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CN105566147A - 一种化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物 - Google Patents

一种化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物 Download PDF

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CN105566147A CN201510888021.6A CN201510888021A CN105566147A CN 105566147 A CN105566147 A CN 105566147A CN 201510888021 A CN201510888021 A CN 201510888021A CN 105566147 A CN105566147 A CN 105566147A
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Abstract

本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物，所述化合物为用于治疗小细胞肺癌的新型化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I：？其中R为酰氧基；还涉及所述化合物的制备方法，涉及所述化合物在制备用作治疗小细胞肺癌的化疗药物中的用途，还涉及包含所述化合物的靶向给药系统，以及涉及包含所述化合物的治疗小细胞肺癌的化疗药物。

Description

一种化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物
技术领域
本发明属于化疗药物领域，具体地说，涉及一种治疗小细胞肺癌的药物化合物及其制备方法和用途及相应的靶向给药系统和化疗药物。
背景技术
小细胞肺癌(SCLC)的发病占所有肺癌中三分之一左右，其恶性程度高，占肺癌的10％～15％，具有进展快，诊断后很快就发生远处转移等特点，几乎2/3的SCLC患者确诊时已处于晚期。目前化疗仍然是主要的治疗方法，初期治疗时患者对化疗和放疗均相当敏感，但大部分患者仍在2年内复发并因全身转移而死亡。在过去数十年时间里，其治疗方案并没有得到显著改变，患者总体5年生存率小于7％。根据2013年5月的中国医科大学研究生学位论文“拓扑替康联合对比依托泊苷联合顺铂方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的回顾性研究”指出，小细胞肺癌的CAV(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱)方案目前发展为依托泊苷与顺铂联合化疗方案。
近年来，研究者尝试采用多项化疗方案及新的细胞毒药物获准用于复发性SCLC的治疗评价，其中鲜有临床应用前景良好的药物。对于身体状况许可的SCLC复发患者，应接受二线及以上化疗。拓扑替康是惟一获美国食品药品管理局(FDA)批准用于SCLC的二线治疗药物，但其有效性也仅仅与CAV方案相当。在Agelaki等报道的I期临床研究中(“AphaseIclinicaltrialofweeklyoraltopo-tecanforrelapsedsmallcelllungcancer.”,CancerChemotherapyandPharmacology,2013April,72(1))，分析了复发性SCLC患者每周口服拓扑替康的剂量限制性毒副反应(DLT)以及最大耐受剂量(MTD)。18例患者在第1、8、15天口服拓扑替康，每28天为1个疗程。初始剂量为3mg/m2，之后以0.5mg/m2的剂量递增，直至MTD。13例患者作为二线治疗，5例患者作为三线或三线以上治疗。结果显示，DLT为4.5mg/m2，MTD为4mg/m2。DLT包括II-III度中性粒细胞减少以及II度血小板减少。最常见毒副反应为II-III度中性粒细胞减少(27.8％)，II-III度贫血(33.3％)，II度血小板减少(16.7％)以及II-III度发热(44.4％)。研究结果是拓扑替康有效率为11.1％，中位无进展生存期(PFS)为2.3个月，中位生存期(OS)为5.1个月。该研究结果证实，即便是唯一获得美国FDA批准的二线小细胞肺癌治疗药物，其有效率也仅仅在10％左右，且有严重的血液和骨髓毒副作用。
不同类型药物联合使用可克服耐药问题，目前SCLC的靶向治疗有所进展，但迄今为止尚未获得理想的治疗药物。现在目前针对复发性SCLC的治疗的临床药物中，除了拓扑替康及氨柔比星，大多数药物未进行大样本的随机对照研究。此外，药物联合治疗对少数患者虽然有效，尤其对于难治复发患者有效，但对于临床状态差的患者是不适合的。且难治复发患者的有效率并不高，即便是在效果比较好的Jacot研究中，在1992年9月至2010年8月间纳入的70例患者中，55例患者获得客观缓解，但也只有10％疾病稳定。中位生存期也仅仅为3.9个月。且III-IV度毒副反应的发生比较高，主要为血液系统：中性粒细胞减少(71％)，血小板减少(23％)以及贫血(22％)。
虽然国际上针对SCLC的生物靶向治疗药物进行了一些研发，但是目前还未有进入临床试验阶段的突破进展，仅在理论上提示对小细胞肺癌可能具有潜在的治疗前景。
总之，在国际上和国内，小细胞肺癌缺乏切实有效，可明显延长患者生存期的药物，更谈不上治愈。因此，基于新型机制研发高效的抗小细胞肺癌药物，提高小细胞肺癌的缓解率和延长生存期，是肿瘤治疗领域和抗肿瘤药物研发的当务之急。
发明内容
针对上述小细胞肺癌治疗有效率不高，毒副反应的发生高，所以急需研发高效低毒的小细胞肺癌治疗药物的问题，本发明突破性的发现了一种老药新用并予以药物合成改进。结果，发明人惊喜地发现了一种可高效针对小细胞肺癌进行靶向治疗的药物。
