CN105492000A

CN105492000A - 延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法

Info

Publication number: CN105492000A
Application number: CN201480034647.4A
Authority: CN
Inventors: K.波维尔; R.穆特塔瓦拉普
Original assignee: Horizon Pharmaceutical LLC
Current assignee: Haolian Treatment Usa Holdings Ltd; University of California San Diego UCSD
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2034-06-17
Also published as: US20140370085A1; CA2914770C; KR102281747B1; AR096628A1; HK1218066A1; KR20160045053A; PH12020552266A1; US20160095827A1; TW201534357A; CN105492000B; BR112015031417B1; CA2938644A1; CN110664780B; KR20210094140A; US9173851B1; CU20150178A7; WO2014204881A8; CL2015003662A1; IL284823A; US20190298665A1

Abstract

本发明揭示半胱胺之肠溶包衣珠粒剂型，以及制造及使用之相关方法。

Description

延迟释放型半胱胺珠粒调配物，以及其制备及使用方法

相关申请案之交叉参考

本案兹依据35U.S.C.§119(e)主张2013年6月17日提申之美国临时专利申请案第61/835,965号的权益，该申请案之内容兹以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体关于半胱胺及其医药学上可接受之盐之延迟释放型调配物，以及制备及治疗之相关方法，例如治疗胱胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、亨廷顿氏病(Huntingon′sdisease)、巴金森氏病(Parkinson′sdisease)、莱特症候群(RettSyndrome)及其他疾病，用作自由基及辐射防护剂，及用作肝保护剂。更特定而言，本发明是关于包含半胱胺或其医药学上可接受之盐的肠溶包衣珠粒。

背景技术

胱胺酸病为罕见的体染色体隐性疾病，其病因为胺基酸胱胺酸发生溶酶体内积聚于各种组织内，包括脾脏、肝脏、淋巴结、肾脏、骨髓及眼。肾病变性胱胺酸病与需要肾脏移植的肾衰竭有关。肾病变性胱胺酸病之特定疗法为巯基药剂半胱胺。半胱胺已显示可降低胞内胱胺酸含量，从而降低儿童之肾衰竭进展速率。

肠溶包衣半胱胺组合物已有描述，其增强半胱胺至小肠之递送且使得给药频率小于非肠溶包衣半胱胺。

发明内容

本发明之一态样提供包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒，以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。

本发明之另一态样提供包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒，以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为不规则的珠粒形状。

本发明之又一个态样提供包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒，以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布。

本发明之另一态样提供一种制备医药剂型(包括本文所述的任何实施例)的方法，该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。方法可包含在肠溶包衣之前将核心颗粒分类，以提供所选的核心颗粒粒径分布。方法亦可包含将肠溶包衣珠粒分类以提供所选的珠粒粒径分布。

本发明之又一个态样提供一种治疗需要半胱胺之患者的方法，该方法包含向该患者投与本文所述的剂型，包括本文所述的任何实施例。

本发明之另一态样在本文中提供根据本发明的剂型及相关方法，其中主要活性组分为胱胺而非半胱胺，或其医药学上可接受之盐。

对于本文所述的组合物及方法，预期可选特征(包括(但不限于)组分、其组成范围、取代基、条件及步骤)可选自本文中提供的各种态样、实施例及实例。

一般熟习此项技术者根据以下实施方式之评述将显而易知其他态样及优势。虽然剂型、制备方法及治疗方法的实施例可呈各种形式，但下文说明包括特定实施例，应了解本发明为说明性的且本发明不希望限制于本文所述的特定实施例。

具体实施方式

本文描述包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围核心颗粒的肠溶膜。多个珠粒的特征可为粒径之分布。多个珠粒的特征可为不规则的珠粒形状。多个珠粒的特征可为肠溶膜厚度之分布。本文中亦揭示一种制备剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。核心颗粒视情况可由湿式造粒方法形成。颗粒在肠溶包衣之前视情况依所要粒径范围加以分类(例如经由筛分)，且在肠溶包衣之后视情况再次分类。本文中亦揭示治疗方法，包含向有需要之患者投与该剂型。

以粒径分布为特征的含有半胱胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有核心颗粒粒径分布之多个肠溶包衣珠粒对药物动力学有影响。

以不规则珠粒形状为特征的含有半胱胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有不规则珠粒形状之多个肠溶包衣珠粒对药物动力学有影响。

以肠溶膜厚度之分布为特征的含有半胱胺之肠溶包衣珠粒已显示可展现有利的药物动力学。不希望受任何特定理论束缚，预期具有肠溶膜厚度之分布的多个肠溶包衣珠粒对药物动力学有影响。

在一个态样中，肠溶膜厚度之分布可依据以包衣珠粒总重量计之肠溶膜材料增重来陈述。因此，在一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为以包衣珠粒总重量计至少2％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少3％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少4％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少5％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少6％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少7％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少8％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少9％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少10％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少11％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少12％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少13％。在另一个实施例中，肠溶膜厚度之分布为至少14％。举例而言，不同珠粒之肠溶膜厚度的差异可在以包衣珠粒总重量计+/-1％至7％范围内。肠溶膜厚度之分布例如可在以包衣珠粒重量计约2％至约14％范围内，或在约3％至约13％范围内，或在约4％至约12％范围内，或在约5％至约11％范围内，或在约6％至约10％范围内，或在约7％至9％范围内，或在约3％至14％范围内，或在约4％至14％范围内，或在约4％至13％范围内，或在约4％至约12％范围内。在一个实施例中，与半胱胺之其他剂型相比，剂型口服时的吸收率(AUC)有利地增大。不希望受任何特定理论束缚，预期展现伪延长释放曲线的剂型对吸收率增大有影响。预期伪延长释放曲线受一或多种因素的影响，包括肠溶膜厚度之分布、珠粒粒径之分布，及具有不规则珠粒形状的珠粒。举例而言，在珠粒具有肠溶膜厚度之分布的一个实施例中，预期对于包衣相对较薄之珠粒而言，包衣在触发性pH下相对快速地完全溶解而释放半胱胺组合物，而对于包衣相对较厚之珠粒而言，包衣完全溶解及释放半胱胺组合物的时间稍微更长。在另一个态样中，在珠粒具有粒径分布及/或不规则珠粒形状的一个实施例中，预期珠粒之肠通过时间会因珠粒尺寸及/或形状而不同，以致达到肠溶膜溶解性pH之前的通过时间不同，因此导致伪延长释放曲线。在另一个实施例中，当在胶囊壳内或不使用胶囊壳经口投与时，剂型展现实质上等效(例如生物等效)的Cmax及/或AUC特征。

剂型得到渐进且可预测的吸收曲线。在一类实施例中，由于珠粒个别地肠溶包衣，因此就不同给药方式而言，剂型当口服时有利于Tmax更稳定。可预测的一致Tmax对于藉由使用半胱胺使白血球胱胺酸含量达成更一致的持续降低非常有利。举例而言，肠溶膜厚度之制程相关性偏差或对肠溶膜溶解的其他影响将仅影响剂型中之一部分半胱胺且容易引起上述伪延长释放行为。相比之下，包含半胱胺微球体的肠溶包衣胶囊就吸收时间而言展现因胶囊而异的显著变化性。

在另一个实施例中，剂型展现有利的储存稳定性，例如根据储存之后存在之胱胺量及/或根据相关物质之总量所量度。储存稳定性可在典型的周围条件(例如25℃及40％相对湿度)下储存之后或在加速稳定性条件(包括提高之温度及/或湿度)下储存之后加以评估。

除非另有说明，否则预期该剂型及方法包括包含下文进一步描述之一或多个其他可选元素、特征及步骤(包括图式及实例中所示之彼等物)之任何组合的实施例。

在禁止针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物「投与」人类个体的含义应局限于规定人类个体将藉由任何技术(例如经口、吸入、局部施用、注射、插入等)自投与的控制物质。希望最宽广的合理解释与定义可获专利之标的之法律或法规一致。在不禁止针对人体实施之方法获得专利的管辖权中，组合物之「投与」包括针对人体实施之方法与上述活动。

如本文所用，术语「包含」指示除指定物之外，亦可能包含其他药剂、元素、步骤或特征。

如本文所用，术语wt.％为重量百分比，其以例如核心颗粒或肠溶膜或总珠粒之总重量计，如上下文中所述。除非另有说明，否则wt.％意欲描述以干重计的重量百分比(例如对于干燥之后的核心颗粒)。

