CN1054845C - 喹啉化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
喹啉化合物、其制备方法及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1054845C CN1054845C CN94115157A CN94115157A CN1054845C CN 1054845 C CN1054845 C CN 1054845C CN 94115157 A CN94115157 A CN 94115157A CN 94115157 A CN94115157 A CN 94115157A CN 1054845 C CN1054845 C CN 1054845C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- alkyl group
- formula
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 222
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- -1 carboxyl phenyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 145
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 54
- 239000000463 material Substances 0.000 description 53
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical class CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 10
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 4
- WSUYONLKFXZZRV-UHFFFAOYSA-N 7-aminonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC2=CC(N)=CC=C21 WSUYONLKFXZZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICAITGNVVCTJTJ-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentylquinoline Chemical compound C1(CCCC1)C1=CC=C2C=CC=NC2=C1 ICAITGNVVCTJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXKPLNCZSFACPU-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethylquinoline Chemical compound C1=CC(C)=NC2=CC(C)=CC=C21 QXKPLNCZSFACPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROJLIMKSCWUMK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-7-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC(CCl)=NC2=CC(OC)=CC=C21 OROJLIMKSCWUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDYJJKHDNNVUDR-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)CC(O)=O FDYJJKHDNNVUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMJJWBHSEYVYSR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(trifluoromethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC2=NC(C)=CC=C21 CMJJWBHSEYVYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HODLOVKAPVAZBF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C=1C2=NC(C)=CC=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HODLOVKAPVAZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDRJGJOSRASMJK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-methoxycarbonylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC)(CC)C(=O)OC KDRJGJOSRASMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBQPALMKUPKGM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(CCl)=CC=C21 GUBQPALMKUPKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWSCWVMMGAPRT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylquinolin-7-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=NC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 YWWSCWVMMGAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYURYCIGJJVGOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(chloromethyl)quinolin-7-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(CCl)=NC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 NYURYCIGJJVGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWLTKVUQAEJHC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-7-(trifluoromethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC(CCl)=NC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C21 VZWLTKVUQAEJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(S)=C1 KFFUEVDMVNIOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IGPFOKFDBICQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWMOOBWNYVFLKH-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=NC(C)=CC=C21 YWMOOBWNYVFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKOCCXFMXGRTF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(C)=CC=C21 VEKOCCXFMXGRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVADHKTNBIYSD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(C)=NC2=CC(OC)=CC=C21 QEVADHKTNBIYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 240000004270 Colocasia esculenta var. antiquorum Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000002723 Dioscorea alata Nutrition 0.000 description 1
- 235000007056 Dioscorea composita Nutrition 0.000 description 1
- 235000009723 Dioscorea convolvulacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000005362 Dioscorea floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 235000004868 Dioscorea macrostachya Nutrition 0.000 description 1
- 235000005361 Dioscorea nummularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005360 Dioscorea spiculiflora Nutrition 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000006350 Ipomoea batatas var. batatas Nutrition 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical group CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003336 secondary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其制备方法，式中R1-R5、X、Ar和Y如说明书中的定义。该化合物可有效地用作白三烯拮抗物。本发明还提供了含有作为活性成分的该化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及可药用的喹啉衍生物，特别用作白三烯拮抗物，还涉及制备它们的方法，还涉及含有作为活性成分的这些化合物的药物组合物。
John H.Musser等人在J.Med.Chem 1987，30,400-405中描述了所述的各种化合物，作为活性的白三烯拮抗物。这些化合物包括4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基羟基氨基]-4-氧代丁酸甲酯和4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-4-氧代丁酸甲酯。Musser等人指出，已经发现前者化合物是诱变性的，且在实验结果中显示出后者化合物也是诱变性的，因此都不适于作为药物的候选物。
本发明涉及式I化合物及其盐。
其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基、巯基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基，或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m为3、4或5。
R3为氢、低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)低级烷基，苯基低级烷基；(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代；或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、卤代低级烷基或芳基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)n-，其中n为3、4、5或6，
X为O、S、SO或SO2，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；
本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗人或动物体或在制备药物组合物上的用途。
在本申请的范围内，上文和下文所用一般术语优选具有下列含义：
术语“低级”是指具有至多且包括7个特别是至多且包括4个碳原子的基团，
低级烷基例如是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选乙基并且特别优选甲基。