本发明第一方面的技术方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I：
其中R为选自乙酰氧基、丙酰氧基、丙烯酰氧基的酰氧基。所述化合物可用于治疗小细胞肺癌。
在该技术方案中，所述化合物的分子量在367-382的范围。
在优选的技术方案中，所述酰氧基为乙酰氧基。
在该技术方案中，所述化合物的分子量在367-368的范围。
在该技术方案中，所述化合物的NMR可为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.20-8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.52-7.56(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.15,7.18(d,1H,J＝12.0Hz),2.36(s,3H)。
本发明第二方面的技术方案提供了上述式I的化合物在制备用作治疗小细胞肺癌的化疗药物中的用途。
在该技术方案中，所述治疗小细胞肺癌的化疗药物包含靶向给药系统，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。
本发明第三方面的技术方案提供了一种靶向给药系统，其特征在于，包含药物有效量的上述式I的化合物，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。所述药物的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在0.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围。
本发明第四方面的技术方案提供了一种治疗小细胞肺癌的化疗药物，其包含药物有效量的上述式I的化合物，或对应有效量的药学上可接受的盐或靶向给药系统。所述药物的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在0.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围。
本发明第五方面的技术方案提供了用于制备上述式I化合物的方法，其包括从N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺经酸酐酰化，并由4-二甲氨基吡啶催化酰化的步骤。
该技术方案中，还包括从5-氯水杨酸和2-氯-4-硝基苯胺制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的步骤。在该技术方案中，所述酸酐优选为乙酸酐。
附图说明
图1为本发明合成的化合物NIC-1(0.041μM-3.3μM)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照比较，经培养24h对悬浮jurkat细胞系的细胞活性的抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸光度OD值的差。
图2为本发明合成的化合物NIC-1(0.041μM-10μM)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照比较，经培养48h对悬浮jurkat细胞系的细胞活性的抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸光度OD值的差。
图3为本发明合成的化合物NIC-1(0.041μM-10μM)和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照比较，经培养72h对悬浮jurkat细胞系的细胞活性的抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸光度OD值的差。
图4为本发明合成的化合物NIC-1抑制小细胞肺癌细胞系H446的1周内的体外细胞集落形成实验的图。各孔用药浓度如下：A.6μmol/L；a.6μmol/L(复孔)；B.空白(不给药)；b.空白(不给药(复孔))；C.12μmol/L；c.12μmol/L(复孔)。
图5为48h后，1.528μM的本发明合成的化合物NIC-1和依托泊苷(vp16)与空白对照比较，对小细胞肺癌细胞系H446的细胞活性的抑制作用比较图，图中横轴为空白对照、NIC-1、vp-16及相应给药浓度，纵轴为测得的吸光度OD值。
图6为48h后，3.056μM的本发明合成的化合物NIC-1和依托泊苷(vp16)与空白对照比较，对小细胞肺癌细胞系H446的细胞活性的抑制作用比较图，图中横轴为空白对照、NIC-1、vp-16及相应给药浓度，纵轴为测得的吸光度OD值。
图7为48h后，7.64μM的本发明合成的化合物NIC-1和依托泊苷(vp16)与空白对照比较，对小细胞肺癌细胞系H446的细胞活性的抑制作用比较图，图中横轴为空白对照、NIC-1、vp-16及相应给药浓度，纵轴为测得的吸光度OD值。
图8为48h后，15.28μM的本发明合成的化合物NIC-1和依托泊苷(vp16)与空白对照比较，对小细胞肺癌细胞系H446的细胞活性的抑制作用比较图，图中横轴为空白对照、NIC-1、vp-16及相应给药浓度，纵轴为测得的吸光度OD值。
具体实施方式
本发明所述化合物可具有不对称中心、手性轴及手性面，且存在的外消旋物、外消旋物混合物及单一非对映体和所有可能的同分异构体及其混合物包括旋光异构体均包括在本发明内。另外，本发明公开的化合物可以互变异构体存在，且两种互变异构形式都包括在本发明的范围内，即使仅描述了其中一种互变异构结构。