本文所列之所有范围包括范围之所有可能子集及此等子集范围之任何组合。除非另有说明，否则默认范围包括所述端点。在提供数值范围的情况下，应了解本发明包涵该范围之上限与下限之间的各居中值及该所述范围内之任何其他所述值或居中值。此等较小范围之上限及下限可独立地包括于较小范围内，且亦包涵于本发明内，此以所述范围之任何特定排除之限值为条件。在所述范围包括限值之一或两者的情况下，亦涵盖排除彼等所含限值之任一者或两者的范围作为本发明之一部分。

除非另有明确陈述，否则本文中所有提及半胱胺之处均意欲包涵其医药学上可接受之盐，且对于本文中提及半胱胺之每一处，特别涵盖半胱胺酒石酸氢盐作为一实施例。如上文发明内容中所述，本文所述之剂型及方法之实施例可使用胱胺(而非半胱胺)或其医药学上可接受之盐作为主要活性组分。

除非另有明确陈述，否则本文中提及一珠粒及其特性意欲解释为同等适用于许多珠粒(例如多个此等珠粒)。同样，除非另有明确陈述，否则本文中提及一核心颗粒及其特性意欲解释为同等适用于许多核心颗粒(例如多个此等核心颗粒)。

如上文所述，涵盖包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心颗粒的肠溶膜，其中多个珠粒的特征为粒径之分布。

在一个实施例中，珠粒之粒径在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。举例而言，目标珠粒尺寸可为至多2.5mm，偏差不超过此尺寸的10％，最大尺寸为2.8mm。

当珠粒之粒径变得太小时，半胱胺含量之变化性增强。当粒径变得太大时，珠粒太大而不适用于标记成可经由散布(例如散布于苹果酱或其他软食物上，诸如果冻)投与及不咀嚼而吞咽或经由经肠饲管投与的药品。又，当粒径增大时，发现较大颗粒比较小颗粒得到更多的包衣，与使用较小颗粒相比，导致相对分析降低。为了补偿，需要相对更多的此等珠粒以便满足每个胶囊的标签强度，然而由于诸如半胱胺酒石酸氢盐之盐已具有高分子量，因此为了满足每个胶囊标签强度而以足够大颗粒填充胶囊壳变得困难或不可能(例如填充0号胶囊直至75mg半胱胺游离碱之强度)。因此，在一类实施例中，珠粒粒径为至多1.7mm。

在本发明之各种非排他性实施例中，珠粒粒径之分布可以多种方式表征。

在一个实施例中，珠粒的特征可为5wt％或小于5wt％珠粒保留于#12网目(1.68mm)筛上且10wt％或小于10wt％通过#20网目(0.84mm)筛。在另一个实施例中，至少80wt％珠粒具有约850μm至约1180μm范围内之粒径，例如藉由筛分所确定。

珠粒尺寸分布可经由分析性筛分、藉由级配测试来表征。因此，在另一个实施例中，珠粒尺寸分布的特征为0％珠粒保留于1700m筛上且小于5wt％珠粒保留于1400μm筛上。视情况，小于30wt％珠粒保留于1180μm筛上。视情况，小于70wt％珠粒保留于1000μm筛上。视情况，小于20wt％珠粒保留于850μm筛上。视情况，至少15wt％珠粒保留于1180μm筛上。视情况，至少50wt％珠粒保留于1000μm筛上。视情况，至少10wt％珠粒保留于850μm筛上。

因此，举例而言，分布特征为0％珠粒保留于1700μm筛上且小于5wt％珠粒保留于1400μm筛上，且约20wt％至约30wt％珠粒保留于1180μm筛上且接着约50wt％至约70wt％(或约55wt％至约65wt％)珠粒保留于1000μm筛上且接着约10wt％至约20wt％珠粒保留于850μm筛上。

在另一个实施例中，珠粒尺寸分布的特征可为中值粒径在约850μm至约11180μm范围内。

珠粒核心颗粒可包含一或多种赋形剂。在一类实施例中，赋形剂可包括一或多种填充剂、黏合剂及界面活性剂。其他可选成分可包括(但不限于)滑动剂、滑润剂、崩解剂、膨润剂及抗氧化剂。

填充剂包括(但不限于)乳糖、蔗醣、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、微细纤维素、甘露醇、山梨糖醇、磷酸氢钙、硅酸铝、非晶形二氧化硅，及氯化钠、淀粉及磷酸氢钙二水合物。在一类实施例中，填充剂不溶于水，但其可吸水。在一类实施例中，填充剂为滚圆助剂。滚圆助剂可包括以下一或多者：交聚维酮(crospovidone)、角叉菜胶、几丁聚糖、果胶酸、甘油酯、β-CD、纤维素衍生物、微晶纤维素、粉末状纤维素、共聚维酮(polyplasdone)/交聚维酮，及聚氧化乙烯。在一个实施例中，填充剂包括微晶纤维素。

黏合剂包括(但不限于)纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、较低取代之羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，例如羟丙甲纤维素2910、METHOCELE)、羧甲基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮(聚维酮)、交联聚乙烯基吡咯啶酮、海藻酸钠、微晶纤维素，及较低取代之羟丙基纤维素。在一个实施例中，黏合剂选自湿式黏合剂。在一类实施例中，黏合剂选自纤维素醚，例如羟丙甲纤维素。

界面活性剂包括(但不限于)阴离子性界面活性剂，包括十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠及硬脂酰反丁烯二酸钠；非离子性界面活性剂，包括聚氧乙烯醚及聚山梨醇酯80；及阳离子性界面活性剂，包括季铵化合物。在一个实施例中，界面活性剂选自阴离子性界面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。

崩解剂包括(但不限于)淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联聚乙烯基吡咯啶酮，及羟基乙酸淀粉钠、低取代之羟丙基纤维素、羟丙基淀粉。

滑动剂包括(但不限于)各种分子量之聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸钙、烟雾状二氧化硅、碳酸镁、月桂基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、鲸蜡醇、硬脂醇及滑石。

滑润剂包括(但不限于)硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝及硅化滑石。

半胱胺游离碱在核心颗粒中的含量可为至少10wt.％或至少15wt.％，或至少20wt.％，或至少25wt.％，或至少30wt.％。举例而言，半胱胺酒石酸氢盐之量可为核心颗粒之至少50wt.％，或至少55wt.％，或至少60wt.％，或至少65wt.％，或至少70wt.％，或至少75wt.％，或至少80wt.％，或至少85wt.％，例如在约60wt.％至约90wt.％或约65wt.％至约85wt.％范围内。应了解，涵盖包括此等值作为端点的任何及所有范围，例如至少约15wt.％至约90wt.％，或至少约20wt.％至约85wt.％，或至少约30wt.％至约85wt.％，或至少约50wt.％至约90wt.％。由于半胱胺游离碱之剂量可为每天高达约2g/m2，且游离碱之量相对小于盐(例如酒石酸氢盐)分子量，因此核心颗粒较佳具有允许产生及处理核心颗粒之尽可能多的活性成分。

填充剂在核心颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，填充剂(例如微晶纤维素)之量可在约10wt.％至约30wt.％范围内，或在约16wt.％至约23wt.％范围内，或为至少19wt.％或至少19.5wt.％，例如约20wt.％。

黏合剂在核心颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，黏合剂(例如羟丙甲纤维素)之量可在约1wt.％至约10wt.％范围内，或在约2wt.％至约8wt.％范围内，或在至少4wt.％至约6wt.％范围内，例如约5wt.％。

界面活性剂(例如作为加工助剂)在核心颗粒中的含量不受特别限制。在实施例中，界面活性剂(例如微晶纤维素)之量可在约0.1wt.％至约1wt.％范围内，或在约0.2wt.％至约0.8wt.％范围内，或在约0.4wt.％至约0.6wt.％范围内，例如约0.5wt.％。

肠溶(抗胃性)膜材料(例如聚合物)可为溶于肠液中的材料，肠液pH值高于胃，例如大于4.5之pH值，诸如在小肠内，且因此允许活性物质释放于小肠区域中且实质上不释放于胃肠道之上部中。在一类实施例中，肠溶材料开始溶于pH值在约4.5至约5.5之间的水溶液中。在另一类实施例中，肠溶材料快速地溶于pH值为约5的水溶液中。在另一类实施例中，肠溶材料快速地溶于pH值为约5.5的水溶液中。

举例而言，直至该剂型自胃排空，pH敏感材料才会经历明显溶解。小肠之pH逐渐增大，自十二指肠球部之约4.5至约6.5增至小肠之远侧部分(回肠)中之约7.2。为了使可预测的溶解对应于约3小时(例如2至3小时)之小肠通过时间且允许可再生地释放于其中，膜应开始在十二指肠之pH范围内溶解，且在小肠之pH范围内继续溶解因此，在小肠内(例如近侧及中部小肠)、在约三个小时通过时间期间，肠溶膜之量(厚度)应足以实质上溶解。

