CN105452236A

CN105452236A - 取代的苄基吡唑

Info

Publication number: CN105452236A
Application number: CN201480042983.3A
Authority: CN
Inventors: M.希奇科克; A.门格尔; H.布里姆; U.吕金; G.西迈斯特; W.博内; J.施勒德; M.拜尔莱因; U.门宁; M.布吕宁
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2016-03-30
Also published as: US20160151370A1; JP2016526540A; CA2916097A1; EP3010902A1; HK1222846A1; WO2014202583A1

Abstract

式(I)的化合物和它们的药物用途。

Description

取代的苄基吡唑

本发明的应用领域

本发明涉及取代的苄基吡唑化合物、它们的制备方法以及其用途。

背景

癌细胞的最基本特性之一是它们持续长期增殖的能力，然而，在正常组织中，进入到细胞分裂周期并通过细胞分裂周期受到严密控制，从而保证细胞数量的动态平衡，以及保持正常组织功能。作为癌症的六个标志之一，着重强调增殖控制的缺失[Hanahan D 和Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D 和 Weinberg RA, Cell 144, 646,2011]。

真核细胞分裂周期(或细胞周期)确保基因组的复制，并通过协调和可控制的事件序列，将它们分配到子细胞中。细胞周期被分成四个连续的时期∶

1. G1期表示DNA复制之前的时间，在G1期中，细胞成长并对外界刺激敏感。

2. 在S期中，细胞复制它的DNA，

3. 在G2期中，准备进入有丝分裂，.

4. 在有丝分裂(M期)中，利用微管构成的纺锤体装置，复制的染色体获得分离，并且细胞完成分裂为两个子细胞。

为了保证染色体精确分布到子细胞中所需要的非常高的精确度，严格地调节和控制通过细胞周期的传代。通过周期的进程所必需的酶必须在正确的时间被活化，并且一旦通过相应的期就再次停止。如果检测到DNA损伤，或仍然没有完成DNA复制或纺锤体装置的形成，相应的控制点(“检测点”)使通过细胞周期的进程终止或延迟。有丝分裂检测点(亦称纺锤体检测点或纺锤体组装检测点)控制纺锤体装置的微管与复制的染色体的着丝点(微管的附着位点)的精确连接。在出现未连接的着丝点的时候，有丝分裂检测点产生作用，形成等待信号，给予分裂细胞保证每个着丝点与纺锤极连接和校正连接错误的时间。由此，有丝分裂检测点防止有丝分裂细胞结束具有未连接的或错误连接的染色体的细胞分裂[Suijkerbuijk SJ 和 Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; MusacchioA 和 Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有的着丝点以合适的双向(两极)方式与有丝分裂纺锤体的极连接，则满足检测点的要求，细胞进入有丝分裂后期，并通过有丝分裂。

有丝分裂检测点由许多重要蛋白的复杂网络形成，包括MAD(有丝分裂阻抑不足，MAD 1-3)和Bub(未被苯并咪唑抑制的芽殖，Bub 1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20以及其它组分[在Bolanos-Garcia VM和Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010中进行了评论]，这些蛋白中有许多蛋白在增殖细胞(例如，癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人，Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未满足的有丝分裂检测点的主要功能是保持有丝分裂后期-促进复合体/细胞周期体(cyclosome)(APC/C)处于非活性状态。一旦检测点得到满足，APC/C泛素-连接酶靶向细胞周期蛋白B和用于解朊降解的分离酶抑制蛋白(securin)，导致成对的染色体的分离，并退出有丝分裂。

当利用微管不稳定的药物处理酿酒酵母(S. cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激酶Bub1的非活性突变防止通过有丝分裂的进程的延迟，使作为有丝分裂检测点蛋白的Bub1得到鉴别[Roberts BT等人，Mol. Cell Biol., 14, 8282, 1994]。许多最新出版物提供了Bub1在有丝分裂期间起到多重作用的证据，Elowe对其进行了评论[Elowe S, Mol. Cell.Biol. 31, 3085, 2011]。尤其是，Bub1是一期有丝分裂检测点蛋白中的一种蛋白，它与复制的染色体的着丝点结合，并且可能起到构成有丝分裂检测点复合体的支架蛋白的作用。进一步的，通过组蛋白H2A的磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位于染色体的着丝粒区域，防止成对染色体的过早分离[Kawashima等人，Science 327, 172, 2010]。另外，与Thr-3磷酸化组蛋白H3一起，shugoshin蛋白起到染色体乘客(chromosomal passenger)复合体结合位点的作用，包括蛋白存活素、borealin、INCENP和Aurora B。在有丝分裂检测点机制内，染色体乘客(chromosomal passenger)复合体被看作张力传感器，它溶解错误形成的微管-着丝粒连接，例如，syntelic(两个姐妹着丝粒与一个纺锤极相连接)或merotelic(一个着丝粒与两个纺锤极相连接)连接[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75,419, 2010]。最近的数据表明，在Thr 121处的组蛋白H2A被Bub1激酶磷酸化，足以定位AuroraB激酶，满足连接错误纠正检测点[Ricke等人，J. Cell Biol. 199, 931-949,2012]。

不完善的有丝分裂检测点功能与非整倍性和致肿瘤性相关[Weaver BA 和Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta1786, 4, 2008]。与此相反，人们认为，完全抑制有丝分裂检测点导致严重的染色体错误分离，并在肿瘤细胞中诱导细胞死亡和细胞程序死亡[Kops GJ等人，Nature Rev. Cancer 5,773, 2005; Schmidt M 和 Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M 和Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。因此，通过药理学抑制有丝分裂检测点的组分(例如，Bub1激酶)来废除有丝分裂检测点，代表了治疗增殖病症的新方法，包括实体肿瘤，例如，癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤，或与无控的细胞增殖相关的其它病症。

本发明涉及抑制Bub1激酶的化合物。

确定的抗有丝分裂药物，例如，长春花生物碱、紫杉烷(taxane)或埃坡霉素，使有丝分裂检测点活化，通过使微管动力学稳定化或使其失去稳定性，诱导有丝分裂阻抑。这种阻抑防止复制的染色体分离形成两个子细胞。长期抑制有丝分裂迫使细胞在没有胞质分裂(有丝分裂跳出或适应)时就退出有丝分裂，或使有丝分裂失败，导致细胞死亡[Rieder CL和 Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]。与此相反，Bub1的抑制剂防止有丝分裂检测点的建立和/或功能，最终导致严重的染色体的错误分离，诱导细胞程序死亡和细胞死亡。

这些发现说明，Bub1抑制剂应该具有治疗价值，用于治疗温血动物(例如，人)的与无控增殖提高的细胞进程相关的增殖病症，例如，癌症、炎症、关节炎、病毒病、心血管疾病或真菌病。

WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698分别公开了取代的苄基吲唑、取代的苄基吡唑和取代的苄基环烷基吡唑，它们是Bub1激酶抑制剂。

WO2012/003405、WO2013/101830、WO2014/047325公开了与本发明的化合物结构上相关的取代的吡唑衍生物。然而，这种化合物是sGC激活剂，即，它们作用于不同靶向/具有不同的作用方式，并且用于完全不同的目的，即，用于预防、控制和治疗下列病症：例如，肺高血压症、高动脉压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍及其它心血管病症。

由于如下事实，尤其是通过人或动物体的各种器官的组织中的无控增殖的细胞过程来表达的癌症疾病还没有被认为是可控的疾病，原因在于已经存在足够的药物疗法，所以，还强烈需要提供进一步的新的治疗有效药物，优选，抑制新的靶向和提供新的治疗方案(例如，具有改善的药理学性能的药物)。

本发明的说明

因此，Bub1的抑制剂代表了有价值的化合物，它作为单一药剂或与其它药物联用，应该成为补充治疗方案。

按照第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物

(I)

其中

R¹/R²彼此独立地是氢、卤素或苯基-S-，

R³彼此独立地是1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、卤素、2-6C-烯基、3-6C-环烷基、1-6C-卤代烷氧基或C(O)OH，

n是0、1、2或3，

或

R³是-(1-6C-亚烷基)-S-R¹⁴、-(1-6C-亚烷基)-S(O)-R¹⁴、-(1-6C-亚烷基)-S(O)₂-R¹⁴、-(1-6C-亚烷基)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴、-O-(1-6C-亚烷基)-S-R¹⁴、-O-(1-6C-亚烷基)-S(O)-R¹⁴、-O-(1-6C-亚烷基)-S(O)₂-R¹⁴或-O-(1-6C-亚烷基)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，和

n是1，

R⁴是

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选被下列取代的1-6C-烷氧基：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)-S-R¹⁴，

(c4)-S(O)-R¹⁴，

(c5)-S(O)₂-R¹⁴，

(c6)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，

(c7)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)，其中，*是连接点，

(e)，其中，*是连接点，

(f)氰基，

(g)-S(O)₂-(1-4C-烷基)，

R⁵是

(a)氢，

(b)2-6C-羟烷基，

(c)，其中，*是连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶是卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH，

R⁷是氢、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸是氢或1-6C-烷基，

m是0、1、2、3或4，

R⁹、R¹⁰彼此独立地是氢或1-6C-烷基，

R¹¹、R¹²彼此独立地是氢、1-6C-烷基、2-6C-羟烷基或(1-4C-亚烷基)-S(O)₂-(1-4C-烷基)，

R¹³是氢或1-4C-烷基，

R¹⁴是选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、苯基、苄基的基团，

其中，所述基团任选被一或两个或三个相同或不同的选自羟基、卤素或NR⁹R¹⁰的取代基取代，

R¹⁵是氢、氰基或C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-6C-烷基或1-6C-卤代烷基，

或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，

条件是，组成部分R³和R⁴中的一个含有砜亚胺(sulfoximine)部分-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴。

本发明的进一步方面是按照本文所描述的式(I)的化合物，

其中

R¹/R²彼此独立地是氢或卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是0、1、2或3，

或

R³是-(1-4C-亚烷基)-S-R¹⁴、-(1-4C-亚烷基)-S(O)-R¹⁴、-(1-4C-亚烷基)-S(O)₂-R¹⁴、-(1-4C-亚烷基)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴、-O-(1-4C-亚烷基)-S-R¹⁴、-O-(1-4C-亚烷基)-S(O)-R¹⁴、-O-(1-4C-亚烷基)-S(O)₂-R¹⁴或-O-(1-4C-亚烷基)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，和

n是1，

R⁴是

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选被下列取代的1-4C-烷氧基：

(c1)1-2个OH，

(c2)NR⁹R¹⁰，

(c3)-S-R¹⁴，

(c4)-S(O)-R¹⁴，

(c5)-S(O)₂-R¹⁴，

(c6)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，

(c7)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(f)氰基，

(g)-S(O)₂-(1-4C-烷基)，

R⁵是氢，

R⁶是卤素或氰基，

R⁷是氢、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰，

R⁸是氢或1-3C-烷基，

m是0、1、2、3或4，

R⁹、R¹⁰彼此独立地是氢或1-3C-烷基，

R¹⁴是选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基的基团，

R¹⁵是氢、氰基或C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-烷基或1-3C-卤代烷基，

本发明的另一个方面是本文所描述的式(I)化合物，

其中

R¹/R²彼此独立地是氢或卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基的基团，

R¹⁵是氢、氰基或C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-烷基或1-3C-卤代烷基，

或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。

本发明的进一步方面涉及本文所描述的式(I)化合物，

其中

R¹/R²是卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是1-3C-烷基，

R¹⁵是氢、氰基或C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-卤代烷基，

本发明的进一步方面涉及本文所描述的式(I)化合物，

其中

R¹/R²是卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是1-3C-烷基，

R¹⁵是氢或C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-卤代烷基，

本发明的进一步方面涉及选自下列的式(I)的化合物∶

N-{[3-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)丙基](甲基)氧代-λ⁶-亚硫基(sulfanylidene)}-2,2,2-三氟乙酰胺，和

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，

本发明的进一步方面涉及选自下列的式(I)的化合物∶

N-{[3-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)丙基](甲基)氧代-λ⁶-亚硫基(sulfanylidene)}-2,2,2-三氟乙酰胺，

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(对映体A)，和

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(对映体B)，

本发明的一个方面是实施例中描述的式(I)的化合物，以它们在标题中的名称、权利要求5所要求的名称和它们的结构以及在实施例的化合物中具体公开的所有残基的再组合为特征。

本发明的另一个方面是用于合成它们的中间体。本发明的另一个方面是用于合成式(I)化合物的中间体，以及这种中间体用于合成式(I)的化合物或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐的用途。

如果本文公开的本发明的实施方案涉及式(I)的化合物，应当理解，那些实施方案指的是任何权利要求和实施例所公开的式(I)的化合物。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹/R²是卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是1-3C-烷基，