应理解本文所引的任何数值包括从下限值到上限值。例如，如果浓度范围描述成1％-50％，意味着诸如2％-40％、10％-30％或1％-3％等数值都明确列举在本说明书内。这些仅仅是特定提到的例子，在最低值和最高值之间的全部可能的数值组合都被认为在本申请中明确表述。
而且，应理解本文所用的词语和术语用于描述目的，而非限制性。
定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括，如本发明化合物为偏碱性，其和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐，如包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、草酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、水杨酸、硬脂酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐；以及如果本发明化合物偏酸性，与通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐，包括铝盐、钙盐、铵盐、铁盐、亚铁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铜盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐等，特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐，也包括从有机无毒碱得到的药学上可接受的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
本文所用的术语“靶向给药系统”(TDDS)与“靶向制剂”具有相近含义，指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。其制备机理为通过溶解度低，能够紧紧地吸附在载体上，然后利用载体的被动和主动靶向作用将其更高效率的输送到肿瘤位置，从而降低毒副作用和提高疗效。其特点包括：定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等。靶向给药系统疗效高、毒副作用小，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。靶向给药系统的类型包括被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂等。根据载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等。靶向给药系统的给药途径为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等。根据靶向部位的不同，靶向给药系统可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。目前针对肺部靶向的给药系统包括脂质体、乳剂、或固体脂质纳米粒、微粒、纳米粒等。
本文所用的术语“有效量”或“药物有效量”指有效引发所需效果的化合物或组合物的剂量。本文所用的该术语还指能在动物，优选人类中产生所需体内效果的有效量，例如疾病治疗。所述药物的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在0.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围。
本文所用的术语“治疗”在文中指治疗病症，一般涉及实现所需疗效的治疗或疗法，不论是对人或动物(例如在兽医应用中)。例如，治疗包括预防和改善或缓解病症、疾病或症状，或治疗可抑制病症或疾病的发展(例如减慢疾病/症状发展的速度或使疾病/症状进展的速度停滞)。
本申请所述“酰化”指氢或者其它基团被提供酰基的化合物上的酰基取代的有机化学反应，因为酚羟基由于受芳烃的影响使羟基氧原子的亲核性降低，其酰化比醇难，所以除了在羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等本领域技术人员公知的醇、酚的O-酰化常用的酰化剂中选择以外，还考虑加入酰化反应催化剂，有利于降低酰化反应需要的温度。
本申请所述“酰化反应催化剂”包括质子酸，如苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸；Lewis酸，如三氟化硼(BF3)、三氯化铝(AlCl3)、二氯化锌(ZnCl2)及硅胶等；强酸型离子交换树脂；二环己基碳二亚胺(DCC)及其类似物；亲核性强的酰化反应催化剂，比如4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。使用亲核性强的酰化反应催化剂，比如4-二甲氨基吡啶(DMAP)，特别有利于降低酰化反应需要的温度，减少反应需要的条件，降低试验成本，加快反应效率。
如上第一方面所述，本发明具体提供了一种新型化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I：
其中R为选自乙酰氧基、丙酰氧基、丙烯酰氧基的酰氧基。此类化合物的分子量在367-382的范围。
本发明的一种可选技术方案为所述酰氧基为乙酰氧基，所述化合物为N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-乙酰氧基苯甲酰胺，其核磁共振谱NMR为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.20-8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.52-7.56(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.15,7.18(d,1H,J＝12.0Hz),2.36(s,3H)。
