CN105456267A - 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿片类拮抗剂用于治疗尿潴留的用途。
Description
本申请是中国专利申请CN200980134912.5的分案申请，原申请是国际申请号PCT/EP2009/058630于2011年3月7日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途。
背景技术
尿潴留(urinaryretention)是一种影响相当多患者的病症，其产生于不同的、且经常不相关的原因。
其特征在于以下症状：尿流间歇性减少、费力、尿急和排尿不完全。必须区分急性和慢性潴留。
尿潴留可导致尿急或充溢性尿失禁。其可导致腹部膨胀和疼痛。长期尿潴留易导致尿路感染(UTI)，并可增加膀胱压力，引起阻塞性尿路病变。因此，慢性尿潴留的后果可能包括发生膀胱结石、逼尿肌张力丧失、肾盂积水、逼尿肌肥大和膀胱壁憩室。特别地，急性尿潴留可以非常疼痛。
有几种原因、疾病、病症可以成为尿潴留发生的基础。其可以是例如良性前列腺肥大、前列腺癌或其他盆腔癌、先天性异常(如尿道瓣膜异常)、逼尿肌协同动作障碍、包皮环切术、膀胱损伤、尿道闭塞、膀胱害羞症(paruresis)、粪便嵌塞(faecalimpaction)、急性或慢性前列腺炎、膀胱内血凝块，后倾妊娠子宫、脊柱麻醉或术后病症、脊髓损伤、尿道破裂、肛门痛、输尿管结石(ureterstone)。药物如抗胆碱能药、抗抑郁药，阿片类物质由于对神经元系统和平滑肌的作用也可引起尿潴留。
尿潴留通常发生在虽然肾功能可能正常(因为有尿液产生)但是尿液不能排泄的情况下。因此治疗目的通常不是增加尿的产生，而是使其容易排泄。
对急性和慢性尿潴留的治疗可不同。在急性尿潴留中，通过尿道的膀胱内导管插入术或耻骨弓上膀胱切开术(suprapubiccystotomie)可能是首要的治疗干预措施。对于慢性尿潴留，例如基于前列腺肥大，药物治疗(如α还原酶抑制剂)或者通过开放前列腺切除术或经尿道切除术(TURP)手术切除前列腺可能是首选。
虽然这些原则被确立为一般的治疗路线，但是治疗选择可以不同，并且必须适应于不同的尿潴留病生理原因。如上所述，用于尿潴留的药物是例如α1受体阻断剂(多沙唑嗪、哌唑嗪、苯氧苄胺、酚妥拉明、坦洛新、阿夫唑嗪和特拉唑嗪)或5α还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺(dutasteride)。没有针对阿片类物质诱导的尿潴留的可用的特别治疗。
尽管如此，还持续需要其它的药物剂型和治疗方案。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的药物剂型，使得可以治疗人类的尿潴留。
此外，一个目的是提供已知药物制剂的治疗尿潴留的新用途。
本发明的另一个目的是提供治疗人类尿潴留的方法。
这些和其他目的由于接下来的通过独立权利要求的主题实现的描述将变得很明显。本发明一些优选的实施方案是从属权利要求的主题。
本发明的一个实施方案涉及一种用于治疗尿潴留的药物组合物，其包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐在制备用于治疗尿潴留的药物组合物中的用途。
本发明的又一个实施方案涉及一种通过施用包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐的药物组合物来治疗患有尿潴留的人的方法。
药物组合物可基于本发明而使用和/或制造，其优选包含选自包括纳洛酮、甲基纳曲酮、纳曲酮或纳布啡的群组的阿片类拮抗剂。
优选地，所述阿片类拮抗剂是纳洛酮。纳洛酮的优选可药用盐是盐酸纳洛酮。
一个特别优选的实施方案涉及一种药物组合物，其包含纳洛酮或其可药用盐(例如盐酸盐)作为仅有的阿片类拮抗剂或甚至作为仅有的药物活性剂。
本发明的药物组合物可用于治疗非阿片类物质诱导的尿潴留。
本发明的药物组合物可立即或以控制释放方式释放所述阿片类拮抗剂或其可药用盐。
一种包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐的控制释放药物组合物可包含高至约30％的至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐，其被制备为立即释放并仍可被归类为控制释放剂型。