R¹⁵是氢或-C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-卤代烷基，

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹、R²彼此独立地是氢或卤素(尤其是氟、氯、溴)。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹、R²是氟或氯。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹、R²是氟。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R³是1-4C-烷基1-4C-烷氧基、卤素、2-4C-烯基、3-6C-环烷基、1-4C-卤代烷氧基。

本发明的又另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R³是1-4C-烷氧基，

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R³是卤素、1-4C-烷基、2-4C-烯基或3-6C-环烷基。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

相对于R¹或R²，R³在邻位或间位。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

相对于R¹或R²，R³在邻位。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

相对于R¹或R²，R³在间位。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

相对于苯基环与苄基的亚甲基的连接点，R³在对位。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R¹、R²是氟，R³是1-4C-烷氧基。

本发明的进一步的方面是式(I)的化合物，

其中

n是1。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

n是3。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

m是0或1。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

m是0。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R⁴是-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R⁴是-O-(CH₂)₃-S(O)(CH₃)(=N-C(O)-CF₃)、-O-(CH₂)₃-S(O)(CH₃)=NH。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R⁵是(c)，其中，*是连接点，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R⁵是氢。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R⁶是卤素、氰基、C(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹³或C(O)NHOH。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，

其中

R⁷是氢、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR⁹R¹⁰。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，

其中

R⁷是3-6-环烷基，尤其是环丙基。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R⁸是氢或甲基，R⁷是3-6-环烷基。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，

其中

R⁹、R¹⁰是氢或甲基。

本发明的一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹¹、R¹²是氢或甲基。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹⁴是甲基。

本发明的进一步方面是式(I)的化合物，

其中

R¹⁵是氢或-C(O)R¹⁶。

本发明的另一个方面是式(I)的化合物，

其中

R¹⁶是1-6C-卤代烷基，尤其是三氟甲基。

定义

除非另作说明，否则，按照本文规定任选被取代的组成部分可以在任何合适的位置彼此独立地被取代一或多次。当任何变量在任何组成部分中出现多于一次时，每个定义是独立的。例如，对于任何式(I)的化合物，当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和/或R¹⁶出现多于一次时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶的每个定义是独立的。

除非权利要求和说明书中另外定义，否则，下面所定义的组成部分可以任选被相同或不同的选自下列的取代基取代一或多次∶

羟基、卤素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR⁹R¹⁰、氰基、(=O)、-C(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹³。被卤素取代多次的烷基组成部分还包括完全卤代的烷基部分，例如，CF₃。

如果组成部分由一个以上的部分组成，例如-O-(1-6C烷基)-(3-7C-环烷基)，在这些部分中的任何部分的任何合适位置，可以是合适的取代基的位置。在组成部分的开始部分的短线表示与分子的其余部分的连接点。如果环是取代的环，则取代基可以在所述环的任何合适位置，如果合适的话，还可以在环中的氮原子上。

当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由...组成”。

如果在说明书内提及“如上所述”或“上述”，指的是说明书中任何前页的任何公开内容。

“合适的”在本发明的含义中是指通过在技术人员的知识范围内的方法的制备在化学上是可能的。

“1-6C-烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基，优选1-4个碳原子(1-4C-烷基)，更优选1-3个碳原子(1-3C-烷基)。本文提及的具有其它碳原子数目的其它烷基组成部分，考虑它们的链的不同长度，定义如上所述。包含烷基链作为组成部分的两个其它部分之间的桥接部分的组成部分的那些部分(通常被称作“亚烷基”部分)，定义与上面烷基的定义一致，包括优选的链长度，例如，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基。

“2-6C-烯基”是具有2至6个碳原子的直链或支链烯基。实例是丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基(homoallyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)以及乙烯基。

在本发明范围内，“卤素”是碘、溴、氯或氟，优选，本发明范围内的“卤素”是氯或氟。

“1-6C-卤代烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中，至少一个氢被卤素原子取代。实例是氯甲基或2-溴乙基。对于部分或完全氟化的C1-C4-烷基，考虑下列部分或完全氟化的基团，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基，其中，优选二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基。所有合适的部分或完全氟化的1-6C-烷基认为为术语1-6C-卤代烷基所涵盖。

“1-6C-羟烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中，至少一个氢原子被羟基取代。实例是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2,3-二羟丙基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。

“1-6C-烷氧基”代表除了氧原子之外还包含1至6个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提及的实例是己氧基、戊氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

如果烷氧基可以被取代，则(c1)-(c7)定义的那些取代基可以位于所述烷氧基的任何化学上合适的碳原子上。

“1-6C-卤代烷氧基”代表除了氧原子之外还包含1至6个碳原子的直链或支链烷基的基团，其中，至少一个氢被卤素原子取代。实例是-O-CFH₂、-O-CF₂H、-O-CF₃、-O-CH₂-CFH₂、-O-CH₂-CF₂H、-O-CH₂-CF₃。优选-O-CF₂H、-O-CF₃、-O-CH₂-CF₃。

“3-7C-环烷基”代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选环丙基。

NR⁹R¹⁰基团包括，例如，NH₂、N(H)CH₃、N(CH₃)₂、N(H)CH₂CH₃和N(CH₃)CH₂CH₃。

C(O)NR¹¹R¹²基团包括，例如，C(O)NH₂、C(O)N(H)CH₃、C(O)N(CH₃)₂、C(O)N(H)CH₂CH₃、C(O)N(CH₃)CH₂CH₃或C(O)N(CH₂CH₃)₂。如果R¹¹或R¹²不是氢，则它们可以被羟基取代。

C(O)OR¹³基团包括，例如，C(O)OH、C(O)OCH₃、C(O)OC₂H₅、C(O)OC₃H₇、C(O)OCH(CH₃)₂、C(O)OC₄H₉。

在本发明化合物的性能范围内，术语“药物动力学特性”是指单一参数或其组合，包括渗透性、生物利用率、接触性和药效参数，例如，持续时间或药理学效果的大小(用合适的实验测定)。药物动力学特性提高的化合物，例如，可以使用低剂量就可达到相同效果，可以获得更长的作用时间，或可以获得两者效果的联合。

按照本发明化合物的盐，包括所有的无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，尤其是所有的可药用无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐，特别是药学领域通常使用的所有的可药用无机和有机酸加成盐以及与碱形成的盐。

本发明的一个方面是按照本发明化合物的盐，包括所有的无机和有机酸加成盐，尤其是所有的可药用无机和有机酸加成盐，特别是药学领域通常使用的所有的可药用无机和有机酸加成盐。本发明的另一个方面是与二和三羧酸形成的盐。

酸加成盐的例子包括但不局限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、D-葡糖酸盐、苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰醋酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-2-萘酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐和三氟乙酸盐。

与碱形成的盐的例子包括但不局限于：锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、葡甲胺、铵盐、任选衍生自NH₃或具有1至16个C原子的有机胺的盐，例如，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和和胍盐。

盐包括不溶于水的盐，尤其是水溶盐。

在本文中，尤其是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当以与相应的碱或酸形成的盐的形式提及化合物时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。

除非另外说明，否则，化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF₃COOH”、“x Na⁺”，应理解为不是化学计量说明，仅仅作为盐形式。

这类似地适用于如下的情况，其中已经通过所描述的制备和/或纯化方法获得的溶剂化物(例如，化学计量组成未知的水合物(如果定义的话))形式的合成中间体或实施例化合物或其盐。

根据本领域技术人员的认识，按照本发明的式(I)化合物以及它们的盐，例如，当以结晶形式分离时，可以包含不同数量的溶剂。因此，在本发明范围内，包括按照本发明的式(I)化合物的所有溶剂化物，尤其是所有水合物，以及按照本发明的式(I)化合物的盐的所有溶剂化物，尤其是所有水合物。

在本发明中术语“联用药（combination）”是如本领域技术人员已知的那样使用的，并且可以以固定联用药、非固定联用药或组件的试剂盒的形式提供。

在本发明中“固定联用药”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：其中所述第一个活性组分和所述第二个活性组分一起存在于一个单位剂量或单一实体中的联用药。“固定联用药”的一个例子是药物组合物，其中，所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于同时给药的混合物中，例如，存在于制剂中。“固定联用药”的另一个例子是药物联用，其中，所述第第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于一个单元中，但不是混合物。

在本发明中，非固定联用药或“组件的试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为：所述第一个活性组分和所述第二个活性组分存在于多于一个的单元中的联用药。非固定联用药或组件的试剂盒的一个例子是所述第一个活性组分和所述第二个活性组分独立存在的联用药。可以单独、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给予非固定联用药或组件的试剂盒的组分。

本发明的式(I)化合物与下面所定义的抗癌症药剂的任何这种联用药是本发明的实施方案。

术语“化学疗法的抗癌症药剂”包括但不局限于：

131I-chTNT、阿倍瑞克(Abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 seeds、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(Improsulfan)、干扰素埃斯帕托叶纤维、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、依立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、蘑菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、太平洋紫杉醇、palifermin、钯-103 seed、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(Pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、普鲁苄肼、喹高利特(quinagolide)、镭-223氯化物、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、roniciclib、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼(Sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、枸橼酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。

本发明的化合物，根据它们的结构，可以存在各种立体异构形式。这些形式包括构型异构体或任选的构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括那些阻转异构体)。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体以及其混合物。利用本领域已知的方法，可以从对映异构体和/或非对映异构体的那些混合物中分离出纯的立体异构形式，优选，使用非手性或手性相的色谱方法，尤其是高压液相色谱(HPLC)。本发明进一步包括与比例无关的上述立体异构体的所有混合物，包括外消旋体。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或是任何比例的多于一种的多晶型物的混合物。

进一步的，本发明包括在生物系统中能够转变为式(I)化合物或其盐的式(I)化合物和其盐的衍生物(生物前体物或前体药物)。例如，所述生物系统是哺乳动物有机体，尤其是人类患者。例如，通过代谢过程，生物前体物转变为式(I)化合物或其盐。

本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界当中通常或主要存在的原子量的原子替代的化合物。可以结合进本发明化合物当中的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如，²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的某些同位素变体，例如，其中结合了一个或多个放射性同位素(例如，³H或¹⁴C)的变体，可用于药物和/或底物组织分配研究。氚化的和碳14(即¹⁴C)同位素对于它们的制备的容易性和检测限是尤其优选的。进一步的，用同位素(例如，氘)取代可以提供某些治疗优势，这是由于产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求减低)，由此在一些情况下是优选的。通常，使用适当的试剂的合适同位素变体，可以利用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明化合物的同位素变体，例如，下文的说明性方法或实施例中所描述制备方法。

现在已经发现，并且这构成了本发明的基础：所述本发明的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。

尤其是，已经意外地发现，所述本发明的化合物有效地抑制Bub1激酶，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中Bub1激酶介导无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，例如，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变。

用于合成本文所描述的式(I)化合物的中间体，以及它们用于合成本文所描述的式(I)化合物的用途，是本发明的一个进一步的方面。优选的中间体是下面公开的中间体实施例。

一般方法

可以按照下列反应路线1至18，制备按照本发明的化合物。

如下所述的反应路线和方法举例说明了本发明的通式(I)的化合物的合成路线，不具有限制性。本领域技术人员很清楚，可以用多种方式改变反应路线所说明的转化顺序。因此，反应路线所说明的转化顺序不具有限制性。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷或R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

反应路线1描述了制备通式(Ia)化合物的一个途径。

反应路线1(如果R⁷=O烷基)

反应路线1∶

制备通式(Ia)化合物的途径，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。R^A代表烷基。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，可以实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

化合物A、B和C可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的。在随后的段落中，描述了具体实施例。

在合适的溶剂系统中，例如，乙酸和二噁烷，在0℃至相应溶剂的沸点的温度下，可以使合适取代的苄基肼(A)与合适取代的草乙酸酯(B)反应，优选，该反应在90℃下进行，提供通式(1-1)的1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸酯中间体。作为副产物，可以分离甲醚或乙醚1-18。

在合适的碱的存在下，例如，碳酸钾，在合适的溶剂系统中，例如，丙酮，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，通式(1-1)的中间体，与合适的烷基化剂(例如，碘甲烷)反应，可以转变为通式(1-2)的中间体，优选，在室温下进行该反应。

在合适的溶剂系统中，例如，甲苯，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，优选，在80℃下进行该反应，用原位制备的试剂氯甲基氨基铝(氯化铵加入到商购的三甲基铝中)处理通式(1-2)的中间体，并用合适的溶剂系统淬灭，例如，甲醇，形成通式(1-3a)的目标中间体。