此化合物的分子量在367-368的范围。
据实验测得该化合物的溶解度在乙醇、乙醚中为微溶，在二氯甲烷中溶解稍好，在水中不溶。
该化合物的熔点大于200℃。
本发明第二方面提供了上述式I化合物在制备用作治疗小细胞肺癌的化疗药物中的用途。
在该技术方案中，所述治疗小细胞肺癌的化疗药物包含靶向给药系统，其为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型，可选为复合型乳剂或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。
所述包含上述化合物的治疗小细胞肺癌的化疗药物除用于治疗小细胞肺癌的药物，还可用于易复发的癌症的二线癌症治疗药物。所述癌症包括呼吸系统癌症，如小细胞肺癌，非小细胞肺癌，支气管腺癌，胸膜肺母细胞瘤等。
本发明第三方面提供了一种靶向给药系统，其特征在于，包含药物有效量的上述式I的化合物，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型，可选为复合型乳剂或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。所述药物的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在0.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围
本发明第四方面提供了一种治疗小细胞肺癌的化疗药物，其包含药物有效量的式I化合物，或对应有效量的药学上可接受的盐或靶向给药系统，所述化疗药物可以为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。所述药物的药物有效量在本领域技术人员可以是根据患者情况判定，在0.5-2g/日的范围，可选在0.55-1.95g/日的范围，或0.6-1.9g/日的范围，或0.65-1.85g/日的范围，或0.7-1.8g/日的范围，或0.75-1.75g/日的范围，或0.8-1.7g/日的范围，或0.85-1.65g/日的范围，或0.9-1.6g/日的范围，或0.95-1.55g/日的范围，或1-1.5g/日的范围，或1.05-1.45g/日的范围，或1.1-1.4g/日的范围，或1.15-1.35g/日的范围，或1.2-1.3g/日的范围，或1.23-1.25g/日的范围。
本发明第五方面提供了制备上述式I化合物的方法，具体包括从N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺经酸酐酰化，并由4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化酰化的步骤。
进一步地，在该制备方法中所述酸酐为乙酸酐。此合成步骤可用如下简式表示：
本发明的一种可选技术方案是该制备方法还包括从5-氯水杨酸和2-氯-4-硝基苯胺制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的步骤。
此合成步骤可用如下简式表示：
而且，本发明制备式I化合物的制备方法的优异性在于试剂及材料较为简便易得，合成步骤的方法也较为简易，但是获得的式I化合物用于处理小细胞肺癌细胞的药物测定结果却是令人惊异的，具体参见如下实施例中的药物抑制小细胞肺癌细胞系的体外细胞集落形成实验、细胞活性抑制实验的结果。在一定浓度的本发明式I化合物可以完全抑制小细胞肺癌细胞H446的生长，不能形成集落；相比与其具有结构相近性的对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，能更有效抑制小细胞肺癌细胞的生长；相比临床上一线治疗小细胞肺癌的药物，也能更有效抑制小细胞肺癌细胞的生长。
N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺临床上可以口服用于绦虫病的治疗，仅有偶可引起乏力、头晕、胸闷、胃肠道功能紊乱、发热、瘙痒等的不良反应，除成人外，还可以较低剂量用于儿童，因此可证明其对人体的毒性作用较小。由此，与此对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺具有结构相近性的本发明合成的式I所述化合物用作治疗小细胞肺癌时，除了其高效性之外，还具有用药后上述毒副反应的程度低的优异效果。
并且，根据本领域技术人员对于靶向给药系统的了解，可以开发出含有式I所述化合物的选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的上述剂型，其对于小细胞肺癌的治疗效果由下述实验数据可以得到证实。
并且，根据本领域技术人员对于化疗药物的所知，可以开发出含有式I所述化合物的选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的上述剂型的靶向给药系统，其对于小细胞肺癌的治疗效果由下述实验数据也可以得到证实。
具体实施方式
将在以下通过实施例更具体地描述本发明。虽然下面的实施例进一步提供了一些本发明实施方式的详细描述，它们应当仅视作说明性的，且不以任何方式限制由所附权利要求限定的本发明。本领域的技术人员可在本发明的技术概念内进行各种方式的修改和改进。
合成步骤1：制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
<制备例1>