C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
R4和R5定义中的低级烷基优选为乙基。
卤代低级烷基例如是三氟甲基。
卤代低级烷氧基例如是三氟甲氧基。
环烷基优选为C3-C8特别是C5-C6环烷基，它是指分别含有3-8和5或6个环碳原子。环烷基还可例如被低级烷基取代。
卤素特别是氯或溴，或更特别是氟，但也可以是碘。
酰基例如是低级烷酰基；低级烷酰基例如是乙酰基、丙酰基或新戊酰基，但也可以是甲酰基。
氨基羰基是基团-CONH2。
如果R1和R2一起形成二价基团-(CH2)m-，那么二价基团优选与苯基环的两个邻位碳原子相连(例如6，7-环戊基喹啉基)。
如果R4和R5一起形成二价基团-(CH2)m-，那么二价基团与同一碳原子连接两次，从而形成环烷。
芳基例如是未取代或取代的苯基。芳基优选是未取代的或被一个或多个特别是一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、羟基、低级烷酰氧基、硝基、氨基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基、氰基、低级烷酰基、苯甲酰基和低级烷基磺酰基。芳基特别是未取代或被低级烷基、低级烷氧基、低级链烯氧基、羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基，芳基更特别的是苯基。
1，3-亚苯基和2，7-亚萘基为下列二价基团：
式I化合物的盐特别是药物上可接受的盐，更特别的是与碱形成的盐，例如相应的碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐，药物上可接受的过渡金属盐，如锌或铜盐，或与氨或有机胺形成的盐，例如环胺，一、二或三低级烷基胺，羟基低级烷基胺，如一、二或三羟基低级烷基胺，羟基低级烷基低级烷基胺或多羟基低级烷基胺。环受例如是吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。合适的一低级烷基胺为乙基胺和叔丁基胺，二低级烷基胺为二乙基胺和二异丙基胺，三低级烷基胺为三甲基胺和三乙基胺。相应的羟基低级烷基胺例如是一、二和三乙醇胺；羟基低级烷基低级烷基胺例如是N，N-二甲基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇；合适的多羟基低级烷基胺例如是葡糖胺。在某些情况下，也可形成酸加成盐，例如与强无机酸形成的盐，如无机酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，与强有机羧酸形成的盐，如低级烷羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸，例如丙二酸、马来酸或富马酸，或如羟基羧酸，例如酒石酸或柠檬酸、或与磺酸形成的盐，如低级烷-或未取代或取代的苯磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸。具有酸基例如羧基和碱基例如氨基的式I化合物也可形成内盐，即两性离子形式，或分子的一部分可形成内盐，另一部分可形成常规盐。还包括不适合于药物用途的盐，因为它们可用于游离的化合物I及其药物上可接受的盐的分离或纯化。
式I化合物具有有价值的药理性质，特别是对白细胞三烯具有显著的拮抗活性。
例如，式I化合物体外的IC50值为大约0.0001至大约0.05μmol/l它们可抑制由白细胞三烯D4(LTD4)诱导的豚鼠小肠的收缩。称作为LTD4拮抗作用的活性可用试验来证实。例如，使用合成的白细胞三烯D4(以钾盐的形式)在器官浴中诱导豚鼠回肠片段收缩[标准方法：38℃，Tyode溶液，同时通入oxicarbon气体(氧气和二氧化碳气体的混合物)且在1g的负载下]并且等张地记录收缩。2分钟预先保温后，试验化合物抑制收缩的程度用IC50值的形式测定，IC50是试验收缩被减少50％时的浓度。
式I化合物在体内也表现出优越的活性。例如，在豚鼠的支气管痉挛标准试验中，在服用了气雾剂形式的试验化合物后，观察到对于LTD4具有显著的拮抗作用(ED50为大约0.0003至大约0.05％w/v气雾剂/min)。在试验模型中，将麻醉的豚鼠(尿烷1.4g/kg)放在体积描记器上。用合适的计算机支持设备将食管压和呼吸流量转化为各种肺参数例如柔量。经过短暂的稳定阶段后，用Monaghan超声喷雾装置施用试验化合物。产生的气雾(载体或活性成份)被自发呼吸的动物经气管吸入1分钟。经过一特定的处理时间后用另一相同的吸入装置施用LTD42分钟。柔量的减少可作为由LTD4诱导支气管收缩严重性的量度。治疗组的平均值与对照动物的平均值进行比较。按照下列公式计算试验化合物的活性：
IC50值由线性回归分析确定。
当式I化合物口服给药时特别有效，并以高效和长效著称。例如，用上面支气管痉挛标准试验所述的同样试验方法，通过胃管将试验化合物以甲基纤维素的悬浮液的形式给药于动物。处理时间至多8小时时，可观察到由LTD4产生的支气管收缩显著的减少，其范围为大约0.003至1.0mg/kg。
对于由白细胞三烯E4(LTE4)诱导的支气管痉挛，式I化合物也表现出优越的效果，例如当口服式I化合物时。当处理时间至多8小时时，可观察到较强的生，其范围大约为0.001至1.0mg/kg p.o.。
因此式I化合物可用于治疗各种由白细胞三烯活性造成的病理疾病，式I化合物可减轻或消除这些疾病。白细胞三烯在变应性和炎性的发生过程中产生特别重要的作用。因此，式I化合物可用作抗变应性药，可用于治疗变应性病症和疾病，特别是哮喘，也可用于治疗枯草热或阻塞性肺疾病。式I化合物也可用于治疗肺和其它器官的炎症疾病，例如胆囊纤维变性或成年人呼吸窘迫征，式I化合物还可用于治疗牛皮癣、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、败血症休克或眼的炎症。
本发明特别涉及式I化合物及其盐，其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基、酰氧基、巯基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基，
R3为氢、低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)低级烷基、苯基低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、N-低级烷基氨基羰基、N，N-二低级烷基氨基羰基或氰基)苯基低级烷基、或被-NHSO2R基团取代的低级烷基，其中R为低级烷基、卤代低级烷基或芳基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
X为O、S、SO或SO2，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；
本发明优选涉及如下式I化合物及其盐，其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、苯基低级烷氧基、低级烷基(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、硝基、低级烷酰基或氰基，或者
R1和R2一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基；(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，在该苯基环上还可被低级烷氧基取代；或被基团-NHSO2R取代的低级烷基，其中R为低级烷基、三氟甲基、苯基、低级烷基苯基或低级链烯氧基苯基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
X为O、S、SO或SO2，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
本发明优选涉及如下式I化合物及其盐，其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷基(硫代、、亚磺酰基或磺酰基)、硝基或氰基，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基，N，N-二低级烷基氨基羰基低级烷基或(羧基或低级烷氧羰基)苯基低级烷基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
X为O、S、SO或SO2，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；
本发明更特别地涉及如下式I化合物及其盐，其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基或羧基苯基低级烷基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
X为O、S、SO或SO2，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
本发明更特别地涉及如下式I化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R1为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，
R2和R3为氢，
R4和R5各自独立地为C1-C3烷基，
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
X为O或S，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基。
在式I化合物中特别优选的一组化合物包括式Ia化合物及其药物上可接受的盐。
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，
R3为氢，
R4和R5为乙基，
X为0，
Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
特别优选的是如下式Ia化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R1为氢、氯或氟，
R2为氢或氟，
R3为氢，
R4和R5为乙基，
X为0，
Y为羟基。
本发明特别涉及实施例所述的具体化合物及其盐。
式I化合物可按本身已知的方法制备，例如下列方法：
(a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、X和Ar如式I中定义，与式III化合物：
(其中基团-COZ1为羧基)或反应性羧基衍生物(R4、R5和Y如式I中定义)进行反应，或
(b)使式IV化合物：
其中Z2为离核离去基团，R1和R2如式I中定义，与式V化合物或其盐反应，其中R3、R4、R5、X、Ar和Y如式I定义。
如果需要的话，得到的式I化合物可转化为另一不同的式I化合物，和/或，如果需要的话，得到的盐可转化为游离的化合物或转化为不同的盐，和/或，如果需要的话，得到的具有成盐性质的游离的式I化合物转化为盐。
方法(a)：方法(a)的反应相应于伯或仲芳香胺的本身已知的酰化反应。
反应性羧基衍生物-COZ1例如是羧酸卤化物如酰基氯、咪唑羧酸酐、羧酸酐或反应性羧酸酯如对硝基苯基酯。
为了制备式I中Y＝OH的化合物，最好可能使用内酸酐作为式III化合物，这些内酸酐对应于式III化合物其中基团Z1和Y一起形成-O-桥。它可通过由相应的二羧酸与草酰氯或乙酰氯反应来制备。
制备式I中Y＝低级烷氧基的化合物，特别是具有大体积基团R3(R3＝低级烷基或取代的低级烷基)的化合物的最好方法包括使式II化合物与式III化合物其中Y为低级烷氧基，Z1为羧基(半酯)在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶存在下反应。
式II中X为O或S的化合物可通过使式IV化合物[参见方法(b)]与式VI化合物：
(其中X为O或S)反应来制备。式II中X为SO或SO2的化合物最好通过使用等摩尔量或过量的有机过酸如间氯过苯甲酸或过氧化物如叔丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯控制性地氧化相应的式II中X为S的化合物来制得。
氧化亚砜(X＝SO)也可对映选择性地进行，例如使用手性钛配合物如Ti(O-异丙基)4/酒石酸二乙酯/水。
式III化合物本身是已知的或可按制备类似的已知化合物的方法来制备。
方法(b)：方法(b)优选用于制备式I中X为O或S的化合物。按照本身己知的方法，用式IV喹啉甲基衍生物烷基化式V的羟基或硫基芳基化合物。
在式IV化合物中，离核离去基团Z2例如是卤素特别是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或对甲苯磺酰氧基。
式IV化合物可按本身已知的方法制备，例如用N-溴琥珀酰亚胺卤化相应的甲基喹啉。
式V化合物的制备类似于方法(a)中式I化合物的制备，只是用式VI化合物[参见方法(a)]作为起始原料代替式II化合物。
式I化合物也可转化为不同的式I化合物。
例如，在酰胺氮下将式I中R3为氢的化合物烷基化得到式I化合物其中R3为低级烷基或取代的低级烷基。该反应在合适的碱如NaH或甲醇钠存在下使用烷基化剂如化合物R3-Z3来进行，其中Z3为离核离去基团如卤素特别是溴、碘或氯，或磺酰氧基如甲基或对甲苯磺酰氧基，R3如式I中定义。
式I中X为SO(亚磺酰基)或SO2(磺酰基)的化合物优选通过使用等摩尔量或过量的有机过酸如间氯过苯甲酸或过氧化物如叔丁基氢过氧化物或氢过氧化枯烯控制性地氧化相应的式I中X＝S的化合物。