通式(1-3a)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，哌啶，在合适的溶剂系统中，例如，3-甲基丁-1-醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，与通式(1-4)的合适取代的3,3-二(二甲基氨基)丙腈反应，例如，3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，可以转变为通式(1-5a)的中间体，优选，在100℃下进行该反应。

通式(1-5a)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，可以与通式(C)的合适的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，提供通式(Ia)的化合物，优选，在100℃下进行该反应。或者，可以使用下列钯催化剂∶

氯化烯丙基钯二聚物、二氯双(苄腈)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，或下列配体∶

外消旋-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、rac-BINAP、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁，二(2-二苯基膦基苯基)醚、二-叔丁基甲基鏻四氟硼酸盐、2-(二-叔丁基膦基)联苯、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二-叔丁基苯基)亚磷酸盐、三邻甲苯基膦，(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)。

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5a)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，提供通式(Ia)的化合物，优选，在室温下进行该反应。

或者，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5a)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-氟吡啶，提供通式(Ia)的化合物，优选，在90℃下进行该反应。

反应路线2(如果R⁷=烯基或环烷基)

反应路线2∶

制备通式(Ib)化合物的途径，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。OR^B代表离去基团，例如，三氟甲磺酸基。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

化合物C可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的。在随后的段落中，描述了具体实施例。

在合适的碱的存在下，例如，吡啶，在合适的溶剂系统中，例如，二氯甲烷，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，通式(1-1)的中间体，与合适的磺酸衍生物(例如，三氟甲磺酸酐)反应，可以转变为通式(1-6)的中间体，优选，在室温下进行该反应。

在合适的碱的存在下，例如，碳酸钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，四(三苯基膦)钯(0)，在合适的溶剂系统中，例如，1,2-二甲氧基乙烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-6)的中间体，与硼酸或硼酸频哪醇酯(例如，环丙基硼酸)反应，可以转变为通式(1-7a)的中间体，优选，在75℃下进行该反应。

在合适的溶剂系统中，例如，甲苯，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，用原位制备的试剂氯甲基氨基铝(氯化铵加入到商购的三甲基铝中)处理通式(1-7a)的中间体，优选，在80℃下进行该反应，并用合适的溶剂系统淬灭，例如，用甲醇，形成通式(1-3b)的目标中间体。

通式(1-3b)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，哌啶，在合适的溶剂系统中，例如，3-甲基丁-1-醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，与通式(1-4)的合适取代的3,3-二(二甲基氨基)丙腈反应，例如，3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，可以转变为通式(1-5b)的中间体，优选，在100℃下进行该反应。

通式(1-5b)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，优选，在100℃下进行该反应，提供通式(Ib)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂∶

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5b)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，提供通式(Ib)的化合物，优选，在室温下进行该反应。

或者，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5b)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-氟吡啶，优选，在90℃下进行该反应，提供通式(Ib)的化合物。

反应路线3(如果R⁷=N(烷基)₂)

反应路线3∶

制备通式(Ic)化合物的途径，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。R^C和R^D代表烷基-，尤其是1-4C烷基，其中，烷基残基可以相同或不同。

中间体(1-8)可以按照Bioorg Med Chem Lett, 2001, 11/6, 781-784描述的方法制备。

在合适的碱的存在下，例如，氢化锂，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，通式(1-8)的中间体，与合适的烷基化剂(例如，碘甲烷)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(1-9)的中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，甲醇，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，在1和10 bar之间的压力下，通式(1-9)的中间体，与氨反应，可以转变为通式(1-9)的中间体，优选，在50℃下进行该反应，优选，在封闭的容器中进行该反应。

在合适的溶剂系统中，例如，四氢呋喃，在合适的碱的存在下，例如，吡啶，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，用三氟甲磺酸酐处理通式(1-10)的中间体，优选，在室温下进行该反应，形成通式(1-11)的目标中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，相应的醇，例如，甲醇，在室温和相应溶剂的沸点之间的温度下，通式(1-11)的中间体，与合适的醇化物(例如，甲醇化钠)反应，优选，在室温下进行该反应，随后，在合适的酸(例如，乙酸)的存在下，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的铵源(例如，氯化铵)处理，优选，在50℃下进行该反应，可以转变为通式(1-3c)的中间体。

通式(1-3c)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，哌啶，在合适的溶剂系统中，例如，3-甲基丁-1-醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，与通式(1-4)的合适取代的3,3-二(二甲基氨基)丙腈反应，例如，3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，可以转变为通式(1-5c)的中间体，优选，在100℃下进行该反应。

通式(1-5c)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，优选，在100℃下进行该反应，提供通式(Ic)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂∶

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5c)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Ic)的化合物。

或者，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5c)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-氟吡啶，优选，在90℃下进行该反应，提供通式(Ic)的化合物。

通式(Id)的化合物可以按照反应路线4描述的方法来合成。

反应路线4

制备通式(Id)化合物的另一个途径，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。

X'代表F、Cl、Br、I或磺酸基，例如，三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

下面提及的化合物C、D、E、F和G可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的。

在合适的溶剂系统中，例如，二乙醚，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，通式D的中间体与合适的有机金属化合物(例如，溴(乙基)镁)反应，可以转变为通式(1-12)的中间体，优选，在回流下进行该反应。

在合适的碱的存在下，例如，二-(三甲基甲硅烷基)氨化锂，在合适的溶剂系统中，例如，二乙醚，在-78℃和室温之间的温度下，通式(1-12)的中间体与合适的草酸酯(E)(例如，草酸二乙酯)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(1-13)的中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，乙醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，用肼甲酸叔丁基酯(F)处理通式(1-13)的化合物，使其转变为通式(1-14)的中间体，优选，在相应溶剂的沸点下进行该反应。

在合适的溶剂系统中，例如，二噁烷，在0℃至室温的温度范围内，通式(1-14)的化合物在酸性条件下(例如，盐酸)反应，转变为通式(1-15)的中间体，优选，在室温下进行该反应。

或者，在合适的溶剂系统中，例如，乙醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通过用肼处理，通式(1-13)的化合物可以直接转化为通式(1-15)的中间体，优选，在相应溶剂的沸点下进行该反应。

或者，通式(1-15)的化合物可以由相应的羧酸制备。在一些情况下，这些酸以及通式(1-15)的化合物可商购。

在合适的溶剂系统中，例如，四氢呋喃，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-15)的中间体可以与通式(G)的合适取代的苄基卤或苄基磺酸酯(例如，苄基溴)反应，优选，在室温下进行该反应，提供通式(1-7a)的化合物。

在合适的溶剂系统中，例如，甲苯，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，优选，在80℃下进行该反应，用原位制备的试剂氯甲基氨基铝(氯化铵加入到商购的三甲基铝中)处理通式(1-7a)的中间体，并用合适的溶剂系统淬灭，例如，甲醇，形成通式(1-3b)的目标中间体。

通式(1-5b)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，优选，在100℃下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂∶

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5b)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。

或者，按照反应路线5描述的方法，通过脱苄基和随后的苄基化作用，通式(Id)的化合物可以由其它通式(Id-1)的化合物合成，其中，通式(Id-1)的化合物是式(Id)的化合物，其中，R³=甲氧基或乙氧基。

反应路线5

制备通式(Id)化合物的途径，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X'代表F、Cl、Br、I或磺酸基。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wutsin Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

化合物G可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的，如在上面反应路线1下面所提及的。

在合适的溶剂中，例如，二氯乙烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的酸系统(例如，三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合物)处理通式(Id-1)的化合物，优选，在室温下进行该反应，转变为通式(1-16)的中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，四氢呋喃，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-16)的中间体可以与合适取代的通式(G)的苄基卤或苄基磺酸酯(例如，苄基溴)反应，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。

通式(Ie)、(Ie-1)和(If)的化合物，可以按照反应路线6描述的方法，由通式(Id-2)的化合物合成，通式(Id-2)的化合物是其中R⁴=甲氧基的式(Ib)的化合物。

反应路线6

制备通式(If)的化合物的方法，通过通式(Id-2)的化合物的脱甲基化，提供通式(Ie)的化合物，随后醚化，提供通式(If)的化合物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

通式H的化合物可商购，其中，X代表离去基团，例如，Cl、Br或I，或X代表芳基磺酸基，例如，对甲苯磺酸基或烷基磺酸基，例如，甲磺酸基或三氟甲磺酸基。R^F代表烷基(任选被OH、NR⁹R¹⁰、SR¹⁴、SO₂NR⁹R¹⁰取代)。

在合适的溶剂中，例如，1-甲基吡咯烷-2-酮，在合适的碱的存在下，例如，碳酸钾，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的脱甲基试剂(例如，苯硫酚)处理通式(Id-2)的化合物，使其转变为通式(Ie)的化合物，优选，在190℃下进行该反应。在R¹和R²是氟的情况下，可以分离副产物Ie-1。

然后，在合适的溶剂中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在合适的碱的存在下，例如，碳酸钾，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，优选，在室温下进行该反应，使通式(Ie)的化合物与通式(H)的化合物反应，如上所述，提供通式(If)的化合物。

按照反应路线7描述的方法，通式(Ig)的化合物可以转变为通式(Ih)的化合物。

反应路线7

通过通式(Ig)的化合物来制备通式(Ih)化合物的途径，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wutsin Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

可以按照反应路线1、2、3和4中描述的方法制备的通式(Ig)的中间体，在酸性条件(例如，浓硫酸)下、在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下部分水解，优选，在室温下进行该反应，形成通式(Ih)的目标化合物。

按照反应路线8描述的方法，通式(Ie)的化合物可以转变为通式(Ii)的化合物。

反应路线8

在该顺序的步骤2期间，可以对残基进行修饰，例如，还原。

反应路线8

通过通式(Id-3)的中间体，通式(Ie)的化合物转化为通式(Ii)的化合物的方法，其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。O-R'''代表合适的离去基团，例如，三氟甲磺酸基基团，或九氟丁磺酰氧基。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁷或R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。在随后的对落中，叙述了具体实例。

在合适的溶剂中，例如，二氯甲烷，在合适的碱的存在下，例如，吡啶，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(Ie)的化合物与合适的磺酸衍生物(例如，三氟甲磺酸酐或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺酰基氟)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(Id-3)的中间体。

然后，在合适的溶剂中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在合适的Pd催化剂(例如，醋酸钯(II))以及合适的配体(例如，丙-1,3-二基二(二苯基磷烷))的存在下，在室温至相应溶剂的的沸点的温度范围内，通式(Id-3)的中间体与合适的氢化物源(例如，三乙基硅烷)反应，优选，在60℃下进行该反应，提供通式(Ii)的化合物。

按照反应路线9描述的方法，通式(Ii)的化合物(它是式(Id)的化合物，其中，R⁴=氢)可以转变为通式(Ij和Ik)的化合物。

反应路线9

通式(Ii)的化合物转化为通式(Ik)和(Ij)的化合物的方法，其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。R^5a代表2-6C-羟烷基，X代表F、Cl、Br、I或磺酸基，例如，三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。

R^5b代表酰基部分，例如，-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)、-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，Z代表卤素、羟基或-O-R^5b。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁵a、R⁵b、R⁶、R⁷或R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999)。在随后的对落中，叙述了具体实例。

在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在合适的碱的存在下，例如，碳酸铯，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(Ii)的化合物与合适的卤代烷基或二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物(例如，1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2-氧化物)反应，优选，在60℃下进行该反应，可以转变为通式(Ij)的化合物。

在合适的溶剂中，例如，二氯甲烷，在合适的碱的存在下，例如，N,N-二乙基乙胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(Ii)的化合物与合适的碳酸衍生物(例如，羧酸卤化物，例如，羧酰氯或羧酸酐)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(Ik)的中间体。

按照反应路线10描述的方法，通式(1-17)的化合物可以转变为通式(1-4)的化合物。

反应路线10

通式(I-17)的化合物转化为通式(1-4)的化合物的方法，其中，R⁴具有通式(I)所给出的含义。

在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-17)的化合物与合适取代的氰基烷基(例如，甲氧基乙腈)反应，优选，在80℃下进行该反应，可以转变为通式(1-4)的化合物。

按照反应路线11描述的方法，通式(1-19)的化合物可以转变为通式(G)的化合物。

反应路线11

通式(1-19)的化合物转化为通式(G)的化合物的方法，其中，R¹、R²、R³和n具有通式(I)所给出的含义。X'代表F、Cl、Br、I或磺酸基，例如，三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。

在合适的溶剂系统中，例如，四氢呋喃，在-78℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-19)的化合物与合适的还原剂(例如，硼烷)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(1-20)的化合物。

在合适的溶剂中，例如，酸，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-20)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂(例如，溴化氢)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(G)的化合物。

