CN105510512B - 一种琥珀酸多西拉敏有关物质的rt-hplc检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种琥珀酸多西拉敏有关物质的反相高效液相色谱检测方法。本发明公开了一种琥珀酸多西拉敏有关物质的RT‑HPLC检测方法，包括下列步骤：配置分析溶液；色谱条件；上机测定。本发明能够有效的测定琥珀酸多西拉敏溶液中各种相关杂质的存在，尤其实现了谱图中琥珀酸多西拉敏特征峰与相关杂质的分离。从而确保产品的质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及一种琥珀酸多西拉敏有关物质的反相高效液相色谱检测方法。
背景技术
在药物分析中所称的“有关物质(related substances)”是指在原料药生产中带入的起始物料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是制剂在生产、储藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和制剂工艺密切相关，药物在合成和制剂过程中的任何一个因素的改变都可能导致其有关物质的种类不同，因而有关物质的检测和控制过程相对复杂。有关物质的检测是控制药品质量的重要指标。
琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静安眠作用，其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；由于其可通过抑制中枢神经系统来产生睡意，因此也被用来作为安眠药针对失眠的短期性治疗。1978年10月FDA批准CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难。1979年成为OTC(非处方药)。1996年9月批准，2004年8月LNK公司作为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物，其临床安全有效、总体反应率高、耐受性好。
琥珀酸多西拉敏结构式为：
琥珀酸多西拉敏有关物质为杂质A、B、C、D、E；如下表所示：
表1
USP35中琥珀酸多西拉敏片含量测定中的流动相：包含340mg磷酸二氢钾、150mg三乙酸盐酸盐、150mg十二烷基硫酸钠，63mL水，用乙腈定容至100mL；得出此条件下琥珀酸多西拉敏主峰拖尾严重，如图1所示：USP35中琥珀酸多西拉敏气相检测方法对于杂质E在高温条件下降解，不适用；且样品消耗量大、提取操作繁琐(每次需要0.65g样品，需要用氢氧化钠调碱，二氯甲烷萃取，减压蒸馏溶剂等步骤)，且杂质含量易受提取操作的影响。因此，若能通过RT-HPLC方法检测并坚定出溶液中杂质A、B、C、D、E的存在，对于琥珀酸多西拉敏的质量控制有重大的现实意义。
发明内容
为了解决现有技术无法将琥珀酸多西拉敏和有关物质的特征峰分离的问题，本发明提供一种琥珀酸多西拉敏有关物质的RT-HPLC检测方法，包括下列步骤：
A)配置分析溶液
用0.01～0.5mol/L盐酸溶液或者流动相溶解样品，制成分析溶液；
B)色谱条件
色谱柱为反相柱，用无机盐溶液-有机相的混合液为流动相，所述无机盐溶液由十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠、磷酸盐、三乙胺盐酸盐溶液配制而成，所述的有机相为甲醇、乙腈或者甲醇与乙腈的混合溶液；采取等度脱方法，流速为每分钟0.8～1.2ml，检测波长为220～300nm，柱温为30～45℃；
C)上机测定
取步骤A)制成的分析溶液10-30μl注入高效液相色谱仪中，进行色谱分析，记录色谱图。
在一些实施例中，所述反相色谱柱为C18或C8硅烷键合硅胶色谱柱，优选C8硅烷键合硅胶色谱柱；
在一些实例中，所述反相色谱柱的规格如下：柱长介于100mm至300mm，色谱柱内径介于1mm至10mm，粒径介于1μm至10μm。优选为ZORBAX-SB C8(Agilent C8 250mm×4.6mm，5μm)。
在一些实施例中，所述磷酸盐为磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾。优选为磷酸二氢钾。
在一些实施例中，所述磷酸盐溶液浓度为2.5～3.5g/L，十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠溶液的浓度为1.0～1.5g/L，三乙胺盐酸盐溶液的浓度1.0～2.0g/L。
在一些实施例中，所述流动相为无机盐溶液-有机相，所述无机盐溶液与有机相的体积比为75:25～60:40，优选为65:35。所述有机相为甲醇与乙腈的混合溶液，乙腈与甲醇的体积比为28:7～32:3，优选为30:5。
在一些实施例中，所述反相色谱柱为C8硅烷键合硅胶色谱柱，以磷酸二氢钾3.4g/L，三乙胺盐酸盐1.5g/L，十二烷基磺酸钠1.5g/L为流动相的无机盐溶液，流动相中无机盐溶液-有机相的比例为65:35，所述有机相为乙腈-甲醇溶液，比例为5:30。
本发明能有效的测定琥珀酸多西拉敏溶液中各种，有关杂质的存在和分离，分离度达到2以上，拖尾因子2.5以下，USP35中多西拉敏的液相方法(杂质B和杂质D完全不能分开)，相比于USP35气相方法，样品前处理简单，样品用量少，上述改进能够进一步确保产品的质量可控。
附图说明
图1、USP35色谱条件下对琥珀酸多西拉敏以及杂质A、B、C、D、E分离色谱图；
图2、实施例1流动相条件的色谱图；
图3、实施例2流动相条件的色谱图；
图4、实施例3流动相条件的色谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本邻域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳方法与材料仅作示范之用。实施例一
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：Agilent1260高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent C8250mm×4.6mm，5μm；
