CN1055355A - 用于4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺的稳定剂——包括制备、稳定方法和由它稳定的药物 - Google Patents
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Abstract
一种稳定剂，用于稳定由化学式(I)表示的4-乙
基-2-羟亚胺基-5硝基-3-己烯酰胺及其可药用盐，
还可以稳定含有由化学式(I)表示的化合物作为药理
活性成分的药物，尤其是可以作为(±)-(E)-4-乙
基-2(E)-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其可药
用盐类的稳定剂。一种使用此稳定剂的稳定方法和
含有这种稳定剂并由此而稳定的药物。
Description
本发明涉及一种稳定剂，用来稳定可作为药物的由化学式（Ⅰ）表示的4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己基酰胺，具体地是（±）-（E）-4-乙基-2-〔（E）-羟亚胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类以及含有由上述化合物作为药理活性成份的药物，一种利用该稳定剂的稳定方法和含有这种稳定剂并被其稳定的药物。
由日本公开特许公报No.59-152366可知作为药物的（E）-4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类具有血管舒张药物、抗凝血药物、血管及类似疾病药物的药理活性，在上述文献中表明这种化合物可以制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂等形式的药物，并且可将各种赋形剂用于它的制造中。通过进一步研究证实上述化合物、特别是（±）-（E）-4-乙基-2-〔（E）-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类具有优良的药理活性。由于该化合物已由申请人命名为FK409，并且关于它的临床应用研究现在正在进行中，由本发明的方法稳定的化合物在下文中将用这一名称表示。
FK409稳定性不好，例如当在40℃下放置2个月时，即完全分解成一种深褐色熔体物质并失去其药理活性。当以上述形式中的某一种方式制备药物时它必须与合适的赋形剂混合，但当它与赋形剂混合时稳定性非常差，在40℃下放置1个月其活性成份含量就明显减少。
本发明就是为了改进了这些缺陷，其目的是利用有效的稳定剂防止FK409的分解，从而使它的药理活性保持更长的时间。本发明的另一目的是提供一种方法来稳定FK409或含有由它作为药理活性成份的药物。本发明的再一目的是提供一种稳定的FK409或含有它作为药理活性成份的药物。
本发明稳定剂的特征在于它由一种或多种多元酸、具有16-20个碳原子的脂肪酸、抗坏血酸、异抗坏血酸和核黄素等组成，本发明方法的特征在于通过将上述稳定剂混合在含有FK409的药物中而获得稳定性，使作为药理活性成份的FK409的稳定性得到明显改进，从而得到了具有较长有效期的含有FK409的药物。本发明者研究了各种化合物以观察它们的稳定效果，即观察它们是否能有效地防止FK409的分解。结果发现从多元酸，具有16～20个碳原子的脂肪酸、抗坏血酸、异抗坏血酸和核黄素中选出的化合物有优良的稳定作用。所说的多元酸可以是二元酸如酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、丙二酸和gultaric酸，可以是三元酸如柠檬酸或柠檬酸酐。当上述的多元酸是象酒石酸、丙二酸或柠檬酸那样具有不对称碳原子时，D-型、L-型，或外消旋混合物都可以用。
本发明所说的含有16～20个碳原子的脂肪酸可以是饱和脂肪酸（如棕榈酸，十七碳炔酸，硬酯酸、十九烷酸和花生酸）和不饱和脂肪酸（如十一烷酸，油酸和反油酸）。其中，稳定效果最好的是象酒石酸和酒石酸酐这样的含羟基二元羧酸、碳原子数为16～20的脂肪酸中的碳原子数为18的脂肪酸-硬酯酸、抗坏血酸（维生素C）、异抗坏血酸、核磺素（维生素B2）等等。FK409的盐可以是药学上可接受的盐类，包括有机盐和无机盐。
至于上述化合物作为稳定剂所加入的量是没有限制的，但不少于FK409重量的0.1%较好，最好是FK409重量的0.3～5%。
本发明的药用组合物可以由适合于外用、口服或非口服的有机、无机载体或赋形剂混合而成，以便于制成含有本发明有效物质的固体、半固体或液体医疗制剂。发明的有效物质（成份）可以与任何医用的、适于制备片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液等的普通无毒性载体混合。这种载体可以是水、右旋葡萄糖，阿拉伯树脂胶、凝胶、甘露糖醇、淀粉糊、硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角朊、硅胶，土豆淀粉和尿素等，它们可以是固体、半固体或液体形式以适合于药物的制造，还可以加入辅剂、稳定剂、增稠剂、颜料和香料。还可以以任何给定的形式利用防腐剂或抑菌剂来稳定地保持药物或它的有效成份的活性。本发明的药用组合物也适用于制备各种形式的持久性药物。上述药物还可以作为各种形式的长效药物使用。