式I羧酸即式I中Y＝OH的化合物可按本身已知的方法转化为相应的式I羧酸衍生物其中Y为低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。反之，所述羧酸衍生物可按本身已知的方法转化为游离的式I羧酸，例如通过在50°温度下与LiOH/四氢呋喃/水/甲醇反应。另外，式I中Y为低级烷氧基的化合物也可通过与氨、烷基胺或二烷基胺反应从而转化为相应的式I羧酸衍生物其中Y为氨基、低级烷基氨基或二烷基氨基。
如果中间体包含干扰反应的基团如羧基、羟基、巯基或氨基，则这些基团可被容易除去的保护基暂时保护。合适的保护基的选择以及引入和除去它们的方法本身是已知的，并且已被描述于J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，New York 1973中。
化合物I的盐可按本身已知的方法制备。例如，用合适的酸或合适的离子交换试剂处理可得到化合物I的酸加成盐，用合适的碱或合适的离子交换试剂处理可得到碱式盐。式I化合物的盐可用常规方法转化为游离的化合物I，例如用合适的碱试剂或合适的离子交换试剂处理酸加成盐，用合适的酸或合适的离子交换剂处理碱式盐。
用本身已知的方法，可使化合物I的盐转化为化合物I的不同的盐；例如，用合适的酸金属盐如钠、钡或银盐例如乙酸银在合适的溶剂(在该溶剂中形成的无机盐如氯化银是不溶的，因此可从反应混合物中分离出来)中处理无机酸的盐如盐酸盐，从而将酸加成盐转化为不同的酸加成盐。
取决于方法和反应条件，具有成盐性质的化合物I可以游离形式或盐形式获得。
由于化合物I的游离形式和盐的形式的紧密关系，上文和下文中任何有关的游离的化合物I或其盐均应理解为分别包括合适的相应的盐或游离化合物I。
化合物I包括成盐化合物的盐也可以其水合物的形式制得，和/或可含有其它溶剂，例如可用于以固体形式存在的化合物的结晶的溶剂。
取决于起始原料和所选择的方法，化合物I及其盐可以一种可能的异构体形式或以它们的混合物的形式存在。可得到的纯异构体例如可以是纯非对映异构体。由此，异构体混合物例如可以是非对映异构体混合物。按照本发明方法或其它方法得到的游离形式或盐形式的化合物I的异构体混合物可按常规方法分离成各自的组分，例如根据各组分的物理化学性质的不同按已知方法通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法将混合物分离。优选分离出活性较强的异构体。
本发明还涉及本发明方法的构成，根据该方法，在该方法的任何步骤得到的作为中间体的化合物用作起始原料并进行余下的步骤，或起始原料以衍生物或盐的形式使用，或特别是起始原料在反应条件下生成。
在本发明的方法中，优选使用对引言中所述的化合物I或其盐特别有利的起始原料和中间体(各种情况下均可用游离形式或盐形式)。本发明还涉及用于制备化合物I或其盐的新的起始原料和中间体(各种情况下以游离形式或盐形式存在)及其用途和制备方法，可变的R如化合物I中定义。
本发明还涉及使用化合物I及其药物上可接受的盐治疗变应性病症和疾病，优选使用药物上可接受的组合物形式，特别是用于治疗动物或人体的方法中，本发明也涉及这种治疗方法。
本发明还涉及含有化合物I或其药物上可接受的盐作为活性成份的药物组合物及其制备方法。这些药物组合物为经肠如口服和直肠给药组合物、肠胃外给药组合物、局部给药组合物、特别是温血动物尤其是人经吸入给药的组合物，其中药物活性成份单独存在或与常规药物赋形剂一起存在。药物组合物包括(重量百分比)大约0.001％至100％，优选大约0.1％至大约50％活性成份。
经肠或肠胃外给药的药物组合物为单位剂型组合物如糖衣丸、片剂、胶囊剂或栓剂，也可为安瓿型组合物。它们要用本身已知的方法制备，例如采用常规混合、造粒、成型、溶解或冷冻干燥方法。例如，口服药物组合物可通过将活性成份与固体载体混合制得，任选将所得混合物造粒，将混合物或颗粒加工(若需要或必须的话，加入合适的赋形剂后)成片剂或糖衣丸心。
合适的载体特别是填料如糖例如乳糖、蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制剂和/或磷酸钙类例如磷酸三钙或磷酸氢钙，粘合剂如淀粉浆糊例如使用玉米、麦子、大米或马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话以及崩解剂如上述淀粉、羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。赋形剂特别地是流动调节剂和润滑剂例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸心可用任选的合适的肠包衣进行包衣，特别使用可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液，或含有合适的有机溶剂或溶剂混合物的包衣溶液，或用于制备肠包衣的合适的纤维素制剂溶液如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。为了识辩或表明不同剂量的活性成份，可将染料或颜料加到片剂或糖衣丸包衣中。
其它口服药物组合物为由明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封的胶囊。干填充胶囊可包含粒状的活性成份以及与之混合的填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，若需要的话加入稳定剂。在软胶囊中，活性成份优选溶于或悬浮于合适的液体如脂肪油、石腊油或液体聚乙二醇中，也可加入稳定剂。
合适的直肠给药的药物组合物例如是检剂，它包括活性成份和栓剂基物。合适的栓剂基物例如是天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。也可使用明胶直肠胶囊，它包括活性成份和基物。合适的基物例如是液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
合适的肠胃外给药的药物组合物，特别是水可溶形式例如水可溶盐形式的活性成份的水溶液，也可以是活性成份的悬浮液如相应的油状注射悬浮液，可使用合适的亲油溶剂或载体如脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或者是注射水悬浮液，它含有增粘物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，若需要的话，可加入稳定剂。
局部给药的药物组合物为用于皮肤局部治疗的洗剂、乳膏和软膏，即液体或半固体的水包油或油包水乳液，非水脂肪软膏，糊剂即含有吸收分泌物的粉状组分的乳膏和软膏，含水的、低含水量的或无水的且含有可膨胀的成凝胶物质的凝胶，泡沫状物即从加压容器给药的气雾剂形式的液体水包油乳液，含有水-乙醇基的酏剂，它们各自可含有另外的常规药物赋形剂如防腐剂。合适于眼睛局部治疗的药物组合物例如是含有在无菌水溶液或油溶液中的活性成份的滴眼剂，优选同样以无菌形式制得的眼用软膏。合适于鼻子局部治疗的药物组合物例如是类似下文所述的用于治疗呼吸道疾病的喷雾剂，通过鼻孔迅速吸入给药的粗粉剂，含有在水溶液或油溶液中的活性成份的特用滴鼻剂。合适于颊面洞局部治疗的药物组合物例如是含有在由糖和阿拉伯胶或黄蓍胶制成的惰性物质中的活性成份并且可加入调味剂的锭剂或软锭剂。局部给药的药物组合物的制备可按本身已知的方法通过将活性成份与药物赋形剂混合来进行，例如将活性成份溶于或悬浮于基质或部分基质(若必要的话)中。为了制备活性成份溶于一种液相中的乳液，活性成份通常在乳化前溶于该相中；为了制备活性成份悬浮于乳液中的悬浮液，将活性成份乳化后与部分基质混合，然后加到制剂的其余物质中。
吸入给药的药物组合物为活性成份以微粒形式存在的组合物，即其中的活性成份的颗粒大小小于20μm，特别是小于10μm，优选小于5μm，例如药物组合物为以喷雾形式给药的微粉剂和气雾剂。微粉剂包括单独的活性成份或活性成份与惰性载体如乳糖，优选活性成份与一种下文所述的推进剂。气雾剂为活性成份在合适的药物上可接受的液相如乙醇或水或相应的混合物中的溶液、悬浮液或乳液；如果需要的话，它们还可包括其它药物赋形剂如非离子或阴离子表面活性剂、乳化剂和稳定剂，和/或其他种类的活性成份，它们还可包括高压下的推进剂如惰性气体如丁烷或在常压低于常温下(大约-30C至大约+10℃)容易蒸发的挥发性液体，如至少部分氟化的多卤代低级烷烃或这些液体的混合物。为了制备通过吸入易于给药的药物组合物剂型，将相应的药物组合物与推进剂一起装入到合适的容器如小瓶或装有合适的喷雾装置如阀门的加压瓶中。该阀门优选设计成计量阀形式，当打开时，给出相应于预定剂量活性成份的预定量的容器内物质。制备最终药物剂型的方法是将合适量的药物组合物与推进剂分别装入容器中，然后仅需将它们混合在一起。
活性成份的剂量取决于各种因素如活性成份的药效和药效期，治疗的疾病或症状的严重性，给药方式，温血动物的种类、性别、年龄和体重，和/或温血动物的个体状况。在正常的情况下，对于体重大约75kg的温血动物当其口服给药时，估计的日剂量为大约1mg至大约150mg，特别是大约2.5至大约50mg。以单剂量或分剂量给药的剂量为10至50mg。
下列实施例说明上述的本发明。所给温度为摄氏。DMF表明二甲基甲酰胺，乙酸乙酯表明乙酸乙基酯；己烷表示各种己烷的异构体混合物(由Fluka制造)。
实施例1
4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.87g 2，2-二乙基琥珀酸(H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579-584)和0.32ml乙酰氯的10ml二甲氧基乙烷混合物在85°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得的酐溶于25ml二甲氧基乙烷中；加入0.89g 3-(2-喹啉基甲氧基)苯胺[J.H.Musser等人，J.Med.Chem.32(1989)1176-1183]和1.44g乙酸钠，在85°下将物料搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.149-149.5℃。
IR(二氯甲烷)：
3320，3060，2970，2940，2880，2520，1960，1680，1610，1550，1520，1490，1445，1435，1380，1300，1210，1160，1070，970，870，830，780，750，720，690cm-1.
实施例2
4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.44g 2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物在85°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得的酐溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.51g 3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.75g乙酸钠。在20°下将物料搅拌5天，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.151-153°。
IR(KBr)：3300，2970，2880，1680，1620，1600，1550，1500，1440，1420，1290，1200，1160，1080，940，870，850，780，680cm-1.
TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)：Rf＝0.17
起始原料制备如下：
(a).3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将1.8ml 5.4M甲醇钠的甲醇溶液加到1.02g 3-氨基苯酚的25ml无水甲醇溶液中，在20°下将物料搅拌10分钟，并蒸发浓缩。将残余物溶于20ml无水DMF中，10°下滴加入2.97g 2-溴甲基-7-氯喹啉[R.Zamboni，J.Med.Chem.35(1992)3832-3844]的10ml无水DMF溶液。将反应混合物在10°下搅拌2小时，在20°下搅拌12小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩至干。将残余物在200g硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到橙色油状的标题化合物，可将其结晶；m.p.87.5-88.5°。
实施例3
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将2.14g 2，2-二乙基琥珀酸和1.6ml草酰氯在90ml二氯甲烷中的混合物在30°下搅拌5小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。将残余物溶于10ml二氯甲烷中，接着倾入1.65g 3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的45ml二氯甲烷和45ml吡啶溶液中。反应混合物在20°下搅拌16小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于150ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶得到标题化合物，为无色晶体，m.p.164-165°(熔化时变成红色)。IR-(KBr)：3319，2968，1687，1599，1546，1514，1492，1436，1375，1290，1207，1174，1114，1066，965，846，774cm-1.TLC(二氯甲烷/甲醇: 19∶1)：Rf＝0.25.