肠溶(抗胃性)材料可包括(但不限于)以下一或多者：交联聚乙烯基吡咯啶酮；非交联聚乙烯吡咯啶酮；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、纤维素乙酸酯丁二酸酯；纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯；淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯；甲基纤维素丁二酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸酯丁二酸酯；甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；乙基纤维素丁二酸酯；羧甲基酰胺；甲基丙烯酸钾二乙烯苯共聚物；聚乙烯醇；聚氧乙二醇；聚乙二醇；海藻酸钠；半乳甘露聚糖；聚羧乙烯；羧甲基淀粉钠；丙烯酸及/或甲基丙烯酸与选自以下之单体的共聚物：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丁酯或丙烯酸十八烷酯，例如EUDRAGIT-L及EUDRAGIT-S系列，包括L100-55、L30D-55、L100、S100、L12.5及S12.5，购自EvonikIndustries；聚乙酸乙烯酯；脂肪；油类；蜡；脂肪醇；虫胶；玉米蛋白；麸质；丙烯酸乙酯-顺丁烯二酸酐共聚物；顺丁烯二酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯顺丁烯二酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；麸胺酸/麸胺酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；聚精胺酸；聚(乙烯)；聚(丙烯)；聚(氧化乙烯)；聚(对苯二甲酸乙二酯)；聚(乙烯基异丁基醚)；聚(氯乙烯)；及聚胺基甲酸酯。亦可使用肠溶材料组合。在一个实施例中，肠溶材料在pH5.5及pH5.5以上快速溶解，以便快速溶解于上部肠中。举例而言，肠溶材料可选自甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯之共聚物，及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯之共聚物。举例而言，肠溶性聚合物为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1(EUDRAGITL30D-55及EUDRAGITL100-55)。

美国专利第5,225,202号中揭示一些肠溶包衣之实例，包括蜂蜡及单硬脂酸甘油酯；蜂蜡、虫胶及纤维素；及鲸蜡醇、胶泥及虫胶；以及虫胶及硬脂酸(美国专利第2,809,918号)；聚乙酸乙烯酯及乙基纤维素(美国专利第3,835,221号)；及聚甲基丙烯酸酯(EudragitL30D)之中性共聚物(F.W.Goodhart等人，Pharm.Tech.，第64至71页，1984年4月)；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯之共聚物(Eudragits)，或含有金属性硬脂酸酯之聚甲基丙烯酸酯之中性共聚物(Mehta等人，美国专利第4,728,512号及第4,794,001号)。此等包衣包含脂肪及脂肪酸、虫胶及虫胶衍生物以及纤维素酸邻苯二甲酸酯之混合物，例如具有游离羧基含量的彼等物。关于适合肠溶包衣组合物之描述，亦参见Remington′sPharmaceuticalSciences，A.Osol编，MackPub.Co.，Easton，Pa.(第16版，1980)第1590至1593页；及Zeitova等人(美国专利第4,432,966号)。

可向肠溶性聚合物中添加一或多种增塑剂以便增强其可挠性及降低脆性，如此项技术中所知。适合增塑剂在此项技术中已为人所知且包括例如柠檬酸丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG(例如PEG6000)、乙酰基柠檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯。在一类实施例中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。虽然一些肠溶材料具挠性且不需要添加增塑剂，但更多脆性聚合物(例如EudragitL/S型，EudragitRL/RS，及EudragitFS30D)可受益于增塑剂，例如以干燥聚合物质量计在5wt.％至30wt.％范围内的增塑剂，例如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1∶1使用约8wt.％至约12wt.％柠檬酸三乙酯。

亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种防黏剂(抗黏附剂)以便降低膜之胶黏性及防止结块，如此项技术中所知。防黏剂包括例如滑石及单硬脂酸甘油酯、烟雾状二氧化硅(例如AEROSIL200)、沈淀二氧化硅(例如SIPERNATPQ)及硬脂酸镁。防黏剂可以任何适合量使用，例如以干燥聚合物质量计在约10wt.％至100wt.％范围内，或在约10wt.％至约50wt.％范围内，或在约10wt.％至约30wt.％范围内，或在约15wt.％至约30wt.％范围内。举例而言，在一个实施例中，以干燥聚合物质量计，滑石之量在15wt.％至约30wt.％范围内。

亦可向肠溶包衣混合物中添加一或多种界面活性剂，以便改良受质可湿性及/或稳定悬浮液，如此项技术中所知。界面活性剂包括例如聚山梨醇酯80、单油酸脱水山梨糖醇酯及十二烷基硫酸钠。

肠溶膜可由任何适合方法形成。包衣方法包括例如锅包衣法、流化床包衣法及干式包衣法(例如热干式包衣法及静电干式包衣法)。使用溶剂的锅包衣法及流化床包衣法为沿用已久的方法。在液体包衣法中，将肠溶材料及可选赋形剂(例如颜料、增塑剂、防黏剂)混合于有机溶剂或水中以形成溶液或分散液。将包衣溶液或分散液喷入锅包衣机或流化床干燥器中之固体剂型上且藉由热空气干燥。举例而言，在Wurster流化床包衣方法中，包衣流体自流化床装置之底部喷雾，而在替代方案中，包衣流体藉由顶部喷雾而施加，且在另一替代方案中，施加切向喷雾。

肠溶材料之施加量足以达成所要耐酸性及释放特征。举例而言，在一个实施例中，肠溶膜之量足以满足美国药典(UnitedStatesPharmacopeia，USP)＜711＞对延迟释放性剂型的要求(USP36-NF31)，从而在0.1NHCl中2小时之后不释放10.0wt.％药物。在另一个态样中，调配物在pH6.8缓冲溶液中在20分钟内足以释放至少80％活性物，例如使用USP36-NF31章节＜711＞之溶解方法所得。

在一类实施例中，肠溶膜以约20％至40％或25％至约35％范围内之量存在，如根据与无包衣颗粒核心相比之增重所量测，或以无包衣颗粒核心之重量计，以约25％至约31％增重或约27％至约31％增重或约28.5％至约31％增重范围内之量存在。

具有肠溶膜的珠粒可依所要粒径加以分类(例如经由筛分)。在实施例中，粒径范围可为上文关于核心颗粒所述的任何粒径范围或其组合。在一类实施例中，粒径范围与无包衣核心颗粒之粒径范围相同。举例而言，珠粒可经筛分，使得5wt％或小于5wt％珠粒核心颗粒保留于#12网目(1.68mm)筛上且10wt％或小于10wt％通过#20网目(0.84mm)筛。

可向呈粉末形式的包衣珠粒中添加至其他滑润剂(滑动剂、防黏剂)。防黏剂包括例如滑石、单硬脂酸甘油酯、烟雾状二氧化硅(例如AEROSIL200)及沈淀二氧化硅(例如SIPERNATPQ)。举例而言，可向包衣珠粒中添加滑石粉，例如以总珠粒重量计0.1wt.％至约1wt.％之量的滑石粉。

调配物可包括其中安置珠粒的胶囊壳。已知软及硬胶囊壳。在一个实施例中，胶囊壳为硬胶囊壳，例如明胶胶囊壳或基于植物之硬胶囊壳。

因此，例如，上述各种特征组合的一类实施例包括包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐、填充剂(视情况为微晶纤维素)、黏合剂(视情况为羟丙甲纤维素)的核心颗粒及包围该核心的肠溶膜(视情况为EudragitL30D-55)，其中该多个珠粒的特征为约0.7mm至约2.5mm范围内之粒径之分布，其中以珠粒核心颗粒之重量计，肠溶膜以约20％至约40％范围内之量存在，且其中珠粒安置于胶囊壳中。

药物动力学

如上文所提及，剂型可有利地设计成具有一或多种药物动力学特征，例如在人体中的药物动力学特征。

在一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均Tmax大于75分钟或至少110分钟或至少2小时或至少3小时或在约2.2小时至约3.48小时范围内或在约2.22小时至约3.34小时范围内或为约2.78小时，或Tmax在此参考Tmax之80％至125％或80％至120％范围内。

在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后之平均Cmax相对于450mg剂量校正是在约22.16μmol/L至约34.63μmol/L范围内，或在约22.16μmol/L至约33.24μmol/L范围内，或为约22.7μmol/L，或Cmax在此参考Cmax之80％至125％或80％至120％范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征为口服后之平均Cmax_D在约0.004mg/L/mg至约0.006mg/L/mg范围内。