在135℃，向5-氯水杨酸(3.44g,20.0mmol)和2-氯-4-硝基苯胺(3.44g,20.0mmol)溶于氯苯的搅拌溶液中逐滴加入PCl3(2.4g,17.5mmol)溶于氯苯的溶液。3小时后，使反应溶液冷却至室温。过滤收集所得固体，水洗，然后从乙酸乙酯(或丙酮)重结晶得到呈白色固体(6.8g,68.7％)状的N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
<制备例2>
用2.0M的PCl3溶于CH2Cl2的溶液(0.83mL,1.67mmol)逐滴加入5-氯水杨酸(0.72g,4.17mmol)以及2-氯-4-硝基苯胺(0.72g,4.17mmol)在二甲苯(10mL)中的煮沸溶液。2小时后，将反应溶液用移液管转移到烧杯，迅速搅拌并使其冷却至室温。分离产物为灰白色结晶。粗产品经乙酸乙酯重结晶获得白色固体状的纯品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
合成步骤2：合成制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-乙酰氧基苯甲酰胺
<制备例3>
向N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的溶液(0.66g,2.0mmol)和二氯甲烷中的4-二甲氨基吡啶DMAP(0.12g,1.0mmol)逐滴加入乙酸酐。在室温放置18小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水抽提。
经卤水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至40/1)来纯化残基。获得纯品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-乙酰氧基苯甲酰胺(NIC-1)。
经NMR谱分析为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.20-8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.52-7.56(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.15,7.18(d,1H,J＝12.0Hz),2.36(s,3H)。
据实验测得该化合物的溶解度在乙醇、乙醚中为微溶，在二氯甲烷中溶解稍好，在水中不溶。分子量为367.9967。
细胞药物实验
<实验1>NIC-1抗小细胞肺癌的细胞学实验
被试细胞系：jurkat细胞系(购自南京科佰生物科技有限公司)
实验方法：细胞活性CCK-8检测法
试验设计：在0.041μM-10μM的给药浓度范围，以3倍递增浓度设计6个浓度，0.041μM，0.123μM，0.367μM，1.1μM，3.3μM，10μM。
实验试剂及耗材：
细胞计数试剂盒-8(CCK-8，批号：GX733编码：CK04，日本同仁化学研究所(DojinDo)制)
96孔板(Costar96孔不可拆酶标板，康宁公司(CorningIncor-porated)生产)
实验流程：
1、制备jurkat细胞悬液，按5×104/孔，接种到96孔板。
2、将悬浮jurkat细胞直接加入不同浓度的NIC-1和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺在37摄氏度的培养箱，分别培养24h、48h、72h后测CCK8，检测时每孔加10μl的CCK8，培养2-3h，用酶标仪检测在450nm的吸光度OD值。
实验结果：将上述6个浓度的本发明合成的化合物NIC-1和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺与空白对照分别进行比较，分别参见图1-3对jurkat细胞系的细胞活性的抑制作用比较图，横坐标为给药的药物浓度，纵坐标为被试药物与不给药空白对照的吸光度OD值的差。
jurkat细胞系经NIC-1和对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺作用24、48、72小时后，采用CCK-8法检测细胞活性结果在上述浓度条件下均优于对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。因此，NIC-1对于肿瘤细胞的抑制生长的效果显著优于对照药品N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
<实验2>NIC-1抗小细胞肺癌的细胞学实验
被试细胞系：小细胞肺癌细胞系H446(购自上海北诺生物科技有限公司)
实验方法：H446体外细胞集落形成实验
实验试剂：结晶紫染色液(产品编号：C0121，碧云天(Beyotime)制)
检测方法：结晶紫染色法
实验设计：
根据上述提及的文献“拓扑替康联合对比依托泊苷联合顺铂方案一线治疗广泛期小细胞肺癌的回顾性研究”，小细胞肺癌的一线治疗依托泊苷与顺铂联合化疗方案为主，所以设计实验上，进行药效对比的化合物采用依托泊苷(vp-16)。
实验流程：
第1日，取6孔板(Transwell小室，货号：3428，康宁公司(CorningIncorporated)生产)作细胞铺板，每板2000个细胞/孔。
第2日镜下观察到细胞贴壁后开始给药，向每个孔加含有药物的1ml培养基，2孔一组，共设三个组：A.6μmol/L；a.6μmol/L(复孔)；B.空白(不给药)；b.空白(不给药(复孔))；C.12μmol/L；c.12μmol/L(复孔)，每三天换一次药，每天观察。
第7日观察可见器皿底部有肉眼可见的细胞集落，决定收细胞，具体步骤为：
丢弃每个孔的培养液；
用磷酸盐缓冲液(PBS)洗细胞2次，每次5分钟；
每个孔加500μl结晶紫溶液，常温染色15分钟；