起始原料制备如下：
(a)2-溴甲基-7-氟喹啉
将21.58g N-溴琥珀酰亚胺和0.21g偶氮异丁腈加到13.03g2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]的150ml四氯化碳溶液中。所得悬浮液回流沸腾27小时，过滤并蒸发浓缩。残余物用硅胶色谱纯化用己烷/乙酸乙酯9∶1至7∶3洗脱，得到无色晶状的标题化合物，m.p.101-102°。
(b)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将1.99g碳酸钠加到1.36g 3-氨基苯酚的150ml丙酮溶液中，在20°下将物料搅拌15分钟。向混合物中加入3.0g 2-溴甲基-7-氟喹啉、4.07g碳酸铯和0.1g碘化钾，然后回流沸腾3小时，过滤反应混合物，用丙酮洗涤沉淀，蒸发浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。所得橙色油状物在200g硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.88-89°。
实施例4
4-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.52g 2，2-二乙基琥珀酸和1.9ml乙酰氯在10ml二甲氧基乙烷中的混合物于85°下搅拌1.5小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。将残余物溶于20ml二甲氧基乙烷中，加入0.64g 3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.21g乙酸钠，在20°下将物料搅拌3小时并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶体的标题化合物，m.p.173-175°。
IR(KBr)：3318，2971，1709，1667，1600，1536，1495，1429，1321，1299，1262，1188，1127，1056，895，862，773，683cm-1.TLC(己烷/乙酸乙酯：1∶1)∶Rf＝0.30，
起始原料制备如下：
(a)2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉
将18.26g N-溴琥珀酰亚胺和0.2g偶氮异丁腈加到14.45g2-甲基-7-三氟甲基喹啉[US 2432393(Eastman Kodak Co.，1943)]的150ml四氯化碳溶液中。将所得悬浮液回流沸腾72小时，过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.71-72°。
(b)3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将3.0g碳酸钠加到2.0g 3-氨基苯酚的200ml丙酮的溶液中，混合物在50°下搅拌15分钟。然后向其中加入5.2g 2-溴甲基-7-三氟甲基喹啉，6.1g碳酸铯和0.1g碘化钾，接着回流沸腾2小时时，过滤反应混合物，用丙酮洗涤沉淀并蒸发浓缩滤液。残余物溶于己烷/乙酸乙酯3∶2中，并经硅胶过滤。蒸发浓缩滤液，所得油状物经400g硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色固体的标题化合物，m.p.85-86°。
实施例5
4-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将1.16g 2，2-二乙基琥珀酸和4.1ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用50ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于20ml二甲氧基乙烷；加入1.0g 7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺[US 4719308(AmericanHome Products，1986)]和1.37g乙酸钠，接着在85°下将物料搅拌2小时时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于80ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶状的标题化合物，m.p.190-191°。
实施例6
4-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.67g 2，2-二乙基琥珀酸和1.85ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用20ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷；加入0.47g 7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺和0.61g乙酸钠，接着在85°下将整批物料搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于40ml 2N盐酸水溶液中，过滤悬浮液。用水洗涤沉淀并经甲醇结晶，得到无色晶状的标题化合物，m.p.196-198°。
起始原料制备如下：
(a)7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺
将0.86g 2-氨基-7-羟基萘加到0.13g钠的10ml甲醇溶液中，将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于13ml DMF中。加入1.3g 2-溴甲基-7-氟喹啉(实施例3a)的5mlDMF溶液，将整批物料在室温下搅拌6小时，加入100ml水后，过滤分离所得的沉淀，并给乙酸乙酯结晶，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.164.5-165.5°。
实施例7
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.95g 2，2-二乙基琥珀酸和2.6ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用30ml甲苯处理残余物两次，再次蒸发浓缩。将所得酐溶于10ml二甲氧基乙烷；加入0.6g3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基胺[＝3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺]和0.86g乙酸钠，接着将整批物料在85°下搅拌2小时，并蒸发浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。首先得到的一些馏分含有少量不纯物，然后洗脱含有产物的馏分。减压下蒸发洗脱物，残余物经乙酸乙酯结晶得到米色晶体的标题化合物，m.p.132-134°。
起始原料制得如下：
(a)3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺
将0.86g 3-氨基硫代苯酚加到0.13g钠的10ml甲醇溶液中，接着将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于13ml DMF中。加入1.3g 2-溴甲基-7-氟喹啉的5ml DMF溶液，然后将整批物料在室温下搅拌6小时。加入100ml水后，每次用20ml乙酸乙酯萃取共计三次，合并的萃取液用硫酸钠干燥。过滤并用旋转蒸发器蒸发浓缩后，残余物经乙醚/正戊烷1∶1结晶后，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.70-71°。
实施例8
4-[(3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯
将重氮甲烷的乙醚溶液在0°下加到1.9g 4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例3)的150ml四氢呋喃溶液中，直至形成黄色物质。马上蒸发浓缩黄色溶液，得到无色油状的标题化合物，将其放在冷藏箱中结晶，m.p.92-93°；IR(二氯甲烷)：1735cm-1(C＝O)。
实施例9
下列化合物按类似实施例1-8所述的化合物制备方法进行制备：
(a)4-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.125-130°，
(b)4-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.150-152°，
(c)4-[3-(6-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(d)4-[3-(8-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(e)4-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.162-163°
(f)4-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°
(g)4-[3-(8-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(h)4-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.163-164°，
(i)4-[3-(6-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(j)4-[3-(8-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(k)4-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.175°，
(1)4-[3-(7-硝基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(m)4-[3-(7-氰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(n)4-[3-(7-甲硫基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(o)4-[3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.164°，
(p)4-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.89-95°，
(q)4-[3-(7-(2-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代-丁酸，
(r)4-[3-(7-(4-苯基乙氧基)-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(s)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.132-134℃
(t)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(u)4-[3-(2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(v)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量间氯过苯甲酸氧化实施例7的化合物)，
(w)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量的间氯过苯甲酸氧化实施例9t的化合物)，
(x)4-[3-(2-喹啉基甲基磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(用过量的间氯过苯甲酸氧化实施例9u的化合物)，
(y)4-[7-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.196-198°，
(z)4-[7-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，
(aa)4-[7-(2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸，m.p.190-191°，
(ab)4-[N-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯[1.用4-羧基苄基溴N-烷基化实施例3b的3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺；2.将所得的N-(4-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺与3-乙基-3-甲氧基羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯)反应]，
(ac)4-[N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按类似实施例9ab的方法，由N-(3-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制备)，
(ad)4-[N-(2-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(按类似实施例9ab的方法，由N-(2-羧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺制备)，
(ae)4-[N-(3-羧基丙基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，由N-(3-羧基丙基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺代替3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺)，
(af)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(将实施例3的4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸与2当量的NaH反应，然后与2当量的甲基碘反应)，
(ag)4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(将4-[N-甲基-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例9af)(1)用LiOH/甲醇/四氢呋喃/水进行水解或(2)与3当量的三甲基氯硅烷/碘化钠的乙腈溶液在60°下反应)，
(ah)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.209-210°，
(ai)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，m.p.179-180°，
(aj)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环戊烷羧酸(按类似实施例3的方法，用2-(1-羧基环戊基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.187-188°，
(ak)1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环己烷羧酸(按类似实施例3的方法，用2-(1-羧基环己基)乙酸(Bull.Soc.Chim.Fr.1964，579-584)代替2，2-二乙基琥珀酸]m.p.190-191°，
(al)4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例2的方法，用2，2-二甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，
(am)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸(按类似实施例1的方法，用2-乙基-2-甲基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，
(an)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二正丙基-4-氧代丁酸(按类似实施例1的方法，用2，2-二正丙基琥珀酸代替2，2-二乙基琥珀酸)，
(ao)4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化实施例1的化合物)，
(ap)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(例如用重氮甲烷酯化实施例2的化合物)，
(aq)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸酰胺(将4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例9ap)与NH3反应)，
(ar)4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲基亚磺酰基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(例如用间氯过苯甲酸氧化4-[3-(7-氯-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例9t))，
(as)4-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(按类似实施例3的方法，用2，6，7-三甲基喹啉(Tetrahedron 39，1983，2831-2841)作为起始原料)，m.p.184°。
实施例10
4-[3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.34g 2，2-二乙基琥珀酸和0.2ml乙酰氯的混合物在52°下搅拌2小时，并用旋转蒸发器蒸发浓缩。每次用20ml甲苯处理残余物两次，并再次蒸发浓缩。将所得2，2-二乙基琥珀酸酐溶于3ml二氯甲烷中，加入0.2g 3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺和3ml吡啶，将整批物料在室温搅拌4小时，用100ml水水解。用分液漏斗分离有机相，每次用10ml二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂后，残余物经甲醇重结晶得到无色晶体的标题化合物，m.p.125-130°。
起始原料制备如下：
(a)2-溴甲基-6-氟喹啉
将11.5g N-溴琥珀酰亚胺和0.1g偶氮二异丁腈加到7.0g 2-甲基-6-氟喹啉[Song等人，J.Heterocyclic chem.30(1993)17-21]的60ml四氯甲烷溶液中，将整批物料加热回流7小时，过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，得到黄色晶体的标题化合物，m.p.88-90°。
(b)3-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将1.74g 3-氨基苯酚加到0.3g钠的15ml甲醇溶液中，并将整批物料在室温下搅拌1小时。真空蒸发甲醇，残余物溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入3.0g 2-溴甲基-6-氟喹啉的12ml二甲基甲酰胺溶液，将整批物料在室温下搅拌12小时。真空蒸发溶剂并将100ml水加到残余物中，用乙酸乙酯萃取整批物料(两次，每次15ml)，接着用硫酸钠干燥。过滤并真空蒸发溶剂后，残余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.33(s，2H：CH2)，6.20-6.39(m.2H)，6.43(m，1H)，7.04(m，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.69(d，1H)，8.07(m，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例11
4-[7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例6的方法，用1.3g 2，2-二乙基琥珀酸和0.92g7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作为起始原料，得到m.p.为191-196℃的米色晶体的标题化合物。
起始原料制备如下：
(a)7-(6-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺
按类似实施例6(a)的方法，用5.3g 2-氨基-7-羟基萘和8.0g 2-溴甲基-6-氟喹啉(实施例10a)作为起始原料，制得标题化合物；
1H-NMR(300MHz，CDC13)：δ＝5.45(s，2H：CH2)，6.80(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.52(dt，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.73(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.14(d，1H)ppm.