按照反应路线12描述的方法，通式(1-21)的化合物可以转变为通式(1-23)的化合物。

反应路线12

通式(1-21)的化合物转化为通式(1-23)的化合物的方法，其中，R¹和R²具有通式(I)所给出的含义。X'代表F、Cl、Br、I或磺酸基，例如，三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基。

在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在合适的碱的存在下，例如，碳酸铯，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-21)的化合物与合适的二氟甲基化试剂(例如，氯(二氟)乙酸钠)反应，优选，在100℃下进行该反应，可以转变为通式(1-22)的化合物。

在合适的溶剂中，例如，酸，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-22)的化合物与合适的卤化或磺酰化试剂(例如，溴化氢)反应，优选，在室温下进行该反应，可以转变为通式(1-23)的化合物。

按照反应路线13描述的方法，通式(1-7b)的化合物可以转变为通式(Id-4)的化合物。

反应路线13

制备通式(Id-4)的化合物的另一个途径，其中，R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和m具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。

X''代表Cl、Br、I或磺酸基，例如，三氟甲磺酸基。

R^E代表烷基、环烷基或烯基。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的对落中，叙述了具体实例。

下面提及的化合物C可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的。

在合适的碱(例如，碳酸钠)和合适的钯催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在合适的溶剂系统中，例如，1,2-二甲氧基乙烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-7b)的中间体，与硼酸或硼酸频哪醇酯(例如，环丙基硼酸)反应，优选，在75℃下进行该反应，可以转变为通式(1-7c)的中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，甲苯，在0℃和相应溶剂的沸点之间的温度下，用原位制备的试剂氯甲基氨基铝(氯化铵加入到商购的三甲基铝中)处理通式(1-7c)的中间体，优选，在80℃下进行该反应，并用合适的溶剂系统淬灭，例如，用甲醇，形成通式(1-3d)的目标中间体。

在合适的碱的存在下，例如，哌啶，在合适的溶剂系统中，例如，3-甲基丁-1-醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-3d)的中间体与通式(1-4)的合适取代的3,3-二(二甲基氨基)丙腈反应，例如，3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈，优选，在100℃下进行该反应，可以转变为通式(1-5d)的中间体。

在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5d)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，优选，在100℃下进行该反应，提供通式(Id-4)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂∶

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5d)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Id-4)的化合物。

或者，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5d)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-氟吡啶，优选，在90℃下进行该反应，提供通式(Id-4)的化合物。

按照反应路线14描述的方法，通式(1-3b)的化合物可以转变为通式(Id)的化合物。

反应路线14

制备通式(Id)化合物的另一个途径，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。X代表F、Cl、Br、I、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(硼酸频哪醇酯)。

另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups inOrganic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的对落中，叙述了具体实例。

在合适的碱的存在下，例如，甲醇化钠，在合适的溶剂系统中，例如，甲醇，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-3b)的中间体，与通式(1-24)的合适取代的3-甲氧基丙烯腈反应，例如，(乙氧基亚甲基)丙二腈，优选，在65℃下进行该反应，可以转变为通式(1-5b)的中间体。

通式(1-5b)的中间体，在合适的碱的存在下，例如，2-甲基丙-2-醇化钠，在合适的钯催化剂的存在下，例如，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯，在合适的配体的存在下，例如，1'-联二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷)，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-溴吡啶，优选，在100℃下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。或者，可以使用下列钯催化剂∶

或者，在合适的碱的存在下，例如，三乙胺，在合适的活性剂的存在下，例如，N,N-二甲基吡啶-4-胺，在合适的铜盐的存在下，例如，乙酸铜(II)，在合适的溶剂系统中，例如，三氯甲烷，在室温至相应的溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5b)的中间体，可以与合适的通式(C)的硼酸或硼酸频哪醇酯反应，例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。

或者，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-5b)的中间体可以与合适的通式(C)的4-卤代吡啶反应，例如，4-氟吡啶，优选，在90℃下进行该反应，提供通式(Id)的化合物。

按照反应路线15描述的方法，通式(Ie)的化合物可以转变为通式(Im)、(In)和(Io)的化合物。

反应路线15

制备通式(Im)、(In)和(Io)化合物的方法，其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R¹⁴、m和n具有上文通式(I)所给出的含义。p代表1至6的整数。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和 P.G.M. Wutsin Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

通式(J)的化合物可以商购，或可以按照从公共领域获得的方法制备，这对于本领域技术人员是可以理解的。X'代表F、Cl、Br、I或磺酸基。

在合适的碱的存在下，例如，碳酸钾，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(Ie)的的化合物可以与合适的通式(J)的卤代-烷基-烷基-硫化物反应，例如，3-氯丙基甲基硫，优选，在60℃下进行该反应，提供通式(1m)的化合物。

在合适的溶剂中，例如，氯仿，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸)处理通式(Im)的化合物，使其转变为通式(In)的化合物，优选，在0℃下进行该反应。

在合适的溶剂中，例如，四氢呋喃，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的氧化剂(例如，过氧化氢)和试剂偶氮二甲酸二乙酯处理通式(In)的化合物，可以使其转变为通式(Io)的化合物，优选，在50℃下进行该反应。

按照反应路线16描述的方法，通式(Ip)的化合物可以转变为通式(Iq)和(Ir)的化合物。

反应路线16

通过通式(Iq)的化合物来制备通式(Iq)和(Ir)化合物的途径，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹¹、R¹²和n具有上文通式(I)所给出的含义。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，可以实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹¹和R¹²的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W.Greene 和 P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition,Wiley 1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

在合适的溶剂中，例如，四氢呋喃和甲醇，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，用合适的碱(例如，氢氧化钠)处理通式(Ip)的中间体，使其转变为式(Iq)，优选，在室温下进行该反应。

在合适的溶剂中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，通过加入合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺)，使用合适的偶合试剂(例如，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)，用氨或合适的伯或仲胺(例如2-氨基乙基甲基砜)处理通式(Iq)的中间体，使其转变为式(Ir)，优选，在室温下进行该反应。

包含砜亚胺的化合物可以如下合成：硫化物的亚胺化(a)C. Bolm等人Org. Lett.2007, 9, 3809；b)C. Bolm等人Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4888；c)J.M.Babcock, US专利公开US2009/0023782)而后氧化为N-氰基砜亚胺(sulfoximine)，并脱保护(a)C. Bolm等人Org. Lett. 2007, 9, 3809；b)J.E.G Kemp等人Tet. Lett. 1979, 39,3785；c)M.R. Loso等人US专利公开US2007/0203191；d)J.M. Babcock, US专利公开US2009/0023782.)或如下合成：将硫化物氧化为亚砜(参见，例如∶(a)M.H. Ali等人Synthesis 1997, 764；(b)M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717；(c)I. Patel等人Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225；(d)N. Khiar等人Chem. Rev. 2003, 103,3651)而后进行亚砜的亚胺化，并脱保护(参见，例如∶Bolm等人Org. Lett. 2004, 6,1305)。

按照反应路线17描述的方法，可以由通式(In)的化合物合成通式(Is)和(It)的化合物。

反应路线17

制备通式(Is)和(It)化合物的途径，其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁴、R¹⁵、m和n具有上文通式(I)所给出的含义，p是1至6的整数。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁵的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W. Greene 和P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

在合适的溶剂系统中，例如，二氯甲烷，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，使用合适的催化剂，例如，乙酸铑(II)二聚物，通式(In)的中间体可以与合适的试剂混合物(例如，2,2,2-三氟乙酰胺、碘苯双乙酸酯和氧化镁)反应得到保护的砜亚胺，优选，在室温下进行该反应提供保护的化合物。可以在适宜条件下脱保护，例如，在三氟醋酸盐的情况下，合适的碱(例如，碳酸钾)，在合适的溶剂系统(例如，甲醇)中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，优选，在室温下进行该反应，提供通式(It)的化合物。可以利用一些方法，将通式(It)的砜亚胺(sulfoximine)N-功能化，提供通式(Is)的砜亚胺(sulfoximine)。

对于制备N-功能化的砜亚胺(sulfoximine)，许多方法是已知的方法∶

-烷基化∶参见，例如∶a)U. Lücking等人US 2007/0232632；b)C.R. Johnson, J. Org.Chem. 1993, 58, 1922；c)C. Bolm等人Synthesis 2009, 10, 1601。

-酰化∶参见，例如∶a)C. Bolm等人Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942；b)C. Bolm等人Synthesis 2002, 7, 879；c)C. Bolm等人Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118。

-芳基化∶参见，例如∶a)C. Bolm等人Tet. Lett. 1998, 39, 5731；b)C. Bolm等人，J.Org. Chem. 2000, 65, 169；c)C. Bolm等人Synthesis 2000, 7, 911；d)C. Bolm等人J.Org. Chem. 2005, 70, 2346；e)U. Lücking等人WO2007/71455。

-与异氰酸酯反应∶参见，例如∶a)V.J. Bauer等人J. Org. Chem. 1966, 31, 3440；b)C. R. Johnson等人J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594；c)S. Allenmark等人ActaChem. Scand. Ser. B 1983, 325；d)U. Lücking等人US2007/0191393。

-与磺酰氯反应∶参见，例如∶a)D. J. Cram等人，J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,7369；b)C.R. Johnson等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 4136；c)A.C. Barnes, J. Med.Chem. 1979, 22, 418；d)D. Craig等人，Tet. 1995, 51, 6071；e)U. Lücking等人，US2007/191393。

-与氯甲酸酯反应∶参见，例如∶a)P.B. Kirby等人，DE2129678；b)D.J. Cram等人，J.Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183；c)P. Stoss等人，Chem. Ber. 1978, 111, 1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。

按照反应路线18描述的方法，由通式(1-21)和(1-16)的化合物合成通式(Iu)、(Iv)、(Iw)和(Ix)的化合物。

反应路线18

制备通式(Iu)、(Iv)、(Iw)和(Ix)化合物的途径，其中，R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁴、R¹⁵和m具有上文通式(I)所给出的含义，p代表1至6的整数。另外，可以在举例说明的转化之前和/或之后，实现任何取代基R¹、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁵的相互转化。这些改变可以是，例如，保护基的引入、保护基的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入能够使取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基以及它们的引入和断裂方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如，T.W.Greene 和P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley1999)。在随后的段落中，描述了具体实施例。

在合适的碱的存在下，例如，碳酸钾，在合适的溶剂系统中，例如，N,N-二甲基甲酰胺，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-21)的中间体可以与通式(J)的合适的卤代-烷基-烷基-硫化物(例如，3-氯丙基二甲硫)反应，优选，在60℃下进行该反应，提供通式(1-25)的化合物。

在合适的溶剂系统中，例如，二乙醚，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-25)的中间体，例如，通过与合适的卤化试剂(例如，溴化氢)反应，可以转变为通式(1-26)的中间体，其中，X'代表离去基团，优选，在室温下进行该反应，提供通式(1-26)的中间体。

在合适的溶剂系统中，例如，四氢呋喃，在合适的碱的存在下，例如，氢化钠，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内，通式(1-16)的中间体可以与通式(1-26)的合适取代的苄基卤或苄基磺酸酯(例如，苄基溴)反应，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Iu)的化合物。

在合适的溶剂系统中，例如，氯仿，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，可以用合适的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸)氧化通式(Iu)的化合物，优选，在0℃下进行该反应，提供通式(Iv)的化合物。

在合适的溶剂系统中，例如，二氯甲烷，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，使用合适的催化剂，例如，乙酸铑(II)二聚物，通式(Iv)的化合物可以与合适的试剂混合物(例如，2,2,2-三氟乙酰胺、碘苯双乙酸酯和氧化镁)反应得到保护的砜亚胺，优选，在室温下进行该反应提供保护的化合物。可以在适宜条件下脱保护，例如，在三氟乙酸盐的情况下，合适的碱(例如，碳酸钾)，在合适的溶剂系统(例如，甲醇)中，在0℃至相应溶剂的沸点的温度范围内，优选，在室温下进行该反应，提供通式(Ix)的化合物。可以利用一些方法，将通式(Ix)的砜亚胺(sulfoximine)N-功能化，提供通式(Iw)的砜亚胺(sulfoximine)。

-烷基化∶参见，例如∶a)U. Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R. Johnson, J.Org. Chem. 1993, 58, 1922；c)C. Bolm等人，Synthesis 2009, 10, 1601。

-酰化∶参见，例如∶a)C. Bolm等人，Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942；b)C. Bolm等人，Synthesis 2002, 7, 879；c)C. Bolm等人，Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118。

-芳基化∶参见，例如∶a)C. Bolm等人，Tet. Lett. 1998, 39, 5731；b)C. Bolm等人，J. Org. Chem. 2000, 65, 169；c)C. Bolm等人，Synthesis 2000, 7, 911；d)C. Bolm等人，J. Org. Chem. 2005, 70, 2346；e)U. Lücking等人，WO2007/71455。