在另一个实施例中，医药剂型的特征为空腹口服后的平均AUC(0至6小时)相对于450mg剂量校正是在约60.74μmol·h/L至约94.91μmol·h/L范围内，或约60.74μmol·h/L至约91.12μmol·h/L范围内，或为约75.93μmol·h/L，或生物等效AUC(0至6小时)在此参考AUC(0至6小时)之80％至125％或80％至120％范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征为口服后的平均AUC(0至12小时)相对于450mg剂量校正是在约79.41μmol·h/L至约124.08μmol·h/L范围内，或约79.41μmol·h/L至约119.11μmol·h/L范围内，或为约99.26μmol·h/L，或生物等效AUC(0至12小时)在此参考AUC(0至12小时)之80％至125％或80％至120％范围内。在另一个实施例中，医药剂型的特征为口服后的平均AUC(0-inf_D)在约0.86min·mg/L/mg至约1.35min·mg/L/mg范围内，或约0.86min·mg/L/mg至约1.3min·mg/L/mg范围内，或生物等效AUC(0-inf_D)在此参考AUC(0-inf_D)之80％至125％或80％至120％范围内。

在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服后得到如下药物动力学参数：Tmax183±90分钟，Cmax3.5±1.7mg/L，及/或AUC(0-inf_D)1.08±0.46min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80％至125％或80％至120％范围内。

在示例实施例中，任一种所述医药剂型的特征可为空腹口服整个胶囊后得到如下平均药物动力学参数：Tmax194±38分钟，Cmax2.3±0mg/L，及/或AUC(0-inf_D)0.84±0.19min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80％至125％或80％至120％范围内；且/或口服散布于苹果酱中之珠粒之后得到如下平均药物动力学参数：Tmax190±61分钟，Cmax2.3±0.7mg/L，及/或AUC(0-inf_D)0.85±0.21min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80％至125％或80％至120％范围内。

在另一个实施例中，医药剂型的特征为，于硬胶囊壳中空腹口服与珠粒不随胶囊壳空腹口服具有生物等效性。举例而言，医药剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型展现的Cmax在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80％至125％或80％至120％范围内。在另一个实施例中，剂型的特征可为，于硬胶囊壳中口服时，剂型展现的AUC(0-12h)或AUC(0-inf)分别在珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC(0-inf)之80％至125％或80％至120％范围内。在一个实施例中，Cmax与AUC均在刚刚所述之容许范围内。

纯度

在一类实施例中，剂型的特征为，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在其他实施例中，剂型的特征为，在25℃及40％相对湿度(RH)储存12个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及40％RH储存18个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及40％RH储存24个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及40％RH储存30个月或超过30个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。适合逆相HPLC分析之实例描述于本文中。

在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及60％RH储存12个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及60％RH储存18个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在25℃及60％RH储存24个月或超过24个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。

在另一类实施例中，剂型的特征为，在40℃及75％RH储存3个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。在另一类实施例中，剂型的特征为，在40℃及75％RH储存6个月之后，以半胱胺之量计，具有小于5wt.％胱胺，视情况如藉由本文所述之逆相HPLC联合UV侦测所测定。

任一个上述实施例的特征可进一步为，在所述储存条件及时间下，根据如本文所述的逆相HPLC联合UV侦测，以半胱胺之量计，具有小于8wt.％的总相关物质(杂质)。

制备方法

又涵盖一种制备根据本发明之剂型的方法，包含用肠溶性聚合物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。

包含半胱胺或其医药学上可接受之盐的核心颗粒可由任何适合方法形成。在一个实施例中，核心颗粒是如下形成：将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造粒且研磨至所要粒径范围。在另一个实施例中，核心颗粒可藉由将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂挤出且滚圆而形成。造粒方法可包括例如流化床造粒、湿式造粒、热熔造粒及喷雾凝结。其他方法包括干压及辊压。如此项技术中所知，首先可将待造粒的混合物干燥掺合。干燥掺合的干燥成分可与水混合后挤出。

已发现，将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆可得到具有如本文所述之粒径分布及一或多种其他所需特性的所需核心颗粒。半胱胺酒石酸氢盐在空气中及在水中及在加热下氧化。因此，加工时间短可产生更稳定的产物。举例而言，减少滚圆之量可减少摩擦及相关热之量。举例而言，减少产物暴露于空气(在潮湿状态下及/或在包装之前)的时间量亦减少氧化量。另一方面，藉由挤出及滚圆进行之快速加工可导致产物质量不良，例如大部分丸粒核心超出所要粒径范围。滚圆助剂吸收的水分量(不是立即发生，而是随着时间发生)影响珠粒之滚圆特征。因此已确定，湿块之水分含量、溶胀滚圆助剂之相关湿润保持时间，及滚圆时间为可优化的参数，以达成良好产物产量(例如在本文所述的粒径范围内)、同时维持良好稳定性，例如以半胱胺之量计不超过5wt.％胱胺，如本文所述。

因此，在一个实施例中，造粒混合物在干燥之前的水分含量在约20wt.％至约40wt.％范围内，或在25wt.％至约35wt.％范围内，或在约28wt.％至约32wt.％范围内，或为至少约28wt.％，或至少约28.5wt.％，或在至少约20wt.％至约40wt.％范围内，或在至少约25wt.％至约35wt.％范围内，或在至少约27wt.％至约31wt.％范围内，或在至少约28.5wt.％至约31wt.％范围内。

湿块在挤出之前可保持一段时间，例如以便允许滚圆助剂被造粒流体溶胀。保持时间可为例如至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟或至少60分钟。保持时间可例如在约15分钟至约120分钟范围内，或在约30分钟至100分钟范围内，或在60分钟至90分钟范围内。

如上文关于核心颗粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之前对核心颗粒进行分类(例如筛分)的步骤，以保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核心颗粒所述的任何范围。

如上文关于珠粒之描述所述，该方法可包括在肠溶包衣之后对珠粒进行分类(例如筛分)的步骤，以保留预定尺寸范围内的颗粒，例如尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内，或上文关于核心颗粒所述的任何范围。

在挤出及滚圆方法中，以下可选特征可个别使用或其一或多者组合使用。水可用作造粒剂。微晶纤维素可作为滚圆助剂用于核心颗粒中。核心颗粒中可包括羟丙甲纤维素作为黏合剂。挤出筛孔尺寸可为1.0mm。滚圆机之摩擦板可具有网纹。滚圆机之摩擦板的网纹可具有至少3mm或大于3mm或至少4mm或大于4mm或在约3mm至约7mm范围内或约5mm之方形间距。滚圆时间可小于约5分钟，或小于约4分钟，或小于约3分钟，或小于约2分钟，或至多1分钟。滚圆颗粒可包括非球形颗粒(亦即不规则形状)，例如其实质性部分，例如至少20wt.％或至少30wt.％或至少40wt.％或至少50wt.％或至少60wt.％或至少70wt.％。

珠粒及/或所填胶囊可在干燥剂存在下储存。珠粒及/或所填胶囊可在氧吸收剂存在下储存。

举例而言，上述各种参数组合之方法之一实施例包括制备包含半胱胺珠粒之医药剂型的方法，该方法包含形成水分含量在约20wt.％至约40wt.％范围内之包含半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂(视情况为微晶纤维素)的湿块，将包含半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂的湿块挤出且滚圆以制成核心颗粒，依目标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对核心颗粒进行分类，用肠溶性聚合物包覆所分类之核心颗粒以形成包含核心颗粒及肠溶膜的珠粒，及依目标粒径范围(视情况为0.7mm至2.5mm)对珠粒颗粒进行分类。

用途/投药

对于剂型之投与，可使用约100mg至1000mg范围内之总重量(基于游离碱)。剂型可经口投与罹患显示需用半胱胺之病状的患者，该病状包括(但不限于)胱胺酸病及其他代谢及神经变性疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、亨廷顿氏病、巴金森氏病、莱特症候群及其他疾病；用作自由基及辐射防护剂；及用作肝保护剂。在本文所述的任何方法中，涵盖治疗人类。本发明之组合物可与适用于治疗胱胺酸病及神经变性疾病及病症的其他疗法组合使用。举例而言，吲哚美辛(indomethacin)疗法(或)为用于治疗类风湿性关节炎及腰痛的消炎药，但其可用于降低水及电解质尿损失。在患有胱胺酸病的儿童中，吲哚美辛降低尿量且因此降低约30％、有时一半的液体消耗。在大多数情况下，此与食欲改善有关。吲哚美辛疗法通常沿用数年。