用PBS洗细胞2次，每次5分钟；
最后上WB机检测。
实验结果：见图4的NIC-1抑制小细胞肺癌的体外集落形成实验结果，实验历时1周。结果表明，在培养第7天(1周)，浓度为6μmol/L的NIC-1可以部分抑制小细胞肺癌H446的生长，浓度为12μmol/L的NIC-1可以完全抑制小细胞肺癌H446的生长，不能形成集落，证明NIC-1抑制小细胞肺癌细胞生长的效果很好。
<实验3>NIC-1抗小细胞肺癌的细胞学实验
被试细胞系：小细胞肺癌细胞系H446(购自上海北诺生物科技有限公司)
实验方法：
细胞活性CCK-8检测法。CCK8法通过试剂中含有的2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐(WST-8)，在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪鎓硫酸二甲酯(1-MethoxyPMS)的作用下被细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan)，而通过生成的甲瓒物的数量正相关地反映活细胞的数量。因此可利用这一特性直接进行细胞增殖和毒性分析。
实验试剂及耗材：
细胞计数试剂盒-8(CCK-8，批号：GX733编码：CK04，日本同仁化学研究所(DojinDo)制)
96孔板(Costar96孔不可拆酶标板，康宁公司(CorningIncor-porated)生产)
实验流程：
在96孔板的每个孔加7×103个细胞/孔。铺板24h后给药，每个孔上液量200μl。在板上以四个浓度：1浓度＝1.528μm，2浓度＝1.528μm*2，3浓度＝1.528μm*5，4浓度＝1.528μm*10加入NIC-1、vp-16，以及空白组，每个浓度设三个复孔。
给药后48h收获板，具体步骤为：
将每个孔的200μl陈旧液丢弃，每个孔加100μl工作液(90μl培养基+10μlCCK8原液)，加试剂完毕，将板放入37摄氏度培养箱约1小时，用酶标仪检测在450nm的吸光度OD值。
实验结果：
H446小细胞肺癌细胞系分别经NIC-1或依托泊苷(vp16)作用48小时后，采用CCK-8法检测细胞活性结果。
1.528μM、3.056μM、7.64μM、15.28μM四个浓度的本发明合成的化合物NIC-1和依托泊苷(vp16)与空白对照分别进行比较，分别参见图5-8对小细胞肺癌细胞系H446的细胞活性的抑制作用比较图，各图中横轴为空白对照、NIC-1、vp-16及相应给药浓度，纵轴为测得的吸光度OD值。
各柱状图上均标记了反映数据可靠性的P值，图5-8的NIC-1组的P值均小于0.005，vp16组的P值均小于0.02，表明数据是可靠的。
结果显示，NIC-1对H446的抑制作用，在1.528μM稍优于依托泊苷(vp16)，在3.056μM，7.64μM，15.28μM三个浓度条件下均明显优于依托泊苷(vp16)。因此NIC-1对于小细胞肺癌的抑制生长的效果很好，普遍优于依托泊苷。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I：
其中R为选自乙酰氧基、丙酰氧基、或丙烯酰氧基的酰氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述酰氧基为乙酰氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的分子量在367-382的范围。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的分子量在367-368的范围。
5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的NMR为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.85(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.20-8.24(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.96(d,1H,J＝2.4Hz),7.52-7.56(dd,2H,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz),7.15,7.18(d,1H,J＝12.0Hz),2.36(s,3H)。
6.权利要求1或2所述的化合物在制备用作治疗小细胞肺癌的化疗药物中的用途。
7.权利要求6所述的化合物的用途，其特征在于，所述治疗小细胞肺癌的化疗药物包含靶向给药系统，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。
8.一种靶向给药系统，其特征在于，包含药物有效量的根据权利要求1或2所述的化合物，所述靶向给药系统为选自脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂、或固体脂质纳米粒的靶向药物载体包载的剂型。
9.一种治疗小细胞肺癌的化疗药物，其特征在于，包含药物有效量的根据权利要求1或2所述的化合物，或对应量的药学上可接受的盐或靶向给药系统。
10.用于制备根据权利要求1或2所述的化合物的方法，其特征在于，包括从5-氯水杨酸和2-氯-4-硝基苯胺制备N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的步骤，以及从N-(2-氯-4-硝基苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺经酸酐酰化，并由4-二甲氨基吡啶催化酰化的步骤。
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