-与异氰酸酯反应∶参见，例如∶a)V.J. Bauer等人，J. Org. Chem. 1966, 31, 3440；b)C. R. Johnson等人，J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594；c)S. Allenmark等人，ActaChem. Scand. Ser. B 1983, 325；d)U. Lücking等人，US2007/0191393。

-与磺酰氯反应∶参见，例如∶a)D.J. Cram等人，J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369；b)C.R. Johnson等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 4136；c)A.C. Barnes, J. Med. Chem.1979, 22, 418；d)D. Craig等人，Tet. 1995, 51, 6071；e)U. Lücking等人，US2007/191393。

本领域技术人员已知的是，如果在起始或中间体化合物上有许多反应中心，为了使反应在目标反应中心特异性地进行，可能需要用保护基临时封闭一个或多个反应中心。使用大量被证实的保护基的详细说明在下列文献中得到：例如，T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., 或P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000。

利用本来已知的方式，分离和纯化按照本发明的化合物，例如，真空蒸出溶剂，将获得的残余物从合适的溶剂中重结晶，或对它进行一种常规纯化方法，例如，在合适的载体物质上色谱分离。进一步的，具有充分碱性或酸性官能团的本发明化合物的反相制备HPLC，可以形成盐，例如，在本发明的化合物充分碱性的情况下，形成三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明的化合物充分酸性的情况下，形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法，这种类型的盐可以分别转变为它的游离碱或游离酸形式，或在随后的生物学试验中以盐形式使用。另外，在分离本发明化合物期间的干燥过程可以不必完全除去痕量的共溶剂，尤其是，例如甲酸或三氟乙酸，得到溶剂化物或包涵体复合物。本领域技术人员能够认识到，在随后的生物学试验中，使用溶剂化物或包涵体复合物是可接受的。应该理解，为了定量特定的生物活性，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱、溶剂化物、包涵体复合物)，不一定是可以用于生物学试验的所述化合物的唯一形式。

将游离化合物溶解在合适的溶剂(例如，酮，例如，丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，醚，例如，二乙醚、四氢呋喃或二噁烷，氯化烃，例如，二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，例如，甲醇、乙醇或异丙醇)中，这种溶剂包含目标酸或碱，或然后向其中加入目标酸或碱，可以获得按照本发明的式(I)化合物的盐。根据是希望一或多元酸或碱、并且根据什么是目标盐，可以以等摩尔的定量比例或彼此不同的比例将酸或碱用于制备盐。经过过滤、再沉淀、用盐的非溶剂沉淀或蒸发溶剂，获得盐。所获得的盐可以转变为游离化合物，反过来，可以转变为盐。用这样的方式，可能获得的药学不能接受的盐，例如，工业规模生产中的工艺产物，可以利用本领域技术人员已知的方法，转变为可药用盐。尤其优选的是盐酸盐和实施例部分中使用的方法。

按照本发明的化合物和盐的纯的非对应异构体和纯的对映异构体，例如，可以如下获得：在合成中使用手性原料化合物，进行不对称合成，并且将合成所获得的对映体和非对映体的混合物分离。

利用本领域技术人员已知的方法，可以将对映体和非对映体的混合物分离为纯的对映异构体和纯的非对应异构体。优选，通过结晶分离非对映体的混合物，尤其是分级结晶，或色谱分离。可以分离对映体的混合物，例如，通过与手性助剂形式非对应异构体，将所获得的非对应异构体拆分，并除去手性助剂。作为手性助剂，例如，通过形成非对映体的盐，手性酸，例如，扁桃酸，可用于分离对映体的碱，并且手性碱可用于分离对映体的酸。进一步的，非对映体的衍生物，例如，非对映体的酯，可以分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，分别由醇的对映体混合物或酸的对映体混合物形成。另外，非对映体的复合物或非对映体的包合物可以用于分离对映体的混合物。或者，可以使用手性分离柱色谱，分离对映体的混合物。分离对映异构体的另一个合适的方法是酶分离。

本发明的一个优选方面是制备按照实施例的权利要求1-5的化合物的方法。

任选，式(I)的化合物可以转变为它们的盐，或任选，式(I)化合物的盐可以转变为游离化合物。相应的方法对于技术人员来说是常规方法。

任选，式(I)的化合物可以转变为它们的N-氧化物。还可以通过中间体方式引入N-氧化物。在合适的溶剂中，例如，二氯甲烷，在合适的温度下，例如，0℃至40℃，用氧化剂(例如，间氯过苯甲酸)处理合适的前体物，可以制备N-氧化物，其中，通常优选室温。形成N-氧化物的其它相应的方法对于技术人员来说是常规方法。

商业应用性

正如上文所叙述的那样，已经意外地发现，本发明的化合物有效地抑制Bub1，最终导致细胞死亡，例如，细胞程序死亡，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞的炎症性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应的疾病，尤其是其中是由Bub1介导了无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应，例如，良性和恶性瘤，更具体地说，血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如，白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤、头和颈肿瘤，包括脑瘤和脑转移病变，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺及其它妇科肿瘤、泌尿科肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移病变，

尤其是血液肿瘤、乳房、膀胱、骨、脑、中枢和周围神经系统、宫颈、结肠、anum、内分泌腺(例如，甲状腺和肾上腺皮质)、内分泌肿瘤、子宫内膜、食道、胃肠肿瘤、性细胞、肾脏、肝、肺、喉头和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、胃、皮肤、睾丸、输尿管、阴道和外阴的实体肿瘤和/或转移病变以及恶性瘤，包括所述器官中的原发瘤和在远端器官中的相应的继发瘤(“肿瘤转移”)。例如，血液肿瘤可以用白血病和淋巴瘤的侵略和惰性形式来说明，即，非霍奇金氏病、慢性和急性的骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、霍奇金氏病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。还包括脊髓发育不良综合征、浆细胞瘤、肿瘤伴随综合征和未知原发性位点的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。

本发明的一个方面是按照式(I)的化合物用于治疗子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、骨肉瘤、急性的骨髓性白血球过多症、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤的用途。

本发明的一个方面是按照式(I)的化合物用于治疗子宫颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤的用途。

本发明的另一个方面是按照式(I)的化合物用于治疗子宫肿瘤的用途，以及治疗子宫肿瘤的方法，所述方法包括：给予有效量的式(I)的化合物。

因此，按照本发明的一个方面，本发明涉及本文所描述和所定义的通式I的化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，尤其是其可药用盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病，尤其用于治疗疾病。

因此，本发明的另一个具体方面是上文所描述的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐(尤其是其可药用盐)或它们的混合物用于预防或治疗高增殖病症或对细胞程序死亡的诱导敏感的病症的用途，尤其用于治疗高增殖病症或对细胞死亡(例如，细胞程序死亡)的诱导敏感的病症。

在本发明的上下文中，尤其是在本文使用的“不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎症性响应”的上下文中，优选，术语“不合适的”是指小于或大于正常响应的响应，并且与所述疾病的病变有关、对所述疾病的病变负责或导致所述疾病的病变。

优选，用途是在治疗或预防疾病中的用途，尤其是治疗用途，其中，疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。

一个方面是式(I)的化合物用于预防和/或治疗子宫颈肿瘤的用途，尤其用于它的治疗。

本发明的另一个方面是本文所描述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐(尤其是其可药用盐)或它们的混合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疾病，其中，这种疾病是高增殖病症或对细胞死亡(例如，细胞程序死亡)的诱导敏感的病症。在一个实施方案中，疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。在另一个实施方案中，疾病是子宫颈、乳房、非小细胞肺、前列腺、结肠和黑素瘤肿瘤和/或其转移病变。在一个优选方面，疾病是子宫颈肿瘤。

治疗高增殖病症的方法

在一方面，本发明涉及使用本发明化合物和其组合物来治疗哺乳动物的高增殖病症的方法。可以使用化合物，使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻碍、减少、降低等等，和/或，使细胞死亡，例如，细胞程序死亡。该方法包括：给予需要这种方法的哺乳动物(包括人)有效治疗病症数量的本发明的化合物，或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等。高增殖病症包括但不局限于，例如，牛皮癣、瘢痕瘤及影响皮肤的其它增生，良性前列腺增生(BPH)，实体肿瘤，例如，乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症，以及前页上的本发明的用途方面所提到的所有肿瘤类型和它们的远端转移病变。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不局限于：侵入性导管癌、侵入性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。

呼吸道的癌症的例子包括但不局限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺的胚细胞瘤。

脑癌的例子包括但不局限于：脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑的星形细胞瘤、成髓细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。

雄性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：前列腺和睾丸癌症。雌性生殖器官的肿瘤包括但不局限于：子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴癌症，以及子宫的肉瘤。

消化道的肿瘤包括但不局限于：肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾腺癌症。

尿路的肿瘤包括但不局限于：膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管、尿道和人类乳突状的肾癌。

眼睛癌症包括但不局限于：眼内的黑素瘤和成视网膜细胞瘤。

肝癌的例子包括但不局限于：肝细胞癌(有或者没有纤维板层变化的肝细胞癌)、胆管细胞癌(肝内的胆管癌)和混合型肝细胞的胆管细胞癌。

皮肤癌包括但不局限于：鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。

头和颈癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌症、唇和口腔癌症和鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏疾病和中枢神经系统的淋巴瘤。

肉瘤包括但不局限于：软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病和毛细胞白血病。

这些病症已经在人类中进行了很好的表征，但在其它哺乳动物中也存在类似的病源，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗它们。

在本文中所述的术语“医疗”或“治疗”是通常使用的术语，例如，为了抵御、减轻、减少、解除、改善疾病或病症(例如，癌)的症状，管理或护理患者。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供了治疗与异常丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，包括但不限于：中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、异种移植物排斥综合征、脓毒性休克或哮喘。

有效量的本发明化合物可用于治疗这种病症，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌症)。尽管如此，这种癌症及其它疾病可以用本发明的化合物治疗，与激酶和病症之间的作用机理和/或关系无关。

短语“异常激酶活性”或“异常酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或它编码的多肽的任何异常表达或活性。这种异常活性的例子包括但不局限于：基因或多肽的过度表达；基因扩增；引起结构性活性或活动亢进的激酶活性的突变；基因突变、缺失、替换、添加，等等。

本发明还提供了抑制激酶活性的方法，尤其是丝裂原胞外激酶的活性，所述方法包括：给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、前体药物(例如，酯)，以及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如，体外)或在哺乳动物患者的细胞中抑制激酶活性，尤其是需要治疗的人类患者。

治疗生成血管病症的方法

本发明还提供了治疗与过度和/或异常血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不合适和异位表达对有机体是不利的。许多病理学病症与额外血管的生长有关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病、缺血性的视网膜静脉堵塞和早熟性的视网膜病[Aiello等人，New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer等人，Lab. Invest.1995, 72, 638]、年龄相关的黄斑变性[AMD; 参见，Lopez等人，Invest. Opththalmol.Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、牛皮癣、新生儿晶体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内的再狭窄、血管移植物再狭窄，等等。另外，与癌和瘤组织相关的血液供给增加，促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移病变。此外，肿瘤中的新鲜血液和淋巴管的增加，为变异细胞提供了逃逸途径，促进转移病变，后果癌症扩散。由此，可以使用本发明的化合物，治疗和/或预防任何上述血管生成病症，例如，通过抑制和/或降低血管形成；通过抑制、阻碍、减少、降低等等内皮细胞增殖或与血管生成有关的其它类型，以及引起细胞死亡，例如，这种细胞类型的细胞程序死亡。

优选，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。

可以使用本发明的化合物，尤其用于治疗和预防，例如，预防，特别是治疗肿瘤生长和转移病变，特别是所有适应症的实体肿瘤以及有或者没有预先治疗肿瘤生长的阶段。

本发明的化合物的药物组合物

本发明还涉及含有一或多种本发明化合物的药物组合物。可以使用这些组合物，通过给予需要其的患者，获得目标药理学效果。对本发明来说，患者是需要治疗具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。

因此，本发明包括由可药用载体或助剂和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。

本发明的另一个方面是药物组合物，其含有药学有效量的式(I)的化合物和可药用助剂，用于治疗上文提到的疾病，尤其是治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。

优选，可药用载体或助剂是在与活性组分的有效活性相一致的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，使得载体所产生的任何副作用不会损害活性组分的有利效果。载体和助剂是有助于适合给予组合物的各种添加剂。

优选，化合物的药学有效量是对所治疗的具体病症产生效果或产生目标影响的数量。

本发明的化合物可以与本领域众所周知的药用载体或助剂一起给予，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括立刻、缓慢和延时释放制剂，可以口服、胃肠外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直肠、阴道给药，等等。