实施例12
4-[3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例7的方法，用4.48g 2，2-二乙基琥珀酸和2.40g3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.117-120℃。
起始原料制备如下：
(a)3-(6-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺
按类似实施例7(a)的方法，用3.49g 3-氨基硫代苯酚和6.70g2-溴甲基-6-氟喹啉[实施例10(a)作为起始原料，制得晶体的标题化合物，m.p.69-73°。
实施例13
4-[3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例10的方法，用4.68g 2，2-二乙基琥珀酸和2.80g3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.150-152°。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-8-氟喹啉
将45.6g 2-氟苯胺加到450ml 2-丁醇中，接着加入140ml6.6mol HCl的2-丁醇溶液和155.6g氯醌。搅拌下将混合物加热至回流温度。然后向反应混合物中滴加入40.0g巴豆醛的120ml 2-丁醇溶液，并将整批物料加热回流50分钟。冷却后，真空蒸发大量溶剂，加入700ml四氢呋喃并将整批物料加热回流30分钟。冷却后，过滤分离沉淀，在1l 2N氢氧化钠水溶液和400ml二氯甲烷间分配。分离有机相，每次用200ml二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥、过滤、并真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物；
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：delta＝2.80(s，3H，CH3)，7.31-7.44(m，3H)，7.55(m，1H)，8.05(dd，1H)ppm.
(b)2-溴甲基-8-氟喹啉
按实施例10(a)的方法，用10g 2-甲基-8-氟喹啉和16.5gN-溴琥珀酰胺作为起始原料，制得浅黄色晶体的标题化合物，m.p.89-93°。
(c)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯
将0.67g 3-硝基苯酚和1.15g 2-溴甲基-8-氟喹啉溶于110ml乙基甲基酮中；加入3.3g碳酸钾和0.8g碘化钾，将整批物料加热回流3小时。冷却后，过滤除去固体并真空蒸发溶剂，向残余物中加入100ml二氯甲烷，用水洗涤整批物料(两次，每次20ml)，用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发溶剂，经二氯甲烷/己烷重结晶后，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.128-129°。
(d)3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将1.2g 3-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)硝基苯溶于40ml四氢呋喃中，加入3.5g阮内镍，将将整批物料在室温常压下氢化。过滤催化剂并真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯6∶3∶1洗脱，得到浅黄色晶体的标题化合物，m.p.94-97°。
实施例14
4-[7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例6的方法，用0.41g 2，2-二乙基琥珀酸和0.29g7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.193-196°。
起始原料制备如下：
(a)7-(8-氟-2-喹啉基甲氧基)萘-2-基胺
按类似实施例6(a)的方法，用3.3g 2-氨基-7-羟基萘和5.0g 2-溴甲基-8-氟喹啉[实施例13(b)]作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.141-142°。
实施例15
4-[3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例7的方法，用4.97g 2，2-二乙基琥珀酸和3.15g3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺作为起始原料，制得米色晶体的标题化合物，m.p.113-115°。
起始原料制备如下：
(a)3-(8-氟-2-喹啉基甲硫基)苯胺
按类似实施例7(a)的方法，用2.72g 3-氨基苯硫酚和5.20g2-溴甲基-8-氟喹啉[实施例13(b)]作为起始原料，制得晶体的标题化合物，m.p.80-83°。
实施例16
4-[3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例3的方法，用2，2-二乙基琥珀酸和3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得白色固体的标题化合物；
1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝9.90(s，1H)，8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.70(d，1H)，7.45(m，1H)，7.07(m，2H)，6.73(d，1H)，5.35(s，2H)，2.58(s，2H)，1.80(m，4H)，0.80(t，6H).起始原料制备如下：(a)2-甲基-6，7-二氟喹啉
按类似实施例13(a)的方法，使3，4-二氟苯胺与巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反应[也参见J.Heterocycl.Chem.30(1993)17-21]制得标题化合物。
(b)3-(6，7-二氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
用2-甲基-6，7-二氟喹啉作为起始原料，按类似实施例3(a)的方法[NBS-溴化]和实施例3(b)的方法[与3-氨基苯酚反应]，制得标题化合物：
1H-NMR，200MHz，DMSO，delta(ppm)＝8.42(d，1H)，8.10(m，2H)，7.67(d，1H)，7.45(m，1H)，6.90(t，1H)，6.20(m，3H),5.25(s，2H)，5.08(s，2H).
实施例17
4-[N-(4-羧基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.12g 4-[N-(4-甲氧基羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯(实施例17A)和2ml 10N氢氧化钠溶液在水/甲醇/四氢呋喃1∶1∶1中沸腾回流20小时。加入1N HCl将整批物料的pH调节至大约2，用二氯甲烷/异丙醇4∶1萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。用乙醚搅拌残余物，过滤并干燥得到标题化合物，为白色非晶形固体；1H-NMR，400MHz，DMSO，δ(ppm)＝8.40(d，2H)，8.05(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.2-7.5(m，4H)，7.0(m，1H)，6.86(m，1H)，6.75(m，1H)，5.37(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，3H)，2.30(s，2H)，1.50(q，4H)，0.6(t，6H).
实施例17A
4-[N-(4-甲氧基羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基]氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸甲酯
将0.1g 3-乙基-3-甲氧羰基戊酸(＝2，2-二乙基琥珀酸甲基半酯；参见Bull.Soc.Chim.1964，828)，038g N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.24g 4-二甲基氨基吡啶加到0.22g N-(4-甲氧羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺的20ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在氩气氛室温下搅拌72小时。然后向反应混合物中加入100ml乙酸乙酯，所得的浑浊溶液用水洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次、干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油状标题化合物；
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.17(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.40-7.18(m，4H)，6.95(dd，1H)，6.65(m，2H)，5.30(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(2s，6H)，2.37(s，2H)，1.60(q，4H)，0.65(t，6H)。
起始原料制备如下：
(a)N-(4-甲氧羰基-2-甲氧基苄基)-3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.536g 3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，0.518g 3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯，1.0g碳酸钠和0.2g碘化钾在50ml乙基甲基酮中的混合物在氩气下沸腾回流18小时。然后将反应混合物过滤并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯3∶2)得到油状的标题化合物；
1H-NMR，200MHz，CDCl3，delta(ppm)＝8.12(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.05(t，1H)，5.30(s，2H)，4.35(s，2H)，3.90(2s，6H).
实施例18
4-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例3的方法，用3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2，2-二乙基琥珀酸作为起始原料，制得浅黄色晶体的标题化合物，m.p.89-95°
IR(KBr)：3325，2966，1689，1599，1545，1512，1492，1436，1380，1208，1157，1024，842，775，695cm-1.
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-苄氧基喹啉
按类似实施例13(a)的方法，使3-苄氧基苯胺与巴豆醛和氯醌的2-丁醇溶液反应[参见J.Heterocycl.chem.30(1993)17-21]，制得标题化合物。
(b)3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
按类似实施例3a的方法[NBS-溴化]和实施例3(b)的方法[与3-氨基苯酚反应]，用2-甲基-7-苄氧基喹啉作为起始原料，制得黄色晶体的标题化合物，m.p.115-117°。
实施例19
4-[3-(7-羟基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.37g 4-[3-(7-苄氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(实施例18)，2ml三乙胺，0.0185g钯/活性炭催化剂和10ml四氢呋喃的混合物在常压下氢化3小时。过滤反应混合物并蒸发浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇95∶5和9∶1洗脱，得到浅黄色非晶形固体的标题化合物；
1H-NMR，400MHz，DMSO，δ(ppm)＝10.3(s，1H)，8.20(d，1H)，7.28(m，2H)，7.25(d，1H)，7.1-7.18(m，3H)，6.65(dd，1H)，5.22(s，2H)，2.47(s，2H)，1.49(m，4H)，0.78(t，6H).