当FK409与制备药物的赋形剂混合时，其的稳定性不好，当混合物存放于高温仓库时，FK409的活性很快就失去，但当上述化合物中的一种作为最终制剂的稳定剂加入时，FK409的分解就会明显地被制止。即药物在药理活性的耐久性方面得到高度改善。
如果要达到所希望的治疗效果，本发明药物中KF409的含量可以根据疾病的轻重、医嘱药量和它的形式来决定。
当将本发明药物用于人类时，它可以制成各种形式，以适用于静脉或肌肉注射、皮肤给药（这时为膏剂或栓剂）或口服给药。剂量取决于疾病的轻重和患者的年龄。但通常FK409的有效剂量是大约每天0.1～100mg/kg，平均来说一般每次剂量是10mg，50mg，100mg或250mg。
实施例
本发明药物的组成和效果将参照下面引用的实例详细描述，但必须说明本发明不只限于下面所描述的实例。
首先，研究当与赋形剂混合贮存时和与作为稳定剂的酒石酸混合贮存时，保存在胶囊中的FK409的稳定性（FK409的残留百分数）。
在实验中，每个样品放在一个瓶子中，然后密封装有样品的瓶子，保持在恒定的温度下，贴上予定时间的标鉴，剩余FK409的百分数利用液相色谱来测定。并算出它与最初含量的比例。
各个样品的组成列于表1，结果列于表2。
表1
| 配方号 | 1 2 3 4 | |
| 组份（mg) | FK409乳糖D-甘露醇DL－酒石酸 | 3 3 3 3－ 87 84 －－ － － 84－ － 3 3 |
| 总量 | 3 90 90 90 | |
从表1和表2可以看到，FK409不管是原始粉末（配方1）或与赋形剂（配方2）混合，在40℃存放1个月后就丧失其全部药理活性，但当加入适当剂量的酒石酸（作为稳定剂）时，就明显防止了FK409的分解。它的剩余百分数大大增加。
下面表3显示了各种化合物对FK409原始粉末的稳定效果。
表3
以克表示的稳定剂剂量是以每克FK409的原始粉末为基准的。
如表3所示，在这个实验中所用的化合物对FK409都有良好的稳定作用，尤其是DL-酒石酸，硬脂酸、维生素C和异抗坏血酸。
在该实验中的贮存条件是相当恶劣，在50℃下贮存1个月相当于大约在室温下贮存12个月。从这一点考虑，本发明的效果是相当杰出的。
下面，将研究酒石酸对FK409作为活性成份的药片的稳定效果。
将表4所表示的配方成份混合（除了硬脂酸镁以外），40ml向混合物（大约135g）中加入40ml水，并均匀搅拌湿性混合物，真空干燥制成粒状。将予定量的硬脂酸镁加入到粒状物中，混合以后，将该混合物用制片机制成直径为7mm的片剂。
将40片如此制备的药片放入3＃瓶中，密封后在室温（25℃）或40℃下存放予定的时间，然后研究FK409的剩余百分数。
结果示于表5，从表中所列数据可以明显看出，即使是FK409制成片剂时，酒石酸对它也有良好的稳定作用。
表4
| 配 方 号 | 1 2 3 4 | |
| 组份（mg) | FK409（药理成份）DL-酒石酸（稳定剂）D-甘露醇ECG505Ac-Di-SolTC-5E硬脂酸镁 | 10 40 10 403 12 3 12107.95 68.95 107.95 68.9512 12 - -- - 12 121.35 1.35 1.35 1.350.7 0.7 0.7 0.7 |
| 总量 | 135 135 135 135 | |
ECG 505：羧甲基纤维素钙（分散剂）
Ac-Di-Sol：交联的羧甲基纤维素钠（分散剂）
Tc-5E：羟丙基甲基纤维素（粘合剂）
硬脂酸镁：（润滑剂）
Claims (14)
1、一种稳定剂，用于稳定由化学式(Ⅰ)所表示的4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其盐类和含有由化学式(Ⅰ)所表示的化合物作为药理活性成份的药物，其中所说的稳定剂是从多元酸、含有16～20个碳原子的脂肪酸、抗坏血酸、异抗坏血酸和核黄素中选出的一种或多种化合物。
2、按照权利要求1所述的稳定剂，其中所说的4-乙基-2-羟亚胺基-5-硝基-3-己烯酰胺是（±）-（E）-4-乙基-2-〔（E）-羟亚胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺。
3、按照权利要求1和2所述的稳定剂，其中所说的多元酸是含羟基的二元羧酸。
4、按照权利要求3所述的稳定剂，其中所说的含羟基二元羧酸是酒石酸。
5、按照权利要求2所述的稳定剂，其中所说的碳原子数为16～18的脂肪酸是饱和脂肪酸。
6、按照权利要求5所述的稳定剂，其中所述的饱和脂肪酸是硬脂酸。
7、一种稳定化学式（Ⅰ）所表示的化合物及其可药用盐的方法，其特征在于将权利要求1-6中任何一项所述的稳定剂与化学式（Ⅰ）所表示的化合物或其可药用盐混合在一起。
8、按照权利要求7的稳定方法，其中所述的稳定剂是酒石酸。
9、按照权利要求7和8的稳定方法，其中所述稳定剂的加入量为每份由化学式（Ⅰ）代表的化合物或其可药用盐中不少于0.1份稳定剂。
10、按照权利要求9的稳定方法，其中所述的稳定剂的加入量是0.3～5份。
11、一种稳定的药物，其特征在于它是由权利要求1～6中任何一项所述的稳定剂和由化学式（Ⅰ）所代表的化合物或其可药用盐混合而成的。
12、按照权利要求11的稳定药物，其中所说的稳定剂是酒石酸。
13、一种按照权利要求11或12的稳定药物，其中所述稳定剂的加入量不少于0.1份/1份由化学式（Ⅰ）所示的化合物或其可药用盐。
14、一种按照权利要求13所述的药物，其中所说的稳定剂的加入量是0.3～5份。
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