对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如，胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、融化物、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照药物组合物的制备领域已知的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，这种胶囊剂可以是普通的硬或软壳明胶类型，其包含助剂，例如，表面活性剂、润滑剂和惰性填料，例如，乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规片剂基质(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)并结合粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、给药之后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂(例如，马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和胍尔豆胶、黄芪胶、阿拉伯胶)、改善制片颗粒的流动性和防止制片材料与制片模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、增加片剂的美观性和使它们更易被患者接受的染料、着色剂和调味剂(例如，薄荷、冬绿油或樱桃香精)一起制片。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括：磷酸二钙和稀释剂，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它物质可以以包衣形式存在，或另外用以改进剂量单位的物质形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有片胶、糖或两者。

可分散性粉剂和颗粒剂适合于制备水悬剂。它们在与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中提供活性组分。通过上述那些举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如，上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如，液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1)天然存在的树胶，例如，阿拉伯树胶和黄芪胶，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。

将活性组分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂，例如，蔗糖或糖精。

糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以含有缓和剂和防腐剂，例如，对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。

还可以胃肠外给予本发明的化合物，即，皮下、静脉内、眼内、滑液内、肌肉内或腹膜间给药，作为所述化合物的注射剂量在优选的生理学可接受的稀释剂与药物载体中，它们可以是无菌的液体或液体的混合物，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加入或不加入药用表面活性剂，例如，皂或洗涤剂，悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲纤维素，或乳化剂及其它药物佐剂。

可以在本发明的肠胃外制剂中使用的油的例子是石油产品、动物、植物或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。合适的皂包括：脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如，二甲基二烷基卤化铵、卤代烷基吡啶和烷基乙酸胺；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油一酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐，以及混合物。

本发明的肠胃外组合物在溶液中典型地含有大约0.5%至大约25%重量的活性组分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除在注射位点的刺激性，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选为大约12至大约17的非离子型表面活性剂。优选，在这种制剂中，表面活性剂的数量在大约5%至大约15%重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或可以是两种或多种具有目标HLB的组分的混合物。

在肠胃外制剂中使用的表面活性剂的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类型，例如，山梨糖醇酐单油酸酯，以及氧化乙烯与疏水性基质(由氧化丙烯与丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。

药物组合物可以是无菌的注射水悬剂形式。可以按照已知的方法配制这种混悬剂，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七碳-乙烯氧基鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，可以在注射制剂中使用脂肪酸，例如，油酸。

本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这种赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中熔化，释放药物。这种物质是，例如，可可脂和聚乙二醇。

肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球体和聚合凝胶制剂。

希望或需要通过机械递送装置，为患者输入药物组合物。递送药剂的机械递送装置的构成和使用在本领域是众所周知的。直接给予药物至脑部的直接给药技术通常包括：例如，将给药导管放置到患者的脑室系统中，以避开血脑屏障。用于将药剂送至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述在美国专利No.5,011,472(1991年4月30日公开)中，

根据需要或要求，本发明的组合物还可以含有其它常规药用配料组分，泛指载体或稀释剂。可以使用制备这种合适剂型的组合物的常规方法。

这种组分和方法包括下列参考文献所描述的那些组分和方法，本文结合每个参考文献作为参考∶Powell, M.F.等人， "Compendium of Excipients for ParenteralFormulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5),238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 和 Nema, S.等人， "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。

为了配制预定给药途径的组合物，可以酌情使用的普通药用组分包括∶

酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、枸橼酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不局限于：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不局限于：粉末纤维素和活性炭)；

气雾发射剂(实例包括但不局限于：二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

排气剂，实例包括但不局限于：氮气和氩气；

抗真菌的防腐剂(实例包括但不局限于：苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；

抗氧化剂(实例包括但不局限于：抗环血酸、棕榈酸抗坏血酸基酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不局限于：嵌段共聚物、天然与合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不局限于：偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水枸橼酸钠和枸橼酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不局限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆剂、香药酒、樱桃糖浆、可可糖浆剂、橙皮糖浆、糖浆剂、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不局限于：依地酸二钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不局限于：FD & C红3号、FD & C红20号、FD & C黄6号、FD & C蓝2号、D & C绿5号、D & C橙5号、D & C红8号、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不局限于：膨润土)；

乳化剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；

包封剂(实例包括但不局限于：明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

保湿剂(实例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不局限于：矿物油和丙三醇)；

油(实例包括但不局限于：花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不局限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏剂、凡士林、亲水性的凡士林、白色软膏剂、黄色软膏剂和玫瑰水软膏剂)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于：一羟基或多羟基醇、单或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺、醚、酮和脲)；

增塑剂(实例包括但不局限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射水和用于冲洗的无菌水)；

硬化剂(实例包括但不局限于：鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡烃、十八醇、白蜡和黄石蜡)；

栓剂基质(实例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不局限于：苯扎氯铵、壬苯聚醇10、oxtoxynol 9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸盐)；

悬浮剂(实例包括但不局限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂防粘剂(实例包括但不局限于：硬脂酸镁和滑石粉)；

片剂粘合剂(实例包括但不局限于：阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预凝淀粉)；

片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不局限于、液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和片胶)；

片剂直接压缩赋形剂(实例包括但不局限于：磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纤维素钙、微晶纤维素、聚克利林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不局限于：胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；

片剂润滑剂(实例包括但不局限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不局限于：二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不局限于：棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不局限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡烃)；

渗透剂(实例包括但不局限于：葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不局限于：褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；和

润湿剂(实例包括但不局限于：十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸脂)。

可以如下说明按照本发明的药物组合物∶

无菌i.v.溶液剂∶

使用无菌的注射水，可以制备5 mg/mL的本发明目标化合物的溶液，如果需要的话，调节pH值。为了给药，用无菌的5%葡萄糖将该溶液稀释至1-2 mg/mL，以大约60分钟的i.v.输液形式给药。

用于i.v.给药的冷冻干燥粉剂∶

利用(i)100-1000 mg本发明的目标化合物的冻干粉末、(ii)32-327 mg/mL枸橼酸钠和(iii)300-3000 mg Dextran 40，可以制备无菌制剂。将该制剂与无菌注射盐水或5%葡萄糖一起重组至10至20 mg/mL的浓度，进一步用盐水或5%葡萄糖稀释至0.2-0.4 mg/mL，以IV推注或IV输液形式给药15-60分钟。

肌内混悬剂∶

可以制备下列溶液剂或混悬剂，用于肌内注射∶

50 mg/mL不溶于水的本发明的目标化合物

5 mg/ml羧甲基纤维素钠

4 mg/ml TWEEN 80

9 mg/ml氯化钠

9 mg/ml苯甲醇。

硬壳胶囊∶

如下制备大量单元胶囊：将标准两段硬肉冻胶囊，每个用100 mg粉末活性组分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁装填。

软胶囊∶

在可消化的油(例如，大豆油、棉子油或橄榄油)中，制备活性组分的混合物，并借助于正排量泵，注入到融化的明胶中，形成含有100 mg活性组分的软明胶胶囊。将胶囊剂洗涤，并干燥。可以将活性组分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制备水溶性的药物混合物。

片剂∶

用常规方法制备大量片剂，使得剂量单位是100 mg活性组分、0.2 mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖。为了提高适口性、增加美观性和稳定性或延迟吸收，可以使用合适的水性和非水性包衣。

立即释放片剂/胶囊剂∶

这些是利用常规和新方法制备的固体口服剂型。为了快速溶解和递送药物，在没有水的情况下，口服这些单位。将活性组分在含有组分例如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中混合。通过冷冻干燥和固态提取技术，将这些液体固化为固体片剂或小胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或发泡组分一起挤压，制备意欲立即释放的多孔基体(不需要水)。

剂量和给药

基于评价用于治疗高增殖病症和生成血管病症的化合物的已知的标准实验室技术，通过确定上述哺乳动物病症的治疗的标准毒性检验和标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果相比较，可以容易地确定本发明化合物的治疗各个目标适应症的有效剂量。在治疗这些病症的一种病症过程中，可以根据所使用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度等等考虑因素，可以在很大程度上改变活性组分的数量。

所给予的活性组分的总量通常在每天大约0.001 mg/kg至大约200 mg/kg体重的范围内，优选每天大约0.01 mg/kg至大约20 mg/kg体重。临床上使用的剂量计划在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。另外，其间不给患者药物的某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可以含有大约0.5 mg至大约1500 mg活性组分，并且可以每天给药一或多次，或每天少于一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输液技术)的平均日剂量，为优选0.01至200 mg/kg总体重。优选，平均每天直肠给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天阴道给药方案为总体重的0.01至200 mg/kg。优选，平均每天局部给药方案为0.1至200 mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓缩物是保持0.01至200 mg/kg的日剂量所要求的浓度。优选，平均每天吸入给药剂量方案为总体重的0.01至100 mg/kg。

当然，对于每个患者来说，具体的初始和连续给药方案根据诊断医生所确定的病症的性质和严重程度、具体使用的化合物的活性、患者的年龄和常规状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、联用药等等而变化。治疗的目标模式和本发明化合物或其药用盐或酯或组合物的剂量数，可以使用常规治疗试验、由本领域技术人员来确定。

联合治疗

本发明的化合物可以以单一药剂形式给予，或在联用药不会引起无法接受的副作用的情况下，与一或多种其它药剂联合给药。那些联用药可以是具有抗增殖效果的其它药剂，例如，治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变的药剂，和/或，治疗不希望有的副作用的药剂。本发明还涉及这种联用药。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗高增殖药剂包括但不局限于：在Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)(Molinoff等人编，McGraw-Hill出版，1225-1287页，1996)(本文以引证的方式结合该文献)中认为可用于肿瘤疾病治疗的化合物，尤其是上文所定义的(化学)抗癌症药剂。联用药可以是非固定的联用药或固定剂量的联用药，视情况而定。

检验具体药理学或药物性能的方法对于本领域技术人员来说是众所周知的。

本文所描述的实施例测试实验用来举例说明本发明，本发明不局限于所给定的实施例。

正如本领域技术人员所理解的那样，本发明不局限于本文所描述的具体实施方案，但包括所述实施方案在附加权利要求所定义的本发明的精神和范围内的所有修改。

下列实施例更详细地举例说明了本发明，但不限制本发明。没有明确描述制备方法的按照本发明的其它化合物，可以用类似的方法制备。

在实施例中提到的化合物和其盐代表本发明以及权利要求的优选实施方案，包括具体实施例公开的式(I)化合物的残基的所有亚组合。

实验部分中使用的术语“按照”，在某种意义上是指“类似于”所提及的方法。

取代的苄基吡唑

实验部分

下表列出了该段落和中间体实施例以及实施例部分使用的缩写，在正文中没有解释它们。

缩写	含义
		br	宽峰
CI	化学电离
		d	双峰
DAD	二极管阵列检测器
		DCM	二氯甲烷
DMF	N,N-二甲基甲酰胺
		eq	当量
ESI	电喷雾(ES)电离
		HPLC	高效液相色谱
LC-MS	液相色谱质谱
		m	多重峰
MS	质谱
		NMR	核磁共振谱∶以ppm给出的化学位移(δ)。通过将DMSO信号设定为2.50 ppm，校正化学位移，除非另作说明。
q	四重峰
		r.t.或rt	室温
RT	保留时间(用HPLC或UPLC测定)，分钟
		s	单峰
t	三重峰
		THF	四氢呋喃
UPLC	超高效液相色谱

其它缩写具有技术人员本身所了解的它们的常规含义。

本申请描述的本发明的各个方面，用下列实施例举例说明，这些实施例不意在以任何方式限制本发明。

具体实验的说明

在下列具体实验说明中，NMR峰形以它们在光谱中出现的形式来表述，没有考虑可能的更高顺序效果。使用微波照射的反应可以用Biotage Initator^®微波炉(任选配备有机器人装置)进行。报道的反应时间(使用微波加热)应被理解为达到所示反应温度之后的固定反应时间。按照本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且有若干个纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，可以通过结晶来纯化化合物。在某些情况下，可以使用合适的溶剂，搅拌出杂质。在某些情况下，可以用色谱纯化所述化合物，尤其是快速柱色谱，例如，使用预先装填的硅胶柱，例如，从Separtis获得的硅胶柱，例如，Isolute^®快速硅胶或Isolute^®快速NH₂硅胶(与Isolera自动纯化器联用)，洗脱液例如为己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在某些情况下，可以用制备HPLC纯化化合物，例如，使用配备有二极管阵列检测器的Waters自动净化器，和/或，与合适的预先填充的反相柱组合的在线电喷射离子化质谱仪，洗脱液是，例如，水和乙腈的梯度，可以含有添加剂，例如，三氟乙酸、甲酸或氨水。在某些情况下，上述纯化方法可以提供具有充分碱性或酸性官能团的盐形式的那些本发明化合物，在本发明的化合物充分碱性的情况下，形成三氟乙酸盐或甲酸盐，或在本发明的化合物充分酸性的情况下，例如形成铵盐。利用本领域技术人员已知的各种方法，这种类型的盐可以分别转变成它的游离碱或游离酸形式，或在随后的生物学试验中使用盐形式。应该理解，按照本文所描述方法分离的本发明化合物的具体形式(例如，盐、游离碱，等等)，不一定是其中所述化合物可以用于旨在定量特定的生物活性的生物学试验的唯一形式。