其他疗法可与本发明之方法及组合物组合以治疗归因于胱胺酸病或由胱胺酸病引起的疾病及病症。尿磷损失导致例如佝偻病，且可能需要给予磷补充物。肉碱损失于尿中且血液含量较低。肉碱允许肌肉利用脂肪来提供能量。有时需要补充激素。有时，甲状腺不能产生足够的甲状腺激素。其以甲状腺素(滴剂或锭剂)形式给予。当胰脏不产生足够的胰岛素时，有时需要胰岛素疗法(若出现糖尿病)。此等疗法对于经半胱胺治疗之儿童的必要性变得很小，因为半胱胺疗法保护甲状腺及胰脏。一些青少年男孩若青春期较晚，则需要睾酮疗法。若生长不足，则尽管水电解质平衡良好，亦显示需要生长激素疗法。因此，此等疗法可与本文揭示的组合物及方法组合。

本发明之方法或组合物之有效性可藉由量测白血球胱胺酸浓度来评估。医学专业人员根据例如白血球中之胱胺酸浓度及对药物的耐受能力来进行剂量调整及治疗。包括使用奥美拉唑(omeprazole)()的其他疗法可减少投与半胱胺的副作用，诸如腹痛、烧心、恶心、呕吐及厌食，此等副作用可由例如半胱胺诱发之胃酸分泌过多引起。

另外，使用肠溶包衣半胱胺可「活化」各种前药。前药具有药理学惰性，其本身在体内不起作用，然而其一旦被吸收，则前药分解。前药途径已成功地用于许多治疗领域，包括抗生素、抗组织胺及溃疡疗法。使用前药之优点在于，活性剂在化学上被隐蔽且直至药物自肠中传递至身体细胞内时才释放活性剂。举例而言，许多前药利用S-S键。弱还原剂(诸如半胱胺)还原此等键且释放药物。因此，本发明之组合物与用于定时释放药物之前药组合使用。在此态样中，可投与前药，随后(在期望时间)投与本发明之肠溶包衣半胱胺组合物以活化前药。

实例

提供以下实例用于说明且不意欲限制本发明之范畴。

实例1-珠粒制备

经由配备有0.094″(2.3876mm)筛、以500RPM操作的Comil研磨半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂(微晶纤维素、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠)。各成分之量(每75mg半胱胺胶囊)为半胱胺酒石酸氢盐258mg+/-37.0mg；微晶纤维素67.1mg+/-9.6mg；羟丙甲纤维素17.2mg+/-2.5mg；及十二烷基硫酸钠1.75mg+/-0.25mg。首先使半胱胺酒石酸氢盐、随后使赋形剂(羟丙甲纤维素2910-5、十二烷基硫酸钠及微晶纤维素)通过Comil。半胱胺酒石酸氢盐与赋形剂干燥掺合约15分钟。在以47rpm之设定点速度混合的同时，向所掺合组分中缓慢添加纯化水(添加约4分钟)。添加水之后，湿掺合物再混合一分钟，总共5分钟。

收集湿掺合物样品且根据干燥损失(LOD)测定水分含量。将湿块排放于聚乙烯内衬之纤维圆筒中且保持60至90分钟后挤出/滚圆。

将粒化湿块以100RPM设定点之馈料速度装载至配备有1.0mm筛的NICA挤出机上且以55RPM(50-60RPM)之设定点速度挤出。立即使用配备有5.0mm网纹状摩擦板的NICA滚圆机将挤出产物滚圆。以625RPM(500-700RPM)之目标速度滚圆40至60秒。颗粒收集于双重聚乙烯内衬之纤维圆筒中且在室温下储存用于进一步加工。

湿颗粒在Niro流化床干燥器中干燥，其中入口空气温度设定点为70℃(60-80℃)。当未破碎颗粒之水分含量达到≤1.0％w/w(根据LOD)时，干燥完成。当出口空气温度达到约50℃时，开始采集颗粒样品且持续至≤1.0％之接受准则。将干燥颗粒转移至衬有双重聚乙烯袋的纤维圆筒中且在室温下储存。

干燥颗粒经由#12网目筛及#20网目筛筛分。将通过#12网目且保留于#20网目上的颗粒作为产物收集于双重聚乙烯内衬之容器中，该等容器之外层内衬中具有干燥剂及氧吸收剂包。所收集产物需要时可再通过筛。大于#12网目及小于#20网目的颗粒不作为包衣产物保留。

在配备有螺旋桨式混合器的混合槽中制备EudragitL30D-55、柠檬酸三乙酯及滑石于纯化水中的肠溶包衣溶液且置放于天平上。将EudragitL30D-55经由60网目筛添加至可携式混合槽中。最终溶液混合至少30分钟且在包衣过程中连续混合。以75mg半胱胺胶囊计，包衣成分之量为：EudragitL30D-5566.2mg+/-9.5mg；柠檬酸三乙酯6.65mg+/-0.95mg；滑石15.3mg+/-2.2mg。

填装使可携式混合槽与Niro流化床干燥器连接的喷液管路。启动包衣过程之前，在磅秤上称取容器空重。包衣溶液之喷雾量是以使核心颗粒重量增加25％所必需的量计算。

将核心颗粒装载于Niro流化床干燥器中，Niro流化床干燥器配备有自底部1.0mm喷嘴喷雾之精密包衣机、30mm涡旋加速器及300μm滤网罩。包衣制程参数提供于下表中。

参数	设定点	范围
			入口空气体积	450scfm	300-600scfm
入口空气温度	60℃	45-75℃
			产物温度	30℃	25-45℃
溶液喷雾速率	每分钟0.220kg	每分钟0.200-0.240kg
			雾化空气压力	36psi	32-40psi

一旦施加目标重量之包衣溶液(干燥颗粒重量之25％)，则对珠粒称重以确认≥25.0％之重量增幅。若重量不为无包衣颗粒重量之≥25.0％，则包衣制程持续进行至达成≥25.0％为止。

包衣珠粒在45℃(35-55℃)之入口温度设定点及350scfm(300-400scfm)之入口空气体积设定点干燥，直至包衣珠粒之LOD为≤2.0％w/w。一旦达到LOD，关停入口空气加热且珠粒在300-400scfm之入口空气体积下循环直至产物温度达到不超过(NMT)30℃。

计算干燥包衣珠粒之增重以确认达成≤31.0％之最大增重。目测检查确认，不同珠粒的肠溶膜厚度不一致，而是存在肠溶膜厚度之分布。

依次经由#12网目及#20网目筛筛分所干燥的包衣珠粒。通过#12网目筛及保留于#20网目筛上的珠粒作为产物收集于双重聚乙烯内衬之纤维圆筒中，该等纤维圆筒之外层内衬中具有干燥剂及氧吸收剂罐。网筛分析测试可作为制程中测试进行，以确认珠粒在如下限值范围内：NMT5％保留于#12网目筛(1.68mm)上且NMT10％通过#20网目筛(0.84mm)。若结果不在限制范围内，则可藉由再筛选对产物进行分类，直至网筛分析结果满足规定限值。

所干燥的包衣珠粒在囊封之前用滑石进行润滑。包衣珠粒装载于V形掺合机中；向包衣珠粒中添加滑石粉(以包衣珠粒总重量之0.5％w/w计算)。内含物混合至少五分钟。经润滑的包衣珠粒转移至双重聚乙烯内衬之纤维圆筒(其外层内衬中具有干燥剂及氧吸收剂包)中且在室温下储存。经润滑的包衣珠粒用于制造75mg0号胶囊及25mg3号胶囊。一批包衣珠粒可例如作为75mg强度分批填充或可分开以填充75mg与25mg强度。

使用自动化囊封机，以80-100spm的速度填充75mg硬明胶胶囊直至目标填充重量，其经计算可达成每个胶囊75mg半胱胺游离碱。25mg硬明胶胶囊亦用自动化囊封机以50-70spm之速度填充。用料斗将珠粒引入囊封制程中。

实例2-粒径分布

经由分析性筛分对经由如本文所述之挤出及滚圆制程制备的多批半胱胺酒石酸氢盐肠溶包衣珠粒进行粒径分布的分析。结果列于下表中。

	保留％	保留％	保留％	保留％
					筛孔尺寸(μm)	批次A	批次B	批次C	批次D
1700	0	0	0	0
					1400	1.4	3.2	3.2	1.2
1180	19.5	25.7	26.7	20.3
					1000	61.9	55.5	56	62
850	16.1	14.2	13.5	15.1
					＜850	1.2	1.4	0.6	1.4