包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐的控制释放药物组合物可包含基质和/或包衣层以提供控制释放性质。
本发明药物组合物除所述至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐外还可包含额外的药物活性剂。这些活性剂可优选包括阿片类镇痛剂或其可药用盐，特别是当患者所患有的尿潴留引起中等至严重的疼痛时。阿片类镇痛剂优选地选自包括羟考酮、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮、丁丙诺啡、去甲氧吗啡酮(noroxymorphone)、曲马多等的群组。
优选的额外的药物活性剂是羟考酮。优选的其可药用盐是盐酸羟考酮。
根据本发明一个优选实施方案的剂型包含重量比为1∶2的盐酸纳洛酮和盐酸羟考酮。优选地，所述剂型包括前述的活性剂作为仅有的药物活性剂。
本发明的药物组合物可优选制备为口服施用。因此，它们可采取液体、片剂、丸剂、胶囊、颗粒、球体等形式。药物剂型可以是多颗粒剂型。
本发明的另一个实施方案涉及包含至少羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物组合物，其用于治疗因另外发生尿潴留而不得不中断基于阿片类物质之疼痛治疗的患者的疼痛，其中所述组合物为控制释放剂型。
优选地，所述药物组合物包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
所述组合物可包含羟考酮或其可药用盐(例如盐酸盐)和纳洛酮或其可药用盐(例如盐酸盐)作为所述仅有的药物活性剂。
本发明的详细说明
本发明的发明人发现，以包含活性剂盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的控制释放组合物的形式口服施用纳洛酮可使阿片类物质诱导的尿潴留显著减少。基于这些发现，本发明涉及使用阿片类拮抗剂或其可药用盐治疗尿潴留(包括人患者的非阿片类物质诱导的尿潴留)。
在进一步详细说明具体的方面和上述一些优选实施方案之前，提供下列定义，其应当在本发明整个说明书中具有所指明的含义，除非另外各自在上下文中明确指出。
可在不存在本文中所未具体公开的限制的要素的情形下，适当地实施如下文中示例性描述的本发明。
本发明将针对特定的实施方案进行描述，但本发明不局限于此，而是仅受到权利要求的限制。
当在本发明说明书和权利要求书中使用术语“包含”时，其不排除其他要素。就本发明的目的，术语“由......组成”是术语“包含”的优选方式。如果在下文中某群组被定义为包含至少一定数量的实施方式，则其也可被理解为公开了优选仅由这些实施方式组成的群组。
当涉及单数名词时，其也包括该名词的复数形式，除非另有一些其它特别说明。本发明上下文中的术语“约”和“大致”表示所属领域技术人员会理解仍保证所讨论特征之技术效果的准确度的区间。该术语通常表明与所标明的数值相比有±10％、优选±5％的偏差。
如上所述，本发明涉及用于治疗尿潴留的药物组合物，其包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐。
根据本发明，“阿片类拮抗剂”包括那些对抗阿片类激动剂效果的化合物，后者也称为阿片类镇痛剂。这些化合物也可以在WHO的ATC分类中找到。根据本发明，阿片类拮抗剂可选自包括纳洛酮、纳曲酮、纳美芬(nalmemefen)、烯丙吗啡、纳布啡、naloxoneazenen、甲基纳曲酮、酮基环唑新(ketylcyclazocene)，norbenaltorphinene、naltrendol、6-β-naloxole和6-β-naltroxone的群组。优选的阿片类拮抗剂是纳洛酮。
阿片类拮抗剂或下文中提及的任何其他药物活性剂可作为游离碱存在于本发明的药物剂型中。然而，阿片类拮抗剂或下文中提及的任何其他药物活性剂也可以其可药用盐形式存在。这些盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等。下文中提及的药物活性剂还可以作为碱加成盐存在，例如碱金属(包括锂、钠和钾)的金属盐。药物活性剂当然还可以游离碱衍生物的形式存在。所述衍生物包括例如酯。