下列实施例报道的产率百分比基于以最低摩尔量使用的起始组分。空气和水分敏感的液体和溶液通过注射器或小管转移，并通过橡胶隔片引入到反应容器中。使用商品级试剂和溶剂，不用进一步纯化。术语“真空浓缩”是指在大约15 mm Hg的最小压力下使用Buchi旋转蒸发器。以未校正的摄氏温度(℃)报道所有温度。

为了可以充分了解本发明，列出下列实施例。这些实施例只为了举例说明的目的，不能认为它们以任何方式限制本发明的范围。本文提到的所有出版物以引证的方式结合它们的全部内容。

分析LC-MS条件

随后的具体实验说明给出的LC-MS数据指的是下列条件(除非另作说明)∶

制备HPLC条件

在随后的具体实验说明中，“制备HPLC纯化”是指下列条件(除非另作说明)∶

分析(分析前和后∶方法B)∶

制备∶

手性HPLC条件

随后的具体实验说明给出的手性HPLC数据指的是下列条件∶

分析∶

制备∶

快速柱色谱条件

在随后的具体实验说明中所述的“(快速)柱色谱纯化”是指使用Biotage Isolera纯化系统。对于技术规格，参见www.biotage.com上的“Biotage产品目录”。

测定旋光度的条件

在二甲亚砜中测定旋光度，波长589 nm，20℃，浓度1.0000 g/100ml，积分时间10 s，膜厚度100.00 mm。

实施例

合成中间体

中间体1-1-1

制备1-环丙基丙-1-酮

将198 ml的3M乙基溴化镁的二乙醚(596 mmol，1.0 eq)溶液冷却至0℃，并逐滴加入溶于80 ml无水二乙醚中的44.2 ml环丙烷甲腈。将该混合物在回流下搅拌6小时。将它用饱和氯化铵水溶液水解，并在室温下搅拌24小时。将所得到的悬浮液过滤，并用二乙醚洗涤。用硫酸钠干燥滤液，真空浓缩(在40℃浴温下，600 mbar)。真空蒸馏粗品，提供36.9 g(376mmol，63%)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.73-0.84(m, 4H), 0.91(t, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 2.52(q, 2H)。

中间体1-2-1

制备4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯

将165 ml二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF 1M溶液(166 mmol，1.10 eq)转入到500ml二乙醚中，并冷却至-78℃。将14.8 g的1-环丙基丙-1-酮1-1-1溶于100 ml二乙醚中，并在-78℃下逐滴加入。将该混合物在-78℃下搅拌一个小时，而后逐滴加入24.5 ml草酸二乙酯。除去冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌24小时。加入500 ml 1M盐酸水溶液，并将该混合物用DCM提取，在硅氧烷过滤器上硫酸盐干燥，真空浓缩，提供27.2 g(137 mmol，91%)目标化合物粗品。粗品不用进一步纯化，用于下面的步骤。

中间体1-3-1

制备5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

向10.0 g的4-环丙基-3-甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯1-2-1(51 mmol，1.0 eq)(在100ml乙醇中)中加入3.16 g水合肼(80%，50.4 mmol，1.0 eq)。在氮气氛围中，将该反应混合物在70℃下搅拌1小时。滤出固体，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于100 ml二乙醚中，并加入50 ml 2M盐酸/二乙醚。在室温下搅拌2小时之后，滤出产物，在40℃下真空干燥，提供7.40g(32 mmol，66%)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.62-0.72(m, 2H), 0.81-0.87(m, 2H), 1.24(t, 3H), 1.69-1.83(m, 1H), 2.16(s, 3H), 4.21(q, 2H)。

中间体1-4-1

制备5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

将46.9 g的5-环丙基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯1-3-1(266 mmol，1.0 eq)(在588ml THF中)冷却至0℃，并以小份额形式加入11.6 g氢化钠(60%，290 mmol，1.2 eq)。将得到的悬浮液用250 ml THF稀释。慢慢地加入66.7 g 2-(溴甲基)-5-乙氧基-1,3-二氟代苯(266 mmol，1.1 eq，商购)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入300 ml水，并真空蒸发THF。用乙酸乙酯提取残余物水溶液三次。在硅氧烷过滤器上干燥合并的有机层，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，提供79.8 g(195 mmol，81%)的89%纯度的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz, CHLOROFORM-d): δ[ppm]=0.65-0.70(m, 2H), 0.96-1.03(m, 2H),1.34-1.42(m, 6H), 1.47-1.52(m, 1H), 2.24(s, 3H), 3.97(q, 2H), 4.35(q, 2H),5.46(s, 2H), 6.40-6.44(m, 2H)。

中间体1-5-1

制备5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1

在氮气氛中，将5.74 g氯化铵悬浮在100 ml无水甲苯中，并冷却至0℃浴温。逐滴加入53 ml的2M三甲基铝的庚烷(107 mmol，5.0 eq)溶液。在室温下搅拌该混合物，直到停止放气为止。将7.82 g的5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯1-4-1(21.4 mmol，1.0 eq)溶于70 ml无水甲苯中，逐滴加入到该反应混合物中，并在80℃浴温下搅拌24小时。将该混合物用冰浴冷却到0℃的浴温，加入118 ml甲醇，并在室温下搅拌一个小时。将所得到的悬浮液过滤，并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到7.12 g(20.4 mmol，95%)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.60-0.72(m, 2H), 1.00-1.08(m, 2H), 1.28(t, 3H), 1.68(m, 1H), 2.10(s, 3H), 4.02(q, 2H), 5.39(s, 2H), 6.68-6.76(m,2H), 8.40-9.15(m, 4H)。

中间体1-6-1

制备3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈

将360 g的1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(Bredereck's试剂)(2068 mmol，1.0eq)和150.0 g的甲氧基乙腈(2068 mmol，1.0 eq)在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物用真空蒸馏纯化(8-23 mbar；bp：80-83℃)，得到117 g(687 mmol，33.0%)分析纯的目标化合物浅黄色液体。

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=2.23(s, 6H), 2.29(s, 6H), 3.23(d, 1H),3.36-3.41(s, 3H), 4.73(d, 1H)。

中间体1-7-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺

将30 g的5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐1:1，1-5-1，(85.6 mmol，1.0 eq)悬浮在307 ml无水3-甲基-1-丁醇中。在氮气氛中，加入1.7ml哌啶(171 mmol，0.2 eq)和20.1 g的3,3-二(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈1-6-1(117mmol，3.30 eq)，并在110℃的浴温下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将粗品用乙酸乙酯结晶，提供14.1 g(32 mmol，38%)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.63-0.68(m, 2H), 0.92-1.07(m, 2H), 1.27(t, 3H), 1.55-1.73(m, 1H), 2.18(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.01(q, 2H), 5.28(s,2H), 6.54-6.74(m, 4H), 7.80(s, 1H)。

中间体1-8-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将13.1 g的2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-7-1(31.5 mmol，1.0 eq)悬浮在120 ml DMF中。加入6.75 g的4-溴代吡啶盐酸盐(34.7 mmol，1.1 eq)、30.8 g碳酸铯(94.6 mmol，3.0 eq)、0.71 g二乙酸钯(3.2mmol，0.1 eq)和2.74 g的(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(4.73 mmol，0.15 eq)。将该反应混合物在105℃、在氮气氛围中搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯提取两次。在硅过滤器上干燥合并的有机层，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，得到13.0 g(22.9 mmol，73%)的87%纯度的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.69-0.74(m, 2H), 1.00-1.07(m, 2H), 1.27(t, 3H), 1.65-1.78(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.01(q, 2H), 5.33(s,2H), 6.71-6.79(m, 2H), 8.00-8.12(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.25-8.38(m, 2H), 9.23(s, 1H)。

中间体1-9-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇

将310 mg的2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺1-8-1(0.629 mmol，1 eq)溶于27.2 ml无水1-甲基吡咯烷-2-酮中。加入348 mg碳酸钾(2.52 mmol，4.0 eq)、分子筛和97µl苯硫酚(0.944 mmol，1.5eq)。将该混合物在150℃浴温下搅拌1小时。再次加入348 mg碳酸钾(2.52 mmol，4.0 eq)和97µl苯硫酚(0.944 mmol，1.5 eq)，并将该混合物在150℃浴温下进一步搅拌一个小时。然后，将该反应混合物在半饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将分离的水层用乙酸乙酯提取两次。在硅氧烷过滤器上干燥合并的有机层，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，提供191 mg(0.36 mmol，56%)分析纯的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.69-0.79(m, 2H), 1.01-1.09(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.68-1.80(m, 1H), 2.27(s, 3H), 4.05(q, 2H), 5.35(s, 2H), 6.74-6.80(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.04-8.10(m, 2H), 8.27-8.34(m, 2H), 9.12(br. s., 1H),10.58(br. s., 1H)。

中间体1-10-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲硫基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将1.43 g的2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇1-9-1(2.99 mmol，1.0 eq)溶于70 ml无水DMF中，并加入2.06g碳酸钾(14.9 mmol，5.0 eq)和0.56 g的1-氯-3-(甲硫基)丙烷(4.48 mmol，1.5 eq)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，并分离各层。将水层用乙酸乙酯提取两次。在硅过滤器上干燥合并的有机层，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，得到0.98 g(1.54 mmol，52%)的89%纯度的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.65-0.84(m, 2H), 0.99-1.13(m, 2H), 1.31(t, 3H), 1.65-1.83(m, 1H), 1.98-2.17(m, 5H), 2.29(s, 3H), 2.73(t, 2H), 4.05(q, 2H), 4.25(t, 2H), 5.36(s, 2H), 6.71-6.95(m, 2H), 7.99-8.17(m, 2H), 8.23(s, 1H), 8.29-8.41(m, 2H), 8.96(s, 1H)。

中间体1-11-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将980 mg的89%纯度的2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲硫基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺1-10-1(1.54 mmol，1.0 eq)溶于8 ml氯仿中，并冷却至0℃。加入379 mg的77%纯度的3-氯过氧苯甲酸(1.69 mmol，1.1 eq)，并将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。用DCM稀释该反应混合物，加入硫代硫酸钠溶液(10%，在水中)，并搅拌5分钟。分离各层，并将水层用DCM洗涤两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硅过滤器干燥，真空浓缩。95%纯度的粗品不用进一步纯化，以外消旋体形式使用∶1.07 g，1.74 mmol。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.68-0.74(m, 2H), 1.00-1.06(m, 2H), 1.27(t, 3H), 1.60-1.82(m, 1H), 2.14-2.2.3(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.82-3.09(m, 2H), 4.02(q, 2H), 4.21-4.31(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.72-6.80(m, 2H),7.95-8.08(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.27-8.38(m, 2H), 9.16(s, 1H)。

实施例化合物

实施例2-1-1

制备N-{[3-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)丙基](甲基)氧代-λ⁶-亚硫基(sulfanylidene)}-2,2,2-三氟乙酰胺

将1.07 g的95%纯度的2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺1-11-1(1.75 mmol，1.0eq)、394 mg的2,2,2-三氟乙酰胺(3.49 mmol，2.0 eq)、843 mg碘代苯双乙酸盐(2.62mmol，1.5 eq)、36 mg乙酸铑(II)二聚物(0.17 mmol，0.1 eq)和281 mg氧化镁(7.0 mmol，4.0 eq)溶于51 ml二氯甲烷中，并在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。再次加入394 mg的2,2,2-三氟乙酰胺(3.49 mmol，2.0 eq)、843 mg碘代苯双乙酸盐(2.62 mmol，1.5 eq)、36 mg乙酸铑(II)二聚物(0.17 mmol，0.1 eq)和281 mg氧化镁(7.0 mmol，4.0 eq)，并在室温下搅拌4小时。滤出残余的固体，并用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，得到331 mg(0.43 mmol，25%)的91%纯度的目标化合物。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.71-0.78(m, 2H), 1.03-1.11(m, 2H), 1.29(t, 3H), 1.69-1.81(m, 1H), 2.21-2.39(m, 5H), 3.00(s, 2H), 3.34-3.42(m, 1.4H),3.62(s, 1H), 3.94-4.01(m, 0.6H), 4.04(q, 2H), 4.30-4.38(m, 2H), 5.38(s, 2H),6.75-6.82(m, 2H), 8.34-8.44(m, 3H), 8.49(d, 2H), 9.64-9.93(m, 1H)。