实例3-药物动力学

使用Cystagon及根据本文实例1之方法制备之半胱胺酒石酸氢盐抗胃性珠粒(CBGB)之胶囊进行群体PK研究。

在拥有9位患者的研究中，首先研究单次剂量之CBGB胶囊给予后之药物动力学(PK)与药效学(PD)关系，且与单次剂量之立即释放型半胱胺酒石酸氢盐对比。相对于450mg剂量校正之后，CBGB之最大血浆含量Cmax、AUC0-6h及AUC0-12h(CBGB直接利用血浆含量数据计算且立即释放型半胱胺利用双倍AUC0-6h值计算，以代表两种剂量)(分别为27.70±14.99μmol/L、75.93±39.22μmol*h/L及99.26±44.21μmol*h/L)低于立即释放型半胱胺酒石酸氢盐(分别为37.72±12.10μmol/L、96.00±37.81μmol*h/L及192.00±75.62μmol*h/L)。CBGB之药物动力学与延迟释放型调配物一致，适度结合至人类血浆蛋白(主要结合至白蛋白)的CBGB半胱胺显示2.78±1.56小时之Tmax，平均蛋白结合为约52％。在临床上以推荐剂量达成的浓度范围内，血浆蛋白结合与浓度无关。

其他研究如下进行。

CBGB-A研究

疗法分配：在0时(亦即，在早晨投与剂量之前15分钟内)(视为立即释放型半胱胺酒石酸氢盐()投与后之波谷半胱胺/峰值WBC胱胺酸之时间)收集一(1)个给药前PD样品。在与早晨给予后之3个PK样品曲线PK时间(2小时、4小时或6小时)之一者时间匹配的取样时间点收集另一(1)个PD样品。存在六个相关血浆PK样品，此等样品收集于0时(早晨给予之前之15分钟内)；早晨给予后30分钟；及1小时、2小时、4小时及6小时(随即下午给予)。

本发明胶囊疗法分配：在0.5小时(30分钟)时收集一(1)个给药后PD样品，此时间视为投与CBGB胶囊后的波谷半胱胺/WBC胱胺酸峰值之时间。在与早晨给予CBGB后之样品曲线PK时间(3小时、4小时、8小时、10小时或12小时)时间匹配的取样时间点收集两(2)个其他PD样品。为了限制自相关之影响，随机分组不考虑经CBGB治疗之患者的并列取样时间。因此，患者随机分配以下六对取样时间点之一：3小时及8小时、3小时及10小时、3小时及12小时、4小时及8小时、4小时及10小时、4小时及12小时。存在九个相关血浆PK样品，其收集于0时(早晨给予CBGB之前的15分钟内)、早晨给予CBGB后的30分钟、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时及12小时(随即晚上给予CBGB)。

如SmPC中所推荐，接受早晨剂量之前30分钟进食(膳食或零食)且(若适用)接着Q6H投与且投与早晨剂量及Q12HCBGB且(若适用)接着给予Q12HCBGB。与水一起投与且CBGB与酸性饮料一起投与。CBGB给予之前及之后1小时应拒食乳制品。

CBGB-B研究

半胱胺投与空腹健康自愿者得到很稳定的PK参数，使得对于仅20名健康自愿者而言，CBGB胶囊作为整体投与或作为其内含物散布于食物中投与之间有可能显示生物等效性。

举次剂量之后，首先测定空腹健康自愿者中之半胱胺PK参数，接着使用经由健康自愿者得到的模型参数作为起始参数，测定处于稳定状态之患者中的半胱胺PK参数用于患者模型。半胱胺之药物动力学模型是基于2隔室模型且WBC胱胺酸之药效学模型是基于抑制性Emax模型。(Belldina，E.B.，M.Y.Huang等人(2003).″Steady-statepharmacokineticsandpharmacodynamicsofcysteaminebitartrateinpaediatricnephropathiccystinosispatients.″BrJClinPharmacol56(5)：520-525.)。

由于对健康自愿者之CBGB研究并非针对，因此空腹健康自愿者之数据(Gangoiti，J.A.，M.Fidler，等人(2010).″Pharmacokineticsofenteric-coatedcysteaminebitartrateinhealthyadults：apilotstudy.″BrJClinPharmacol70(3)：376-382)用于测定之初始PK模型参数。且此数据集中之关于EC-半胱胺(亦即之EudragitL50D55肠溶包衣胶囊，一种提供延迟释放型半胱胺酒石酸氢盐的不同方式)的数据用于比较目的。

生物等效性设计成显示口服完整CBGB胶囊与口服敞开CBGB胶囊之内含物与苹果酱混合物之间的生物等效性。在交叉设计研究中，二十(20)个健康成人(平均年龄37岁，范围为19岁至64范围)接受两种呈递：8(75mg)完整胶囊相对于8(75mg)敞开胶囊。

关于CBGB之两种不同呈递方式(敞开及完整)之此群体PK模型的结论为，CBGB以完整胶囊形式与以散布于苹果酱中之敞开胶囊形式投与之间的唯一差异表现为滞后时间之间的差异：如所预期，珠粒之吸收起始时间仍被延迟(85分钟)，但稍微小于明胶胶囊须首先溶解的时间(108分钟)且此对于T_max并无太大影响(敞开胶囊为190分钟，而完整胶囊为194分钟)，原因为早期大概仅少量珠粒溶解。

然而，CBGB之两种呈递方式(敞开与完整)之间及立即释放型半胱胺酒石酸氢盐()与延迟释放型EC-半胱胺之间的比较显示，半胱胺在CBGB给予后的吸收不仅更延迟(T_lag＜＜CBGBT_lag＜＜EC-半胱胺T_lag)，而且因吸收比EC-半胱胺慢(CBGBK_a K_a≈EC-半胱胺K_a)而进一步延长。不希望受任何特定理论束缚，预期CBGB调配物在吸收方面之差异与一或多种因素有关，包括CBGB调配物中之珠粒尺寸之分布及多个珠粒之时间渐进性溶解及/或珠粒形状之不规则及/或CBGB调配物中之肠溶膜厚度之分布。

实例4-纯度及稳定性

已对根据实例1制备的CBGB调配物进行长期稳定性测试。CBGB产物中之主要杂质为胱胺(熟知的相关物质(二聚物))。

使用较敏感及较小选择性的方法产生在CBGB调配物及使用半胱胺酒石酸氢盐之商业产品中发现若干杂质的观测结果。经由使用逆相HPLC，已鉴别出CBGB调配物相关物质层析谱中所观测到之六个峰为产物降解物(特定而言，半胱胺酒石酸氢盐降解物)。两批藉由相同测试法评估。在代表性CBGB层析谱中所观测到之杂质在中亦观测到。

杂质分析法

藉由使用XBRIDGEC18管柱(尺寸：150mm×4.6mm；填料粒径：3.5μm)的梯度溶离HPLC(Waters，Milford，Massachusetts)评估半胱胺酒石酸氢盐样品。自动取样器温度为4℃。将约10μL或约100μL样品注射至管柱上。管柱温度为40℃且样品根据以下概况、以1.0mL/min之流动速率溶离：

移动相A含有23.6mM1-辛烷磺酸钠及29.0mM磷酸钠(pH2.6)/乙腈/甲醇85/3/12(v/v/v)。移动相B含有0.20M1-辛烷磺酸钠及0.10M磷酸钠(pH2.6)/乙腈/甲醇10/18/72(v/v/v)。1-辛烷磺酸纯度为≥98％。使用UV侦测器在210nm进行侦测。

参考溶液制备。半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物之参考溶液如下制备。使用低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有0.54mg/mL半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物之标称浓度的工作标准及工作检查标准溶液。使用低光化玻璃器皿，制备在移动相A中具有0.30mg/mL半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物之标称浓度的工作灵敏性溶液，其对应于半胱胺之定量极限(limitofquantification，LOQ)。使用之前不超过7天，藉由卡尔费歇尔滴定(KarlFischertitration)或热解重量分析(thermalgravimetricanalysis，TGA)测定半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物之水含量。参考标准物在氮气下保护下冷藏储存。

珠粒制备型分析样品制备。根据以下程序制备半胱胺酒石酸氢盐抗胃性珠粒(CBGB)用于分析。使用球磨，在27Hz历时约1分钟将约3.7gCBGB珠粒研磨成细粉末。将细粉末转移至琥珀色瓶中储存。藉由添加370.4mg±5mg细粉末至250mL低光化容量瓶中且用移动相A稀释来双重复制备储备珠粒制备型分析样品溶液。混合物用搅拌棒搅拌至少15分钟。经由0.45μm耐纶过滤器过滤约15mL所得溶液，前5mL丢弃。所得储备珠粒制备型分析样品溶液之半胱胺浓度为约0.300mg/mL。藉由将4.0mL储备珠粒制备型分析样品溶液置放于25mL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作珠粒制备型样品溶液。所得工作珠粒制备型样品溶液之半胱胺浓度为约0.048mg/mL。