在本发明的一个优选实施方案中，使用盐酸纳洛酮作为阿片类拮抗剂。在本发明的另一个优选实施方案中，药物剂型使用阿片类拮抗剂、优选纳洛酮且更优选盐酸纳洛酮作为所述仅有的药物活性剂。
药物剂型可包含额外的可药用赋形剂。可选择药用赋形剂和制备方法，以便将某些释放特性传递给本发明的药物剂型。根据释放特性，本发明的药物剂型可分为立即释放(immediaterelease)剂型或控制释放剂型。
术语“立即释放剂型”通常用于描述在施用后30分钟内释放约70％重量的药物活性剂(例如阿片类拮抗剂或其可药用盐)的药物剂型。所述释放通常使用欧洲药典桨试验(PaddleTest)以50rpm在900ml0.1NHCl(pH1.2)中用UV检测在270nm下测定。
术语“控制释放剂型”通常用于强调药物剂型不是立即释放(IR)药物剂型，而是从剂型中比上述时间更长的时间释放活性剂从而达到延长的治疗活性。在此情况下，控制释放剂型也被称为“延缓释放剂型”。
因此，术语“控制释放”和“延缓释放”涉及药物活性化合物经延长的时间从剂型中释放。总体来说，本发明说明书中的控制释放剂型意指本文中所述的阿片类拮抗剂或其可药用盐和/或额外的药物活性剂或其可药用盐以至少4小时的时间段从药物剂型中释放。优选地，药物活性剂从剂型中的释放可经历至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时或至少14小时的时间段。
可使用上述欧洲药典桨试验来测定活性剂的释放。在关于体外释放数据的上下文中参考欧洲药典桨试验仅涉及测定方法但不涉及以任何方式评价所测的数据，即使这些评价方法在该药典中有提及。因此，除非另外指明，否则所示的释放值不与这些测量的平均值相关。
本发明的控制释放药物剂型可以在延长的时间内释放药物活性剂，从而与立即释放剂型相比，所述药物剂型可以以减少的频率施用。根据给药频率，本发明的控制释放药物制剂可分为一日三次、一日两次或一日一次的剂型。优选一日两次或一日一次的剂型。
应当理解，术语“控制释放药物剂型”指这样的剂型。因此，提供控制释放的药物剂型的分类将基于完整剂型的体外释放数据来决定。因此，如果某一剂型以上文所述和下文中进一步详细描述的延长的时间释放活性剂，则它将被认为是控制释放剂型，即使它另外包含一部分已被配制成提供立即释放特性的药物活性剂。通常，在剂型中可配制成用于立即释放的药物活性剂的量可以多达整个剂型的30％，其仍被归类为控制释放剂型。这些立即释放相可允许快速实现治疗效果，同时控制释放部分将确保活性剂以延长的时间释放，从而治疗效果将维持比单纯的立即释放剂型更长的时间。
控制释放特性可以通过不同的配制方法来实现。
例如，药物剂型可以包含其中包埋有药物活性剂的控制释放基质，以实现剂型的延缓释放特性。
在另一个实施方案中，可使用包衣方法来保证药物剂型的控制释放特性。
还可将这些实现活性剂控制释放的方法(即，使用基质或使用包衣层)组合。本领域技术人员还知晓其他实现剂型之延缓释放的技术手段，包括例如渗透压驱动的控制释放剂型。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及包含用于实现例如拮抗剂和/或其可药用盐之控制释放的基质的药物剂型。为此目的，控制释放基质可包含存在于剂型中的实质量的阿片类拮抗剂。通常，如果使用控制释放基质系统，则药物活性剂(如阿片类拮抗剂)将分散在整个基质形成材料中。
可对基质形成材料进行选择，以获得溶蚀基质、扩散基质或组合了溶蚀基质和扩散基质之性质的基质系统。用于包含在控制释放基质中的合适材料包括：
(a)亲水性或疏水性聚合物，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生材料。在这些聚合物中，纤维素醚、特别是烷基纤维素是优选的。制剂可方便地包含1％至80％(重量)的一种或更多种亲水性或疏水性聚合物。
(b)可消化的长链(C8-C50，特别是C12-C40)取代或未取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油以及蜡。熔点为25至90℃的烃是优选的。在这些长链烃材料中，脂肪醇是优选的。制剂可方便地包含高达60％(重量)的至少一种可消化的长链烃。
(c)聚亚烷基二醇，制剂可适当地包含高达60％(重量)的一种或更多种聚亚烷基二醇。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的药物剂型将使用扩散基质以实现阿片类拮抗剂或其可药用盐从药物剂型中的延缓释放。