实施例20
4-[3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将2g 3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.9g 2，2-二乙基琥珀酸酐(蒸馏纯化)在28ml吡啶中在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。将残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀，经乙醇结晶，得到无色晶体的标题化合物，m.p.175°。
IR(Nujol)：特征谱带3600-2100，3308，1710，1670，1610，1600，1497cm-1.
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物
将10.05g间氯过苯甲酸的75ml CH2Cl2溶液在0-10°下于30分钟内滴加到7.09g 2-甲基-7-溴喹啉[C.M.Leir，J.Org.Chem.42(5)(1977)911-913]的75ml正己烷溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-7-溴喹啉
将5.7ml苯磺酰氯的6.5ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到5g 2-甲基-7-溴喹啉-1-氧化物的32ml甲苯溶液中，并将整批物料在50°下搅拌16小时，然后溶于乙酸乙酯中，用2NNaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经硅胶色谱纯化。合并用甲苯洗脱的含有产物的馏分，蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
(c)3-(7-溴-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.32g NaH(95％)在0°下加到1.38g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着向其中加入3.2g 2-氯甲基-7-溴喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5洗脱的含产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例21
4-[3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将2.48g 3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.67g2，2-二乙基琥珀酸酐的40ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬溶液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到无色晶体的标题化合物，m.p.180°，IR(KBr)：特征谱带：3600-2200，3325，1683，1600，1542cm-1。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-6，7-环戊基喹啉-1-氧化物
将19.9g间氯过苯甲酸的120ml CH2Cl2溶液在0-10°下于30分钟内滴加到11.6g 2-甲基-6，7-环戊基喹啉[Lindner等人，Monatsh.Chem.72(1939)354，356]的120ml CH2Cl2溶液中，并将整批物料在20°下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释。依次用2NK2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-环戊基喹啉
将9.47ml苯磺酰氯的12ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到7.32g 2-甲基-6，7-环戊基喹啉-1-氧化物的100ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯98∶2洗脱含有产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化得到标题化合物。
(c)3-(6，7-环戊基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.313g NaH(95％)在0°下加到1.35g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着向其中加入2.66g 2-氯甲基-6，7-环戊基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例22
4-[3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将1.625g 3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.52g 2，2-二乙基琥珀酸酐的26ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并浓缩。残余物悬浮于16ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.172°，IR(KBr)：特征谱带：3620-2500，3330，1690，1595，1545cm-1。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉
将4.85g 3-三氟甲氧基苯胺溶于31.5ml 2-丁醇中，加入11ml 4.8N HCl的2-丁醇溶液和6.22g 2，3-二氯-1，4-萘醌，将整批物料加热至回流温度，在50分钟内滴加入2.74ml巴豆醛的6.5ml 2-丁醇溶液，然后将整批物料在回流温度下搅拌20分钟。接着蒸发浓缩，再加入35ml 2-丁醇，重复蒸发浓缩步骤。经甲醇/四氢呋喃重结晶两次，蒸发残余物得到纯的标题化合物盐酸盐。为了分离出标题化合物，将上述盐酸盐悬浮于水中，用1N NaOH水溶液调节至碱性，水相用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和NaCl水溶液洗至中性，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。得到蒸发残余物形式的标题化合物，无需纯化则可用于下一步骤。
(b)2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物
将4.15g间氯过苯甲酸的30ml CH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内搅拌下滴加到3g 2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉的30ml CH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。接着用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3，Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶纯化，得到标题化合物。
(c)2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉
将2.68ml苯磺酰氯的3.5ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到2.53g 2-甲基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物的35ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经硅胶(100g)色谱纯化。合并用甲苯洗脱的含有产物的馏分，并蒸发浓缩，得到可直接使用的标题化合物。
(d)3-(7-三氟甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.175g NaH(95％)在0°下加到0.754g 3-氨基苯酚的20mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟，接着加入1.78g2-氯甲基-7-三氟甲氧基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯98∶2和95∶5洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶纯化，得到标题化合物。
实施例23
4-[3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将0.36g 3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和0.385g 2，2-二乙基琥珀酸酐的5ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于5ml 2N盐酸水溶液中。悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤，在20°下真空干燥留在滤液中的残余物。所得粗产物经50g硅胶色谱纯化，合并含有产物的馏分(用甲苯/乙酸乙酯1∶1洗脱，再用乙酸乙酯洗脱)，蒸发浓缩，蒸发的残余物经CH2Cl2/甲醇/丙酮混合物重结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.164°，IR(石腊糊)：特征谱带3600-2100，3350，1675，1600cm-1。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-乙酰基喹啉
13.5g 3-氨基-苯乙酮溶于115ml 2-丁醇中；加入40ml4.8N HCl的2-丁醇溶液和22.7g 2，3-二氯-1，4-萘醌，将整批物料加热至回流温度。在50分钟内滴加入10ml巴豆醛的24ml 2-丁醇溶液，然后将整批物料在回流温度下搅拌20分钟。接着蒸发浓缩至干，将蒸发的残余物溶于乙酸乙酯中，用1N NaOH和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩，得到可直接处理的粗标题化物。
(b)2-甲基-7-乙酰基喹啉-1-氧化物
将5g间氯过苯甲酸的50ml CH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内搅拌下滴加到4.2g粗的2-甲基-7-乙酰基喹啉的30ml CH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时。接着用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇95∶5洗脱的含有产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(c)2-氯甲基-7-乙酰基喹啉
将1.07ml苯磺酰氯的2ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到0.8g 2-甲基-7-乙酰基-喹啉-1-氧化物的15ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2N NaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经100g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脱的含有产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(d)3-(7-乙酰基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将30mg NaH(95％)在0°下加到0.13g 3-氨基苯酚的2.5mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入0.25g2-氯甲基-7-乙酰基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经25g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯85∶15洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，得到可直接反应的标题化合物。
实施例24
4-[3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将2.05g 3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和2.42g 2，2-二乙基琥珀酸酐的30ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.175°，IR(石腊糊)：特征谱带：3600-2600，3320，1685，1545cm-1。
起始原料制备如下：
(a)3-(6-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.43g NaH(95％)在0°下加到1.85g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入3.2g2-氯甲基-6-甲基喹啉[参见C.A.82，57733P和U.S.P.3829573]固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶两次进一步纯化，得到标题化合物。
实施例25
4-[3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
将1.65g 3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺和1.85g2，2-二乙基琥珀酸酐的25ml吡啶溶液在20°下搅拌72小时，并蒸发浓缩。残余物悬浮于25ml 2N盐酸水溶液中，悬浮液在20°下搅拌30分钟并过滤。用水洗涤沉淀并经乙醇结晶，得到晶体的标题化合物，m.p.184°，IR(KBr)：特征谱带3600-2500，3320，1680，1600，1547cm-1。
起始原料制备如下：
(a)2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物
将15.8g间氯过苯甲酸的80ml CH2Cl2溶液在0-10°下30分钟内滴加到8.6g 2，6，7-三甲基喹啉[A.G.Osborn，Tetrahedron 39(17)(1983)2831-2841]的80ml CH2Cl2溶液中，然后将整批物料在20°下搅拌16小时，接着用乙酸乙酯稀释，依次用2N K2CO3、Na2S2O3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。经CH2Cl2/乙醚/己烷结晶进一步纯化，得到标题化合物。
(b)2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉
将9.4ml苯磺酰氯的10ml甲苯溶液在搅拌50°下于1小时内滴加到6.35g 2，6，7-三甲基喹啉-1-氧化物的60ml甲苯溶液中，然后将整批物料在50°下搅拌16小时，接着溶于乙酸乙酯中，用2NNaHCO3和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯和甲苯/乙酸乙酯99∶1洗脱的含有产物的馏分并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚/己烷进一步结晶纯化，得到标题化合物。
(c)3-(6，7-二甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