分析样品制备。根据以下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于光及氧，一天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载)。对十个胶囊称重。将胶囊内含物排空且对空壳称重以测定平均胶囊填充重量。使用球磨，在27Hz历时约1分钟将胶囊内含物研磨成细粉末。将细粉末转移至琥珀色瓶中储存。藉由添加1个胶囊之适量细粉末(如依据平均胶囊填充重量所测定)至25mL低光化容量瓶中且用移动相A稀释来双重复制备储备样品溶液。混合物用搅拌棒搅拌至少15分钟。所得溶液在约3400rpm离心5分钟。经由0.45μm耐纶过滤器(Acrodisc，25mm直径)过滤约15mL离心溶液，前5mL丢弃，获得储备样品溶液。藉由将6.0mL储备样品溶液(对于25mg胶囊)或2.0mL储备样品溶液(对于75mg胶囊)置放于10mL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作样品溶液。

内含物均一性样品制备。根据以下程序制备CBGB胶囊用于分析。为了减少暴露于光及氧，一天内完成样品制备(从完整胶囊之初始称重至样品小瓶向HPLC装载)。对十个胶囊称重。将各胶囊之内含物排入各别研钵中且对空壳称重以测定个别胶囊填充重量。向研钵内添加约1至2mL移动相A。珠粒立即研磨成糊状物。若需要，则向糊状物中再添加多达总共5mL的移动相A。糊状物转移至250mL低光化容量瓶中。研钵及杵用移动相A充分冲洗且冲洗溶液收集于同一烧瓶中。移动相A填满烧瓶之约四分之三且搅拌至少15分钟。烧瓶用移动相A补足。经由0.45μm耐纶过滤器(Acrodisc，25mm直径)过滤约20mL所得溶液，前5mL丢弃，获得储备CU样品溶液。藉由将12.0mL储备CU样品溶液(对于25mg胶囊)或4.0mL储备CU样品溶液(对于75mg胶囊)置放于25mL低光化容量瓶中且用移动相A足量稀释来制备工作CU样品溶液。所得工作CU样品溶液之半胱胺浓度为约0.048mg/mL。

资料分析。半胱胺工作标准溶液浓度是根据以下方程序计算：半胱胺浓度(Cstd)＝半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物mg×P_f/25.0mL

P_f表示标准材料之纯度系数。P_f是根据以下方程序计算：P_f＝B×(100-水)×C/100

其中B＝半胱胺酒石酸氢盐分析性参考标准物中之无水半胱胺游离碱(标准瓶标签上以十进制值表示)，

水＝水含量，如使用前不超过7天依据卡尔费歇尔滴定或TGA所测定(以百分比表示)，及

C＝胱胺校正值(以标准瓶标签上之十进制值表示)。

每个胶囊之半胱胺量是根据以下方程序计算：每个胶囊之半胱胺mg＝(A_Sam/A_Std)×C_Std×DF×(AveWt/SamWt)

其中A_Sam＝在10μL注射情况下，样品层析谱中之半胱胺峰面积，

A_Std＝在10μL注射情况下，所有工作标准溶液层析谱中之半胱胺平均峰面积，

C_Std＝工作标准溶液中之半胱胺浓度(mg/mL)，

DF＝稀释系数(对于75mg胶囊为125；对于25mg胶囊为41.6667)，

AveWt＝平均胶囊填充重量(mg)，及

SamWt＝样品重量(mg)。

对于内含物均一性，根据以下方程序计算每个胶囊之半胱胺量：每个胶囊之半胱胺mg＝(A_Sam/A_Std)×C_Std×DF

C_Std＝工作标准溶液中之半胱胺浓度(mg/mL)，及

DF＝稀释系数(对于75mg胶囊为1562.5；对于25mg胶囊为520.8)。

对于珠粒制备型分析，根据以下方程序计算每个胶囊之半胱胺量：每个胶囊之半胱胺mg＝(A_Sam/A_Std)×C_Std×DF×(AveWt/SamWt)

C_Std＝工作标准溶液中之半胱胺浓度(mg/mL)，

DF＝稀释系数(使用75mg稀释系数1562.5)，

AveWt＝平均胶囊填充重量(mg)(使用目标填充重量370.4mg)，及

SamWt＝样品重量(mg)(使用样品制备中所用的实际重量)。

根据以下方程序计算分析、内含物均一性及珠粒制备型分析样品溶液的标签宣称百分比(％LC)：

％LC＝(半胱胺mg)/LC×100％

其中半胱胺mg＝依据上文适用方程式所计算的量，且LC＝标签宣称之量(75mg或25mg)(珠粒制备型分析使用75mg)。

与半胱胺酒石酸氢盐(包括半胱胺杂质)相关之物质(诸如胱胺)的量是根据以下方程序计算：

相关物质mg＝(A_Rs/A_Std)×(C_Std/RRF)×DF×(AveWt/SamWt)

其中A_RS＝在100μL注射情况下，工作样品溶液层析谱中之任何相关物质之峰面积(RRT0.48之前的峰值不考虑；移动相A/空白(100μL注射)之第二次注射之层析谱中所观测到之峰值亦不考虑)，

C_Std＝工作标准溶液中之半胱胺浓度(mg/mL)，

RRF＝相对反应系数(胱胺为0.98；其他相关物质为1.00)，

DF＝稀释系数(对于75mg胶囊为12.5；对于25mg胶囊为4.16667)，

AveWt＝平均胶囊填充重量(mg)，及

SamWt＝由工作样品溶液制得之样品细粉末重量(mg)。

胱胺及其他个别相关物质之重量百分比是根据以下方程序测定：

个别相关物质％＝相关物质mg/半胱胺mg×100％

其中相关物质mg＝上文所计算之相关物质之量，及

半胱胺mg＝分析样品中之半胱胺之量。

总相关物质之百分比是藉由对大于或等于0.05％之所有相关物质求和来确定。28分钟之后的峰值不考虑。与不考虑与纯度计算无关之早期溶离峰之先前电化学侦测方法相比，上述方法测定早期峰为杂质且如上文所述求出早期溶离峰之积分。

结果

将两批分配于标准制药容器中且经查证完全在制造商之有效期内。一批由健康照护提供者提供。将其分配于标准制药瓶中且由健康照护提供者查证完全在有效期内。藉由测试法分析时，使用上述分析显示以半胱胺重量计含有9.1wt％胱胺及10.3％总相关物质。第二批分析的根据批号鉴别。藉由上述分析法进行分析时，显示以半胱胺重量计含有5.2wt％胱胺及5.7％总相关物质。每批均在标签指定条件下装运及储存。

藉由上述分析法分析两批代表性CBGB胶囊调配物且显示，在制造时，以半胱胺重量计分别含有3.7wt％胱胺及3.6wt％胱胺。以半胱胺重量计，两批中之相关物质之总量为4.2wt％。

各批CBGB产物在各种包装及储存条件下进行稳定性测试，接着使用上述分析法分析其纯度。结果显示于下表中。

根据实例1的其他CBGB产物样品在各种包装及储存条件下进行长期稳定性测试，接着使用上述分析法分析其纯度。结果显示于下表中。

¹在第6个月经拉伸、但在室温下保持直至新参考标准物合格(第8个月)的样品

所有上述CBGB样品满足耐酸性准则(不超过标签宣称之10％(Q)之半胱胺在2小时之后溶解于0.1NHCl中)及溶解准则(不少于标签宣称之70％(Q)之半胱胺在30分钟之后溶解于0.2M磷酸钠缓冲液(pH6.8)中)。

上文描述仅为了清晰理解而提供，且应了解其无不必要的限制，属于本发明范畴内之润饰对于一般熟习此项技术者而言可为显而易见的。

在通篇本说明书及随附权利要求中，除非上下文另有需要，否则应了解「包含(comprise)」一词及变形(诸如「comprises」及「comprising」)暗指包括所述整数或步骤，或整数或步骤之群组，但不排除任何其他整数或步骤，或整数或步骤之群组。

在通篇说明书中，在组合物描述成包含组分或材料的情况下，除非另有描述，否则涵盖组合物亦可主要由或由所述组分或材料之任何组合组成。同样，在方法描述成包含特定步骤的情况下，除非另有描述，否则涵盖方法亦可主要由或由所述步骤之任何组合组成。本文中说明性适当揭示的本发明可在本文中未特定揭示之任何元素或步骤缺少时实施。