为此目的，可由疏水性聚合物和/或C12-C36脂肪醇来制备扩散基质。
关于疏水性聚合物，可优选使用疏水性纤维素醚，特别是乙基纤维素。
关于脂肪醇，优选考虑使用月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、二十六烷醇和/或鲸蜡醇，特别优选使用硬脂醇。
一个特别优选的实施方案涉及药物剂型，其中阿片类拮抗剂或其可药用盐的控制释放特性是通过由疏水性聚合物(例如来自乙基纤维素)和脂肪醇制成的扩散基质来提供的。本发明一些优选实施方案的基质(其可以例如由前述的乙基纤维素和硬脂醇联合制备)将是实质上不可膨胀的扩散基质。
术语“实质上不可膨胀的扩散基质”表示基质基本上是非侵蚀性的，即当接触流体时，基质的尺寸将不显著增加。通常，实质上不可膨胀的扩散基质的体积在接触水溶液时将增加最大至100％，优选最大至75％，更优选最大至50％，甚至更优选最大至25％和最优选最大至10％或最大至5％体积。
包含疏水性聚合物和疏水性纤维素醚(例如乙基纤维素)作为优选的唯一组分或组分中之一以提供控制释放(不可膨胀)扩散基质的药物剂型将使用该聚合物的量为5至20％、优选6至15％、更优选7至10％(以重量计)。百分比表示相对于药物剂型总重量的基质形成材料的量。
包含一种脂肪醇作为唯一组分或组分中之一以提供控制释放扩散基质的药物剂型将使用该基质中脂肪醇的量为按重量计的10至40％，优选15至35％，更优选17至25％。这些百分比表示基于剂型总重量的脂肪醇的量。
本领域技术人员还了解，所述控制释放基质还可包含其他可药用成分和药学领域中常规的赋形剂，例如稀释剂、润滑剂、填充剂、粘合剂、助流剂(flowingagent)、着色剂、芳香剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘剂。这些赋形剂通常将对药物剂型的总体释放行为没有实质上的影响。
填充剂的典型实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉及其水合物(hydrol-sates)、微晶纤维素、钙盐(如磷酸氢钙)等。造粒助剂包括聚维酮等。助流剂和润滑剂包括高分散二氧化硅、滑石、氧化镁和硬脂酸镁等。基于基质的剂型可以例如包含美观性包衣层(cosmeticcoating)。
如上所述，药物剂型的控制释放特性还可以通过控制活性剂从剂型中释放的薄膜包衣来实现。为此目的，药物剂型可包含载体，其与阿片类拮抗剂或其可药用盐相组合。例如，可以使用无比珠(nonpareilbead)、糖珠等，药物活性剂置于其上和/或其中。
这些与活性剂组合的载体然后可包上包衣层以提供控制释放特性。合适的控制释放包衣材料包括疏水性聚合物，例如纤维素醚和/或丙烯酸脂聚合物树脂。优选乙基纤维素。
控制释放包衣层可包含其他成分，例如亲水性物质，包括亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇等。这些成分可用于调节包衣层的控制释放特性。在例如HPMC的情况下，该物质可用作致孔剂。包衣层当然还可包含其它可药用赋形剂。
使用用于提供延长释放之包衣层的控制释放剂型可在所述包衣层上包含活性剂的立即释放相，并通常仍被归类为控制释放剂型。
此外，本领域技术人员将意识到，不仅上述控制释放基质和包衣层，而且药物剂型作为整体也可另外包含上述可药用赋形剂。
如上所述，本发明的药物剂型可用于治疗尿潴留。尿潴留可由不同的(在一些情况下是不相关的)潜在原因所导致。在一个实施方案中，本发明的药物剂型用于治疗非阿片类物质诱导的尿潴留。
尿潴留可由膀胱功能障碍和其他潜在原因所导致，如在背景技术部分所述。
如上所述，优选的阿片类拮抗剂可以是纳洛酮。待用于本发明制剂中的阿片类拮抗剂的优选可药用盐可以是盐酸纳洛酮。
通常，纳洛酮或其可药用盐可以以下述量用于剂型中：等于约1至约80mg，约1至约40mg，优选约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg或约30mg的盐酸纳洛酮。这些量指剂型中纳洛酮或其可药用盐(例如盐酸纳洛酮)的量。由于剂型可多次施用，因此纳洛酮或其盐的施用量可以更高。
根据本发明优选的剂型将是控制释放剂型并将被配制成口服施用。