将0.35g NaH(95％)在0°下加到1.51g 3-氨基苯酚的30mlDMF溶液中，然后将整批物料在0°下搅拌30分钟。接着加入2.8g2-氯甲基-6，7-二甲基喹啉固体，将整批物料在0°搅拌1小时，在20°搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发浓缩。蒸发的残余物经250g硅胶色谱纯化。合并用甲苯/乙酸乙酯95∶5和9∶1洗脱的含产物的馏分，并蒸发浓缩，经CH2Cl2/乙醚结晶进一步纯化，得到标题化合物。
实施例26
4-[3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，用2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺作为起始原料，制得无色晶体的标题化合物，m.p.162-163°。
起始原料制备如下：
(a)2，7-二甲基喹啉-1-氧化物
按类似实施例20(a)的方法，由2，7-二甲基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得浅棕色晶体的标题化合物，m.p.65-66°。
(b)2-氯甲基-7-甲基喹啉
按类似实施例20(b)的方法，由2，7-二甲基喹啉-1-氧化物，制得无色晶体的标题化合物，m.p.75-76°。
(c)3-(7-甲基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.97-98°。
实施例27：
4-[3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.163-164°。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物
按类似实施例20(a)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶体的标题化合物，m.p.103-104°。
(b)2-氯甲基-7-甲氧基喹啉
按类似实施例20(b)的方法，由2-甲基-7-甲氧基喹啉-1-氧化物，制得无色晶体的标题化合物，m.p.64-65°。
(c)3-(7-甲氧基-2-喹啉基甲氧基)苯胺
按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-甲氧基喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.96-97°。
实施例28
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.209-210°。
实施例29
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2-乙基-2-甲基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2-乙基-2-甲基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.179-180°。
实施例30
1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环戊烷羧酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由1-(羧基环戊基)乙酸酐(按类似实施例1的方法，由酸通过乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标题化合物，m.p.187-188°。
实施例31
1-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基羰基甲基]环己烷羧酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由(1-羧基环己基)乙酸酐(按类似实施例1的方法，由酸通过乙酰氯制得)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.190-191°。
实施例32
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丙基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二丙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标题化合物，m.p.155-156°。
实施例33
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二丁基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二丁基琥珀酸酐(按类似H.Le Moal等人，Bull.Soc.Chim.1964，579和828所述方法制备)和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得米色晶体的标化合物，m.p.156-157°。
实施例34
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸
按类似实施例20所述化合物的制备方法，由2，2-二乙基琥珀酸酐和3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺，制得无色晶体的标题化合物，m.p.166-167°。
起始原料制备如下：
(a)2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物
按类似实施例20(a)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉[Z.Song等人，J.Heterocyclic Chem.30(1993)17-21]，制得米色晶体的标题化合物，m.p.82-83°。
(b)2-氯甲基-7-氟喹啉
按类似实施例20(b)的方法，由2-甲基-7-氟喹啉-1-氧化物，制得米色晶体的标题化合物，m.p.70-71°。
(c)3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯胺
按类似实施例20(c)的方法，由2-氯甲基-7-氟喹啉和3-氨基苯酚，制得米色晶体的标题化合物，m.p.92-93°。
实施例35
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(1.4H2O)的钠盐
将17.65g 4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氢呋喃中，加入20.8ml 2N氢氧化钠水溶液。蒸发浓缩溶液，悬浮于二氯甲烷中，再次蒸发浓缩。残余物在回流下用200ml二氯甲烷搅拌15分钟，冷却，抽吸过滤混合物，得到无色粉状的标题化合物，m.p.118-120°。
实施例36
4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸(2.6H2O)的钾盐
将17.65g 4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸溶于200ml四氢呋喃中，加入20.8ml 2N氢氧化钾水溶液，蒸发浓缩溶液，悬浮于二氯甲烷中，再次蒸发浓缩。残余物在回流下用200ml二氯甲烷搅拌15分钟、冷却，抽吸过滤混合物，得到无色粉状的标题化合物，m.p.114-116°。
实施例A至G：药物组合物
下文中的术语“活性成份”是指游离形式或药物上可接受的盐形式的化合物(I)，特别是上述实施例之一产物所述的化合物。
实施例A
包括推进剂、形成固体气雾剂并包括0.1％重量活性成份的吸入悬浮液：
组份 ％重量活性成份，粉状 0.1脱水山梨糖醇三油酸酯 0.5推进剂A(三氯三氟乙烷) 4.4推进剂B(二氯二氟甲烷 15.0和1，2-二氯四氟乙烷) 80.0
除湿，在常规均化器辅助下，将活性成份悬浮于三氯三氟乙烷中，加入脱水山梨糖醇三油酸酯，将悬浮液导入装有计量阀门的气雾剂容器中。封闭容器并在加压下装入推进剂B。
实施例B
适合于吸入的大约2％活性成份(钠盐或钾盐形式)的水溶液：
组份
活性成份(K或Na盐) 2000mg
乙二胺四乙酸的二钠盐 10mg
氯化苯甲烃铵 10mg
新制蒸馏水 大约100ml
推进剂 适量
将活性成份溶于大约60ml新制蒸馏水中，加入稳定剂(乙二胺四乙酸的二钠盐)和防腐剂(氯化苯甲烃铵)。所有组份溶解完后，使所得溶液达到100ml，并导入到小型加压瓶中。用气闭方式封闭该瓶。若需要的话，加入气体形式(加压)或液体形式的推进剂。
实施例C
含有0.05％重量活性成份的软膏：
组份 ％重量
活性成份 0.05
凡士林 45.00
石蜡油 19.60
鲸蜡醇 5.00
蜂蜡 5.00
脱水山梨醇倍半油酸酯 5.00
对羟基苯甲酸酯 0.20
软化水 20.15将脂肪物质和乳化剂一起熔化，然后将防腐剂溶于水中，在高温下通过乳化将溶液加到脂肪熔化物中，冷却后，将活性成份在部分脂肪熔化物中的悬浮液加到乳化液中。
实施例D
各自含有50mg活性成份的片剂：
组份(10,000片)
活性成份 500.0g
乳糖 500.0g
马铃薯淀粉 352.0g
明胶 8.0g
滑石粉 60.0g
硬脂酸镁 10.0g
硅胶(高分散) 20.0g
乙醇 q.s.
将活性成份与乳糖和292g马铃薯淀粉混合，用明胶的乙醇溶液弄湿混合物，并用筛子造粒。干燥后，混合剩下的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和硅胶，并将混合物压制成片，每片重145mg，各片含50mg活性成份，若需要的话，片剂也可被切成更合适剂量的小块来提供。
实施例E
各含有100mg活性成份的薄膜包覆的片剂：
组份(1000包衣片剂)
活性成份 100.0g
乳糖 100.0g
玉米淀粉 70.0g
滑石粉 8.5g
硬脂酸钙 1.5g
羟丙基甲基纤维素 2.36g
虫胶 0.64g
水 q.s.
二氯甲烷 q.s.
将活性成份、乳糖和40g玉米淀粉混合，用由15g玉米淀粉和水(加热)制得的糊状物弄湿混合物并造粒。将颗粒干燥，并将剩下的淀粉、滑石粉和硬脂酸钙与颗粒混合。混合物压制成片(重量：各自280mg)，用羟丙基甲基纤维素和在二氯甲烷中的虫胶包覆片剂(各薄膜包覆的片剂的最终重量：283mg)。
实施例F：
各含有100mg活性成份的硬明胶胶囊：
组份 (1000胶囊)
活性成份 100.0g
乳糖 250.0g
微晶纤维素 30.0g
十二烷基硫酸钠 2.0g
硬脂酸镁 8.0g
用0.2mm筛目大小的筛子，将十二烷基硫酸钠筛到冷冻干燥的活性成份中。将两组分充分混合，然后首先通过0.6mm筛目大小的筛子加入乳糖，接着通过0.9mm筛目大小的筛子加入微晶纤维素。将所有四个组份充分混合10分钟，最后，通过具有0.8mm筛目大小的筛子加入硬脂酸镁。再次混合(3分钟)后，将390mg所得制剂装入0号硬明胶胶囊中。
实施例G
每2.5ml安瓿含有5mg活性成份的注射或灌注液。
组份 (1000安瓿)
活性成份 5.0g
氯化钠 22.5g
磷酸盐缓冲液 300.0g
(pH：7.4)
软化水 大约2500.0ml
将活性成份和氯化钠溶于100ml软化水中，用微型过滤器过滤溶液。将磷酸盐缓冲液加到滤液中，用软化水将混合物加到2500ml。为了制备单位剂型，将2.5ml混合物加到玻璃安瓿中，各个安瓿含有5mg活性成份。
Claims (11)
1.式I化合物或其可药用盐：其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、酰氧基、酰基、低级烷硫基、硝基或氰基，或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m为3、4或5，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基苯基低级烷基或低级烷氧基羰基苯基低级烷基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)n，其中n为3、4、5或6，
X为O或S，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
2.按权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧羰基低级烷基、羧基苯基低级烷基或低级烷氧基羰基苯基低级烷基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-。
3.按权利要求2的化合物或其药用盐，其中：
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基或羧基苯基低级烷基。
4.按权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：
R1为氢、低级烷基、三氟甲基、卤素、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基或氰基，
R2和R3为氢，
R4和R5各自独立地为C1-C3烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，
Y为羟基。
5.按权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物是下式(Ia)的化合物：
其中：
R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，
R3为氢，
R4和R5为乙基，
X为O，
Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
6.按权利要求5的化合物或其可药用盐，其中：
R1为氢、氯或氟，
R2为氢或氟，
R3为氢，
R4和R5为乙基，
Y为羟基。
7.按权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物是4-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸。
8.按权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物是4-[3-(7-氟-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸。
9.按权利要求1的化合物或其可药用盐，该化合物是4-[3-(7-三氟甲基-2-喹啉基甲氧基)苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧代丁酸。
10.药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的权利要求1-9中任意一项的化合物或其可药用盐。
11.制备式I的化合物或其可药用盐的方法：
其中：
R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、酰氧基、酰基、低级烷硫基、硝基或氰基，或
R1和R2一起形成-(CH2)m-，其中m为3、4或5，
R3为氢、低级烷基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基苯基低级烷基或低级烷氧基羰基苯基低级烷基，
R4和R5各自独立地为低级烷基，或
R4和R5一起形成-(CH2)n，其中n为3、4、5或6，
X为O或S，
Ar为1，3-亚苯基或2，7-亚萘基，
Y为羟基、低级烷氧基或氨基。
该方法包括：
(a)使式II化合物
其中R1、R2、R3、X和Ar如式I中定义，
与式III化合物：其中基团-COZ1为羧基或反应性羧基衍生物且R4、R5和Y如式I中定义，进行反应，或
(b)使式IV化合物：
其中Z2为离核离去基团，R1和R2如式I中定义，与式V化合物或其盐反应，
其中R3、R4、R5、X、Ar和Y和如式I中定义，
如果需要，得到的式I化合物可转化为另一不同的I化合物，和/或，如果需要，得到的盐可转化为游离的化合物或转化为不同的盐，和/或，如果需要，得到的具有成盐性质的游离的式I化合物转化为盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93810645 | 1993-09-10 | ||