实施例2-2-1

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

将110 mg的N-{[3-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)丙基](甲基)氧代-λ⁶-亚硫基(sulfanylidene)}-2,2,2-三氟乙酰胺2-1-1(0.16 mmol，1.0 eq)溶于3.4 ml甲醇中，并加入110 mg碳酸钾(0.79 mmol，5.0 eq)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯和盐水稀释该反应混合物，并分离各层。将水层用乙酸乙酯提取两次。在硅过滤器上干燥合并的有机层，并真空浓缩。用快速色谱纯化残余物，得到242 mg(0.36 mmol，75%)的89%纯度的目标化合物。

¹H-NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ[ppm]=0.71-0.76(m, 2H), 1.01-1.10(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.67-1.81(m, 1H), 2.18-2.33(m, 5H), 2.95(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.78(s, 1H), 4.04(q, 2H), 4.28(t, 2H), 5.36(s, 2H), 6.74-6.83(m, 2H), 8.02-8.12(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.35(d, 2H), 9.04(s, 1H)。

实施例2-2-2和2-2-3

制备2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(对映异构体A)

和

2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(对映异构体B)

利用手性HPLC，将120 mg外消旋体2-2-1分离为两个对映异构体∶

分离出19.2 mg对映异构体A∶

(-)-2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=0.69-0.78(m, 2H), 1.00-1.11(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.68-1.81(m, 1H), 2.19-2.28(m, 5H), 2.95(s, 3H), 3.29-3.37(m, 2H),3.76(s, 1H), 4.05(q, 2H), 4.28(t, 2H), 5.36(s, 2H), 6.70-6.84(m, 2H), 7.99-8.09(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.30-8.41(m, 2H), 9.02(s, 1H)。

α=-1.4°(10.0 mg/mL DMSO)

分离出18.2 mg对映异构体B∶

(+)-2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(S-甲基磺亚胺酰基)丙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ[ppm]=0.71-0.78(m, 2H), 1.02-1.10(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.19-2.29(m, 5H), 2.95(s, 3H), 3.26-3.43(m, 2H),3.76(s, 1H), 4.05(q, 2H), 4.21-4.34(m, 2H), 5.36(s, 2H), 6.70-6.83(m, 2H),8.00-8.10(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.29-8.39(m, 2H), 9.02(s, 1H)。

α=1.3°(10.0 mg/mL DMSO)。

生物学分析

下列试验可用于举例说明按照本发明的化合物的商业应用性。

在选择的生物学试验中，对实施例检验一或多次。当检验多于一次时，以均值或中值形式报道数据，其中

• 平均值，还称为算术平均值，表示所获得的数值总和除以检验次数，

• 中值表示以升序或降序排列时的数值组的中间值。如果数据组中的数值数量是奇数，则中值是中间数值。如果数据组中的数值数量是偶数，则中值是两个中间数值的算术平均值。

将实施例合成一或多次。当合成多于一次时，从生物学试验获得的数据表示使用检验一或多个合成批料获得的数据组所计算的均值。

生物学试验1.0∶

Bub1激酶试验

使用时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)激酶试验，定量本发明所描述化合物的Bub1抑制活性，TR-FRET通过人类Bub1(氨基酸704-1085)的(重组)催化域(在具有N端His6-标记物的Hi5昆虫细胞中表达，用亲合-(Ni-NTA)和筛析色谱纯化)来测定合成肽Biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG(C-末端酰胺形式，例如，购买于Biosyntan(Berlin，Germany))的磷酸化。

在典型的试验中，在相同的微孔板内，检验每个化合物的11个不同浓度(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15µM、0.51µM、1.7µM、5.9µM和20µM)，一式两份。为此，在清澈的低容量384孔源微孔板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，通过连续稀释(1:3.4)2 mM储备溶液，预先制备100倍浓缩的化合物溶液(在DMSO中)，将其中50 nL的化合物转移到黑色低容量检验微孔板(从同一个供应商获得)中。随后，在试验板中，将在试验缓冲剂水溶液[50 mM Tris/HCl，pH7.5，10 mM氯化镁(MgCl₂)，200 mM氯化钾(KCl)，1.0 mM二硫苏糖醇(DTT)，0.1 mM原钒酸钠，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)，0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)，1x(不含EDTA)完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]中的2µL的Bub1(为了试验在线性动态范围之内，根据各批次酶的活性，调节Bub1的最后浓度：典型地使用～200 ng/ml)加入到化合物中并将该混合物在22℃下培养15分钟，使假定的酶-抑制剂复合物预平衡，而后开始激酶反应，通过加入3µL 1.67倍的腺苷-三磷酸(ATP，最后浓度10µM)的浓缩溶液(在试验缓冲剂中)和肽底物(最后浓度1µM)来引发激酶反应。将得到的混合物(最终容积5µL)在22℃下培养60分钟，并通过加入还包含TR-FRET检测试剂(0.2µM链亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1 nM抗磷酸-丝氨酸抗体[Merck Millipore，cat. #35-001]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，或者可以使用从Cisbio Bioassays获得的铽-穴合物标记的抗小鼠IgG抗体])的5µL的EDTA水溶液(50 mM EDTA，在100 mM HEPES(pH7.5)和0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)，使反应终止。为了在肽和检测试剂之间形成复合物，将终止的反应混合物在22℃下进一步培养1小时。随后，通过测定从识别磷酸丝氨酸残基的Eu-螯合物-抗体复合物至结合到肽的生物素部分的链亲和素-XL665的共振能量转移，评价产物的量。为此，在TR-FRET平板读数器中，例如，Rubystar或Pherastar(两者都从Labtechnologies, Offenburg, Germany获得)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测定330-350nm激发之后的在620 nm和665 nm的荧光发射，发射的比值(665 nm/622 nm)作为磷酸化底物数量的指标。对于高(=没有抑制剂的酶反应=0%=最小抑制)和低(=没有酶的所有试验组分=100%=最大抑制)Bub1活性，使用两组(典型地是32-)对照孔，将数据归一化。将归一化的抑制数据与4参数逻辑方程(最小值，最大值，IC₅₀值，Hill；Y=Max +(Min-Max)/(1 +(X/IC₅₀)Hill))拟合，计算IC₅₀值。

生物学试验2.0∶

增殖试验∶

在96孔多滴定板中，将培养的肿瘤细胞(从ATCC定购细胞)涂覆在200μL添加了10%胎牛血清的生长培养基中，密度为3000个细胞/孔。24小时之后，将一个板(零点板)的细胞用龙胆紫染色(见下文)，同时，将其它板的培养基用新的培养基(200μl)替代，向其中加入各种浓度(0μM，以及在0.001-10μM范围内；溶剂二甲亚砜的最后浓度是0.5%)的试验物质。在试验物质的存在下，将细胞培养4天。利用龙胆紫染色细胞，测定细胞增殖∶ 在室温下，每个测点加入20μl的11%戊二醛(glutaric aldehyde)溶液，将细胞固定15分钟。将固定的细胞用水洗涤三次之后，将板在室温下干燥。每个测点加入100μl的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)，将细胞染色。将染色的细胞用水洗涤三次之后，将板在室温下干燥。每个测点加入100μl的10%乙酸溶液，将染料溶解。利用光度法，在595 nm的波长下测定吸收。相对于零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μm)细胞的吸收值(=100%)，将测定值归一化，计算细胞数量的百分数变化。利用4参数拟合法，测定IC₅₀值。

表1. 在HeLa人类子宫颈癌细胞系中，评价了化合物，证明了抗增殖活性。

下表给出了本发明的实施例的生物学试验1和2的数据∶

Claims

1.式(I)的化合物

(I)

其中

R¹/R²彼此独立地是氢、卤素或苯基-S-，

R³彼此独立地是1-6C-烷基、1-6C-烷氧基、卤素、2-6C-烯基、3-6C-环烷基、1-6C-卤代烷氧基或-C(O)OH，

n是0、1、2或3，

或

n是1，

R⁴是

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选被下列取代的1-6C-烷氧基：

(c1)1-2个OH，

(c2)-NR⁹R¹⁰，

(c3)-S-R¹⁴，

(c4)-S(O)-R¹⁴，

(c5)-S(O)₂-R¹⁴，

(c6)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，

(c7)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(d)，其中，*是连接点，

(e)，其中，*是连接点，

(f)氰基，

(g)-S(O)₂-(1-4C-烷基)，

R⁵　是

(a)氢，

(b)2-6C-羟烷基，

(c)，其中，*是连接点，

(d)-C(O)-(1-6C-烷基)，

(e)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

(f)-C(O)-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-亚烷基)-O-(1-6C-烷基)，

R⁶是卤素、氰基、-C(O)NR¹¹R¹²、-C(O)OR¹³或-C(O)NHOH，

R⁷是氢、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-6C-环烷基或-NR⁹R¹⁰，

R⁸是氢或1-6C-烷基，

m是0、1、2、3或4，

R⁹、R¹⁰彼此独立地是氢或1-6C-烷基，

R¹¹、R¹²彼此独立地是氢、1-6C-烷基、2-6C-羟烷基或(1-4C-烷基)-S(O)_2-(1-4C-烷基)，

R¹³是氢或1-4C-烷基，

R¹⁴是选自1-6C-烷基、3-7C-环烷基、苯基、苄基的基团，

其中，所述基团任选被一或两个或三个相同或不同的选自羟基、卤素或-NR⁹R¹⁰的取代基取代，

R¹⁵是氢、氰基或-C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-6C-烷基或1-6C-卤代烷基，

2. 按照权利要求1的式(I)化合物，

其中

R¹/R²彼此独立地是氢或卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是0、1、2或3，

或

n是1，

R⁴是

(a)氢，

(b)羟基，

(c)任选被下列取代的1-4C-烷氧基：

(c1)1-2个OH，

(c2)-NR⁹R¹⁰，

(c3)-S-R¹⁴，

(c4)-S(O)-R¹⁴，

(c5)-S(O)₂-R¹⁴，

(c6)-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴，

(c7)-S(O)₂NR⁹R¹⁰，

(f)氰基，

(g)-S(O)₂-(1-4C-烷基)，

R⁵是氢，

R⁶是卤素或氰基，

R⁷是氢、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、3-6C-环烷基或-NR⁹R¹⁰，

R⁸是氢或1-3C-烷基，

m是0、1、2、3或4，

R⁹、R¹⁰彼此独立地是氢或1-3C-烷基，

R¹⁴是选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基的基团，

R¹⁵是氢、氰基或-C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-烷基或1-3C-卤代烷基，

3. 按照权利要求1的式(I)化合物，

其中

R¹/R²彼此独立地是氢或卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是选自1-3C-烷基、3-6C-环烷基的基团，

R¹⁵是氢、氰基或-C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-烷基或1-3C-卤代烷基，

4. 按照权利要求1的式(I)化合物，

其中

R¹/R²是卤素，

R³是1-3C-烷氧基，

n是1，

R⁴是被-S(=O)(=NR¹⁵)R¹⁴取代的1-4C-烷氧基，

R⁵是氢，

R⁷是3-6C-环烷基，

R⁸是1-3C-烷基，

m是0，

R¹⁴是1-3C-烷基，

R¹⁵是氢、氰基或-C(O)R¹⁶，

R¹⁶是1-3C-卤代烷基，

5.按照权利要求1的式(I)化合物，选自∶

6.按照权利要求1至5的任一项的通式(I)的化合物，用于治疗或预防疾病的用途。

7.按照权利要求6的通式(I)化合物的用途，其中，所述疾病是高增殖疾病和/或对细胞死亡的诱导敏感的病症。

8.按照权利要求7的通式(I)化合物的用途，其中，高增殖疾病和/或对细胞死亡的诱导敏感的病症是血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。

9.按照权利要求8的通式(I)化合物的用途，其中，高增殖疾病是子宫颈癌。

10.药物组合物，其包含至少一种按照权利要求1至5的任一项的通式(I)化合物，以及至少一种可药用载体或助剂。

11.按照权利要求10的组合物，用于治疗血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变。

12.联用药，其包含一或多种选自按照权利要求1至5的任一项的通式(I)化合物的第一个活性组分，以及一或多种选自化学抗癌剂和靶向特异性抗癌剂的第二个活性组分。