一个特别优选的实施方案将涉及用于治疗尿潴留的控制释放药物制剂，其每单位剂量包含1至40mg的盐酸纳洛酮且配制成口服施用。
在最优选的实施方案之一中，本发明涉及用于治疗尿潴留的控制释放口服药物剂型，其中所述药物剂型包含纳洛酮或其可药用盐(其用量相当于每单位剂量2.5至20mg盐酸纳洛酮)，并且其中所述控制释放剂型以以下体外溶出速率释放纳洛酮或其可药用盐，即，当根据欧洲药典桨试验以50rpm在900ml0.1NHCl(pH1.2)中使用UV检测在270nm下测定时：
在15分钟时释放10-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的纳洛酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的纳洛酮或其所述盐，并且
在10小时时释放≥80％重量的纳洛酮或其所述盐。
在另一个实施方案中，所述药物剂型当根据美国药典篮法(BasketMethod)在pH1.2使用UV检测在270nm下测定时可表现出以下的体外释放速率：
在15分钟时释放15-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-70％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放≥80％重量的纳洛酮或其所述盐，
在12小时时释放≥90％重量的纳洛酮或其所述盐。
鉴于尿潴留通常是患者经受的疼痛状况，因此可考虑包含阿片类镇痛剂作为额外的药物活性剂。当然，还可以使用其可药用盐作为额外的药物活性剂。
术语“阿片类激动剂”作为本领域公知而使用。为了本发明的目的，其可认为等同于术语“阿片类镇痛剂”。通常，如果药物活性剂根据世界卫生组织(WHO)解剖治疗化学分类(AnatomicalTherapeuticChemicalclassification，ATC分类)属于NO2A类阿片类镇痛剂，则该药物活性剂将被认为是阿片类镇痛剂或阿片类激动剂。优选地，阿片类激动剂可选自包括吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、丙氧吩、尼可吗啡、双氢可待因、二乙酰吗啡、阿片全碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶及其衍生物、美沙酮、右旋丙氧吩、丁丙诺啡、镇痛新，替利定、曲马多、氢可酮的群组。本发明的可用镇痛剂的进一步实例是哌替啶，羟吗啡酮，阿法罗定，阿尼利定，右吗拉胺，麦托朋，左啡诺，非那佐辛，依索庚嗪，丙吡兰，普罗法朵，非那丙胺，噻吩丁烯胺，福尔可定，可待因，双氢可待因，芬太尼，3-反式-二甲氨基-4-苯基4-反式-乙氧羰基-A′-环己烯，3-二甲胺基-氧-(4-甲氧基苯基-氨甲酰基)-苯丙酮肟，(-)β-2’-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷，(-)-2’-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷，哌腈米特，(-)α-5，9-二乙基-2’-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷，1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基-吲哚-2-羧酸乙酯，1-苯甲酰甲基-2，3-二甲基-3-(间羟基苯基)-哌啶，N-烯丙基-7α(1-R-羟基-1-甲基丁基)-6，14-内桥乙氧基四氢去甲东罂粟碱(N-allyl-7α(1-R-hydroxyl-1-methylbutyl)-6，14-endo-ethanotetrahydronororipavine)，(-)2’-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷，诺美沙朵，苯哌利定，α-dl-地美庚醇，α-1-地美庚醇，β-dl-醋美沙朵，α-1-醋美沙朵和β-1-醋美沙朵。本发明的优选阿片类激动剂是羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、双氢可待因、氧吗啡酮和芬太尼。阿片类激动剂羟考酮可以是特别优选的。
一个特别优选的可药用盐是盐酸羟考酮。