配制流动相：取磷酸二氢钾3.4g，三乙胺盐酸盐1.5g，十二烷基磺酸钠1.5g，加水650ml，搅拌使充分溶解，加乙腈300ml，加甲醇50ml，搅拌使溶液澄清，过滤，取滤液为流动相；流速为每分钟1.0ml，检测波长为262nm，柱温为40℃。
(2)实验步骤
分别取琥珀酸多西拉敏、杂质A(起始物料引入)、杂质B(中间体杂质)、杂质C(脱甲基杂质)、杂质D(起始物料)、杂质E(单氧化杂质)适量，置10ml量瓶中，加0.1M HCl溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密移取琥珀酸多西拉敏供试品溶液1ml，置100ml量瓶，加0.1M HCl稀释制成1％自身对照溶液。
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分峰保留时间的2倍。结果见附图2，可以看出在该条件下琥珀酸多西拉敏主峰和其他杂质峰完全分离。
实施例二
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：Agilent1260高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent C8250mm×4.6mm，5μm；
配制流动相：磷酸二氢钾3.4g，三乙胺盐酸盐1.5g，十二烷基磺酸钠1.5g，加水700ml，搅拌使充分溶解，加乙腈295ml，加甲醇55ml，搅拌使溶液澄清，过滤，取滤液为流动相；流速为每分钟1.0ml，检测波长为262nm，柱温为40℃。
(2)实验步骤
分别取琥珀酸多西拉敏、杂质A(起始物料引入)、杂质B(中间体杂质)、杂质C(脱甲基杂质)、杂质D(起始物料)、杂质E(单氧化杂质)适量，置10ml量瓶中，加0.1M HCl溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密移取琥珀酸多西拉敏供试品溶液1ml，置100ml量瓶，加0.1M HCl稀释制成1％自身对照溶液。
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分峰保留时间的2倍。结果见附图3，可以看出在该条件下琥珀酸多西拉敏主峰和其他杂质峰完全分离。
实施例三
(1)仪器与色谱条件
高效液相色谱仪：Agilent1260高效液相色谱系统及工作站；
色谱柱：Agilent C8250mm×4.6mm，5μm；
配制磷酸二氢钾3.4g，三乙胺盐酸盐1.5g，十二烷基磺酸钠1.5g，加水600ml，搅拌使充分溶解，加乙腈305ml，加甲醇45ml，搅拌使溶液澄清，过滤，取滤液为流动相；流速为每分钟1.0ml，检测波长为262nm，柱温为40℃。
(2)实验步骤
分别取琥珀酸多西拉敏、杂质A(起始物料引入)、杂质B(中间体杂质)、杂质C(脱甲基杂质)、杂质D(起始物料)、杂质E(单氧化杂质)适量，置10ml量瓶中，加0.1M HCl溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密移取琥珀酸多西拉敏供试品溶液1ml，置100ml量瓶，加0.1M HCl稀释制成1％自身对照溶液。
取上述分析溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，至主成分峰保留时间的2倍。结果见附图4，可以看出在该条件下琥珀酸多西拉敏主峰和其他杂质峰完全分离。
Claims (9)
1.一种琥珀酸多西拉敏有关物质的HPLC检测方法，包括下列步骤：
A）配制分析溶液
用0.01~0.5mol/L盐酸溶液或流动相溶解样品，制成分析溶液；
B）色谱条件
色谱柱为反相色谱柱，用无机盐溶液-有机相的混合液为流动相，所述无机盐溶液由十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠、磷酸盐、三乙胺盐酸盐溶液配制而成，所述的有机相为甲醇与乙腈的混合溶液；采取等度脱方法，流速为每分钟0.8~1.2ml，检测波长为220-300nm，柱温为30~45℃，所述有机相甲醇与乙腈混合溶液比例为7:28~3:32，所述无机盐溶液与有机相的体积比为75:25~60:40；
C）上机测定
取步骤A）制成的分析溶液10~30μl注入高效液相色谱仪中，进行色谱分析，记录色谱图；
所述有关物质为：杂质A的化学结构式为、杂质B的化学结构式为、杂质C的化学结构式为、杂质D的化学结构式为、杂质E的化学结构式为。
2.如权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述反相色谱柱为C18或C8硅烷键合硅胶色谱柱。
3.如权利要求2所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述反相色谱柱为C8硅烷键合硅胶色谱柱。
4.如权利要求2所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述反相色谱柱的规格为：柱长介于100mm至300mm，色谱柱内径介于1mm至10mm，粒径介于1μm至10μm。
5.如权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾中之一。
6.如权利要求5所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸二氢钾。
7.如权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠溶液的浓度为1.0~1.5g/L，所述磷酸盐溶液浓度为2.5~3.5g/L，三乙胺盐酸盐1.0~2.0g/L。
8.如权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述步骤B）为所述反相色谱柱为C8硅烷键合硅胶色谱柱，流动相为以磷酸二氢钾3.4g/L，三乙胺盐酸盐1.5g/L，十二烷基磺酸钠1.5g/L为无机盐溶液，流动相无机盐溶液-甲醇-乙腈的比例为65：5：30，进行等度洗脱，流速为1.0mL/min；柱温为40℃，检测波长为262nm。
9.如权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述样品为琥珀酸多西拉敏。
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