本文中揭示之方法及其个别步骤的实施可人工进行且/或藉助于由电子设备提供的自动操作来进行。虽然已参考特定实施例描述方法，但一般熟习此等技术者容易了解可使用其他方式执行与该等方法相关之活动。举例而言，除非另有描述，否则可改变不同步骤之次序而不偏离该方法之范畴或精神。另外，一些个别步骤可组合、省略或进一步细分成其他步骤。

本文中引述之所有专利、公开案及参考文献以全文引用的方式并入本文中。在本发明与所并入专利、公开案及参考文献之间有冲突的情况下，应以本发明为准

Claims

1.一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为粒径之分布。

2.一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺或其医药学上可接受之盐及医药学上可接受之赋形剂的核心颗粒以及包围该核心的肠溶膜，其中该等多个珠粒的特征为肠溶膜厚度之分布且该等多个珠粒的特征视情况为粒径之分布。

3.如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒之粒径在约0.7mm至约2.5mm范围内，或在约0.7mm至约2.8mm范围内，或在约0.8mm至约1.7mm范围内。

4.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中至少80wt％具有约850μm至约1180μm范围内之粒径。

5.如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中该等珠粒中5wt％或小于5wt％保留于#12网目(1.68mm)筛上且10wt％或小于10wt％通过#20网目(0.84mm)筛。

6.如前述权利要求中任一项所述之医药组合物，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中小于5wt％保留于1400μm筛上。

7.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中小于30wt％保留于1180μm筛上。

8.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中小于70wt％保留于1000μm筛上。

9.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中小于20wt％保留于850μm筛上。

10.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中至少15wt％保留于1180μm筛上。

11.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中至少50wt％保留于1000μm筛上。

12.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为该等珠粒中至少10wt％保留于850μm筛上。

13.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中珠粒尺寸之该分布的特征为中值粒径在约850μm至约1180μm范围内。

14.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中用肠溶膜材料之增重表示的肠溶膜厚度之该分布以该等包衣珠粒之重量计在约2％至约14％范围内。

15.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该珠粒核心颗粒赋形剂包含填充剂及黏合剂。

16.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺(呈游离碱形式)存在于该珠粒核心颗粒中的量为至少10wt.％或至少15wt.％或至少20wt.％。

17.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中呈酒石酸氢盐形式之该半胱胺存在于该珠粒核心颗粒中的量为至少50wt.％，或大于50wt.％，或至少55wt.％，或至少60wt.％，或至少65wt.％，或至少70wt.％，或至少75wt.％，或至少80wt.％。

18.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该半胱胺或其医药学上可接受之盐为半胱胺酒石酸氢盐。

19.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该肠溶膜存在之量在约20％至约40％或约25％至约35％增重之范围内，或在约25％至约31％增重之范围内。

20.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等珠粒核心颗粒中5wt％或小于5wt％保留于#12网目(1.68mm)筛上且10wt％或小于10wt％通过#20网目(0.84mm)筛。

21.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为耐酸性，使得在两小时时段之后，该等珠粒中之不超过10％之该半胱胺溶解于0.1NHCl溶液中。

22.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该等肠溶包衣珠粒的特征为溶解性，使得在pH6.8缓冲之溶液中，在20分钟内，该半胱胺或其医药学上可接受之盐中80％释放。

23.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，进一步包含封闭该等珠粒的胶囊壳。

24.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Tmax大于75分钟，或至少110分钟，或至少2小时，或在约2.2小时至约3.48小时范围内，或在约2.22小时至约3.34小时范围内，或为约2.78小时。

25.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均Cmax相对于450mg剂量校正是在约22.16μmol/L至约34.63μmol/L范围内，或在约22.16μmol/L至约33.24μmol/L范围内，或为约22.7μmol/L。

26.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至6小时)相对于450mg剂量校正是在约60.74μmol·h/L至约94.91μmol·h/L范围内，或在约60.74μmol·h/L至约91.12μmol·h/L范围内，或为约75.93μmol·h/L。

27.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为口服后之平均AUC(0至12小时)相对于450mg剂量校正是在约79.41μmol·h/L至约124.08μmol·h/L范围内，或在约79.41μmol·h/L至约119.11μmol·h/L范围内，或为约99.26μmol·h/L。

28.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为该剂型于硬胶囊壳中口服时与该等珠粒不随胶囊壳口服具有生物等效性。

29.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时展现的Cmax在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之Cmax的80％至125％或80％至120％范围内。

30.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，该剂型于硬胶囊壳中口服时展现的AUC(0-12h)或AUC(0-inf)在该等珠粒不随胶囊壳口服时所展现之AUC(0-12h)或AUC(0-inf)的80％至125％或80％至120％范围内。

31.一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐的核心颗粒及包围该核心的肠溶膜，该剂型的特征为，空腹口服后之平均药物动力学参数为：Tmax194±38分钟，Cmax2.3±0.6mg/L，及/或AUC(0-inf_D)0.84±0.19min*mg/L/mg，或生物等效Tmax、Cmax或AUC在此参考参数之80％至125％或80％至120％范围内。

32.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其中该Tmax、Cmax及AUC是在人类中加以评估。

33.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25℃及40％相对湿度下储存12个月或18个月或24个月或30个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt.％胱胺，如藉由逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。

34.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在25℃及60％相对湿度下储存6个月或12个月或18个月或24个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt.％胱胺，如藉由逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。

35.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征为，在40℃及75％相对湿度下储存3个月或6个月之后，以半胱胺之量计具有小于5wt.％胱胺，如藉由逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。

36.如前述权利要求中任一项所述之医药剂型，其特征进一步为，在所述储存条件及时间下，以半胱胺之量计具有小于8wt.％总相关物质(杂质)，如藉由逆相HPLC联合210nmUV侦测所测定。

37.一种包含多个半胱胺珠粒的医药剂型，该等珠粒包含含有半胱胺酒石酸氢盐、填充剂(视情况为微晶纤维素)、黏合剂(视情况为羟丙甲纤维素)的核心颗粒及包围该核心的肠溶膜(视情况为EudragitL30D-55)，

其中该多个珠粒的特征为在约0.7mm至约2.5mm范围内之粒径分布；

其中以该等珠粒核心颗粒之重量计，该肠溶膜存在之量在约20％至约40％范围内；

且其中该等珠粒安置于胶囊壳中。

38.一种治疗需要半胱胺之患者的方法，该方法包含向该患者投与如前述权利要求中任一项所述之剂型。

39.一种制备如前述权利要求中任一项所述之剂型的方法，该方法包含用肠溶性聚合物包覆包含半胱胺或其医药学上可接受之盐及赋形剂的核心颗粒以形成肠溶膜。

40.如权利要求39所述之方法，包含如下形成包含半胱胺或其医药学上可接受之盐的该核心颗粒：将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物造粒且研磨，及/或将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出且滚圆。

41.如权利要求40所述之方法，其中该赋形剂包含微晶纤维素。

42.如权利要求39至41中之任一项所述的方法，其中该形成包含将半胱胺或其医药学上可接受之盐与赋形剂之混合物挤出及滚圆。

43.如权利要求40至42中任一项所述之方法，其中该造粒混合物在干燥之前的水分含量在约25wt.％至约35wt.％范围内，或在约28wt.％至约32wt.％范围内，或为至少约28wt.％，或为至少约28.5wt.％。

44.如权利要求39至43中任一项所述之方法，进一步包含在肠溶包衣之前，对该等核心颗粒进行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内、或在约0.7mm至约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。

45.如权利要求39至44中任一项所述之方法，进一步包含对该等肠溶包衣核心颗粒进行分类以保留预定尺寸范围内的颗粒，或尺寸在约0.7mm至约2.8mm范围内、或在约0.7mm至约2.5mm范围内、或在约0.8mm至约1.7mm范围内的颗粒。

46.如权利要求39至45中任一项之方法，进一步包含将该等肠溶包衣珠粒囊封于胶囊壳中。

47.一种制备包含半胱胺珠粒之医药剂型的方法，该方法包含：形成水分含量在约20wt.％至约40wt.％范围内之包含半胱胺酒石酸氢盐及视情况为微晶纤维素之赋形剂的湿块，将包含半胱胺酒石酸氢盐及赋形剂的该湿块挤出且滚圆以制成核心颗粒，依视情况为0.7mm至2.5mm的目标粒径范围对该核心颗粒进行分类，用肠溶性聚合物包覆所分类之该等核心颗粒以形成包含核心颗粒及肠溶膜的半胱胺珠粒，及依视情况为0.7mm至2.5mm的目标粒径范围对该等珠粒颗粒进行分类。

48.一种实质上如本文中所述的剂型及/或治疗方法。