| EP93810645.7 | 1993-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1105991A CN1105991A (zh) | 1995-08-02 |
| CN1054845C true CN1054845C (zh) | 2000-07-26 |
Family
ID=8215029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94115157A Expired - Fee Related CN1054845C (zh) | 1993-09-10 | 1994-09-09 | 喹啉化合物、其制备方法及其药物组合物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508408A (zh) |
| JP (1) | JP3652721B2 (zh) |
| KR (1) | KR950008483A (zh) |
| CN (1) | CN1054845C (zh) |
| AT (1) | ATE190307T1 (zh) |
| AU (1) | AU683481B2 (zh) |
| CA (1) | CA2131644C (zh) |
| CZ (1) | CZ284006B6 (zh) |
| DE (1) | DE59409179D1 (zh) |
| ES (1) | ES2144501T3 (zh) |
| FI (1) | FI944120A7 (zh) |
| HU (1) | HUT70556A (zh) |
| IL (1) | IL110864A0 (zh) |
| NO (1) | NO301639B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ264420A (zh) |
| PH (1) | PH31094A (zh) |
| PT (1) | PT643045E (zh) |
| SK (1) | SK107394A3 (zh) |
| TW (1) | TW249802B (zh) |
| ZA (1) | ZA946957B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20013834A3 (cs) | 1999-04-28 | 2002-04-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
| IT1320162B1 (it) | 2000-02-09 | 2003-11-18 | Rotta Research Lab | Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| US6531494B1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
| US7056917B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0355353A2 (en) * | 1988-07-15 | 1990-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cycloalkylthiazole derivatives |
| CN1075889A (zh) * | 1993-02-16 | 1993-09-08 | 胡祖良 | 抗病毒性蚕病的蚕药 |
| CN1078151A (zh) * | 1993-01-01 | 1993-11-10 | 周礼伯 | 天然药物成分的蚕药 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58870B1 (en) * | 1985-03-08 | 1993-11-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Pyridine derivatives |
| US5109009A (en) * | 1985-03-08 | 1992-04-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith |
| US4962203A (en) * | 1985-06-18 | 1990-10-09 | Merck Frost Canada, Inc. | 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists |
| JPS62142168A (ja) * | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| EP0219308B1 (en) * | 1985-10-16 | 1991-10-23 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted quinolines |
| EP0219307A3 (en) * | 1985-10-16 | 1987-10-14 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted quinolines |
| JPS62145049A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-06-29 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| JPS63258854A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JPH02275857A (ja) * | 1989-01-13 | 1990-11-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリジン誘導体 |
-
1994
- 1994-08-10 US US08/288,537 patent/US5508408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-13 TW TW083107418A patent/TW249802B/zh active
- 1994-08-23 PH PH48841A patent/PH31094A/en unknown
- 1994-09-01 AU AU71617/94A patent/AU683481B2/en not_active Ceased
- 1994-09-01 DE DE59409179T patent/DE59409179D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-01 AT AT94810504T patent/ATE190307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-01 PT PT94810504T patent/PT643045E/pt unknown
- 1994-09-01 ES ES94810504T patent/ES2144501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 IL IL11086494A patent/IL110864A0/xx unknown
- 1994-09-07 FI FI944120A patent/FI944120A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-09-08 HU HU9402585A patent/HUT70556A/hu unknown
- 1994-09-08 NZ NZ264420A patent/NZ264420A/en unknown
- 1994-09-08 CZ CZ942187A patent/CZ284006B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK1073-94A patent/SK107394A3/sk unknown
- 1994-09-08 CA CA002131644A patent/CA2131644C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 ZA ZA946957A patent/ZA946957B/xx unknown
- 1994-09-09 KR KR1019940022688A patent/KR950008483A/ko not_active Withdrawn
- 1994-09-09 CN CN94115157A patent/CN1054845C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 NO NO943336A patent/NO301639B1/no unknown
- 1994-09-12 JP JP21747594A patent/JP3652721B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0355353A2 (en) * | 1988-07-15 | 1990-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cycloalkylthiazole derivatives |
| CN1078151A (zh) * | 1993-01-01 | 1993-11-10 | 周礼伯 | 天然药物成分的蚕药 |
| CN1075889A (zh) * | 1993-02-16 | 1993-09-08 | 胡祖良 | 抗病毒性蚕病的蚕药 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.MED.CHEM.VOL.30.NO.2 1987.1.1 John H.Musser等人"Lenkitnene D4 Antagonists and s-Lipoxyqenese Inhibitors syndesis if" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO943336L (no) | 1995-03-13 |
| CA2131644A1 (en) | 1995-03-11 |
| JPH07179426A (ja) | 1995-07-18 |
| FI944120A0 (fi) | 1994-09-07 |
| PH31094A (en) | 1998-02-05 |
| PT643045E (pt) | 2000-08-31 |
| ATE190307T1 (de) | 2000-03-15 |
| NO943336D0 (no) | 1994-09-09 |
| CZ218794A3 (en) | 1995-03-15 |
| AU683481B2 (en) | 1997-11-13 |
| FI944120A7 (fi) | 1995-03-11 |
| TW249802B (zh) | 1995-06-21 |
| KR950008483A (ko) | 1995-04-17 |
| JP3652721B2 (ja) | 2005-05-25 |
| DE59409179D1 (de) | 2000-04-13 |
| CZ284006B6 (cs) | 1998-07-15 |
| CA2131644C (en) | 2007-04-24 |
| NO301639B1 (no) | 1997-11-24 |
| US5508408A (en) | 1996-04-16 |
| IL110864A0 (en) | 1994-11-28 |
| AU7161794A (en) | 1995-03-23 |
| CN1105991A (zh) | 1995-08-02 |
| SK107394A3 (en) | 1995-05-10 |
| HUT70556A (en) | 1995-10-30 |
| ES2144501T3 (es) | 2000-06-16 |
| ZA946957B (en) | 1995-04-18 |
| NZ264420A (en) | 1996-06-25 |
| HU9402585D0 (en) | 1994-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1030251C (zh) | 取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| CN1185211C (zh) | 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物 | |
| CN1063442C (zh) | 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物组合物及其用途 | |
| CN1020093C (zh) | 1-苯基-3-萘氧基丙胺的制备方法 | |
| CN1039809A (zh) | 取代的氨甲基四氢化萘及其杂环同系物的制备 | |
| CN1087086A (zh) | 噻唑基乙烯基苯基衍生物 | |
| CN1118595A (zh) | 氨茴酸衍生物 | |
| CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1431999A (zh) | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 | |
| CN1092652C (zh) | 2－咪唑啉基氨基吲哚化合物及含有它的组合物和应用 | |
| CN1245380C (zh) | 邻氨基苯甲酸衍生物 | |
| CN1077954A (zh) | 新的苯并吡喃衍生物 | |
| CN1161337C (zh) | 喹啉酮衍生物、其制备方法和抗变态反应剂 | |
| CN1093082A (zh) | N，n-双取代芳基环烷基胺及其盐，含有该化合物的药物组合物及其应用以及其制备方法 | |
| CN1745065A (zh) | 4－氧代－3－(1－氧代－1h－异喹啉－2－基乙酰氨基)－戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 | |
| CN1161340C (zh) | 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物 | |
| CN1090282A (zh) | 苯稠合羟基取代的环烷基和杂环化合物的磺酰胺衍生物 | |
| CN1100425A (zh) | 噻唑并嘧啶衍生物 | |
| CN1013442B (zh) | 新双环化合物的制备方法 | |
| CN1028527C (zh) | 香豆素衍生物的制备方法 | |
| CN1054845C (zh) | 喹啉化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN1599717A (zh) | 具有稠环基团的环二胺化合物 | |
| CN1023938C (zh) | 四氢萘衍生物的制备方法 | |
| CN1079744A (zh) | 7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1835926A (zh) | 非肽类取代螺苯并氮杂䓬衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CIBA-GEIGY AG TO: NOVARTIS CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Basel Applicant after: Novartis AG Address before: Basel Applicant before: CIBA-GEIGY AG |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20000726 Termination date: 20100909 |