5.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入60％(w/w)的硫酸7.5ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流7h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品3.90g，HPLC纯度100％，收率94.40％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例6.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入60％(w/w)的硫酸10.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流3h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品4.10g，HPLC纯度93.84％，收率93.18％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例7.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入68％(w/w)的硫酸7.5ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流3h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品3.70g，HPLC纯度100％，收率90.20％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例8.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入60％(w/w)的硫酸5.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流5h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品3.50g，HPLC纯度99.42％，收率84.21％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例9.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入52％(w/w)的硫酸10.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流7h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品3.50g，HPLC纯度95.53％，收率81.58％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

实施例10.制备3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸

向干燥反应器中加入3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(5.00g，16.0mmol)，室温下缓慢加入68％(w/w)的硫酸10.0ml。滴加完成后，室温下搅拌0.5h，升温至回流。反应回流5h后，将反应液冷至室温。加入40％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然后，加入甲苯搅拌，一段时间后，将所得溶液过滤，滤液转入分液漏斗。分层后，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水相及滤饼合并在一起，然后，使用2.4M的盐酸水溶液调溶液的pH4-5，再用乙酸乙酯(25.0ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得粗品3.60g，HPLC纯度99.11％，收率87.02％[HPLC归一化法：色谱柱C₁₈柱(250×4.6mm 5μm)；流动相，乙腈:水＝40:60；检测波长260nm；柱温30℃；流速，1.0ml/min]。

Claims

1.一种3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(式Ⅱ)的制备工艺，反应式如下，

其中取代基R为叔丁基；

该方法包括：

1)、将反应底物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺类化合物I与60-68％的硫酸水溶液中置于反应容器中，搅拌，得到反应液1，其中，所述硫酸水溶液的用量为1-2ml/g化合物I；

2)、升温至适当温度，回流，得到反应液2；

3)、冷却至室温，采用氢氧化钠水溶液调节反应液2至pH9-10，加入甲苯搅拌，得到溶液3；

4)、过滤、分液、洗涤，洗涤液、滤饼及水得到溶液4；

5)、调节溶液4至pH4-5，萃取、干燥、过滤、浓缩，得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸。

2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述适当温度为室温-反应液的回流温度。

3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述硫酸水溶液的用量为1.5-2ml/g化合物I。