本领域技术人员将了解，选择阿片类激动剂的量和选择阿片类激动剂与拮抗剂的比例，从而阿片类激动剂将能够治疗由尿潴留引发的疼痛，同时避免作为阿片类物质治疗副作用的尿潴留。
通常，如果使用羟考酮作为所述额外药物活性剂的阿片类镇痛剂，则其将以相当于每单剂量5、10、20、40、60、80、100、120或者160mg盐酸羟考酮的量被纳入。
如果所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮并且所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮，则这些药物活性剂可按盐酸纳洛酮相对于盐酸羟考酮重量比1∶2组合。在此情况下，本发明的药物剂型可包含每单位剂量中量高达和相当于5、10、20、40、80、100、120或160mg盐酸羟考酮的羟考酮和每单位剂中量高达和相当于2.5、5、10、20、40、50或80mg盐酸纳洛酮的纳洛酮。这些剂型可优选是控制释放剂型，并且配制为口服给药。
本发明在其最优选的实施例之一中涉及治疗尿潴留和由其引发的疼痛的控制释放口服药物剂型，其中所述药物剂型包含重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮，其中盐酸羟考酮以每单位剂量中10至40mg的量存在且盐酸纳洛酮以每单位剂量中5至20mg的量存在。
优选地，此控制释放剂型按以下体外溶出速率释放盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮，即，当根据欧洲药典桨试验以50rpm在900ml0.1NHCl(pH1.2)中使用UV检测在270nm下测定时：
在15分钟时释放10-30％重量的盐酸羟考酮，
在1小时时释放30-50％重量的盐酸羟考酮，
在2小时时释放40-65％重量的盐酸羟考酮，
在4小时时释放60-85％重量的盐酸羟考酮，
在7小时时释放70-95％重量的盐酸羟考酮，
在10小时时释放≥80％重量的盐酸羟考酮，
在15分钟时释放10-30％重量的盐酸纳洛酮，
在1小时时释放30-50％重量的盐酸纳洛酮，
在2小时45-65％重量的盐酸纳洛酮，
在4小时时释放60-85％重量的盐酸纳洛酮，
在7小时时释放70-95％重量的盐酸纳洛酮，并且
在10小时时释放≥80％重量的盐酸纳洛酮。
在另一个实施方案中，所述药物剂型可表现出以下的体外溶出速率，即，当根据美国药典篮法在pH1.2使用UV检测在270nm下测定时：
在15分钟时释放15-30％重量的盐酸羟考酮，
在2小时时释放45-70％重量的盐酸羟考酮，
在7小时时释放≥80％重量的盐酸羟考酮，
在12小时时释放≥90％重量的盐酸羟考酮，
在15分钟时释放15-30％重量的盐酸纳洛酮，
在2小时时释放45-70％重量的盐酸纳洛酮，
在7小时时释放≥80％重量的盐酸纳洛酮，
在12小时时释放≥90％重量的盐酸纳洛酮。
本发明的另一实施方案涉及包含至少羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐口服药物组合物，其用于治疗因另外发生尿潴留而不得不中断基于阿片类物质之疼痛治疗的患者的疼痛，其中所述组合物为口服控制释放剂型。
已经观察到，对中度至重度疼痛的基于阿片类物质的治疗可引起作为副作用的尿潴留。对于一些患者而言，该副作用的影响可达到阿片类治疗不得不中断的程度。
然而，通过将阿片类激动剂羟考酮与阿片类拮抗剂纳洛酮或其可药用盐联合可治疗经受疼痛的患者，如果不如此，因该疼痛将不得不中断基于作为唯一药物活性剂之阿片类激动剂的疼痛治疗。因此，该药物剂型可特别地用于治疗患者，例如经受尿道系统活性损伤的年老患者。
优选地，该药物组合物包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
在一个实施方案中，该药物组合物包含重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
这些制剂优选用于治疗中度至重度疼痛。
所述组合物可包含羟考酮或其可药用盐(例如盐酸盐)和纳洛酮或其可药用盐(例如盐酸盐)作为所述仅有的药物活性剂。
所述制剂为控制释放制剂并且可以基于控制释放基质、控制释放包衣层或其他控制释放功能。关于包含羟考酮和纳洛酮的所述控制释放制剂的结构、组成、赋形剂、体外释放数据、活性剂的量等，参考列于前述段落。
通常，如果使用羟考酮作为所述额外药物活性剂的阿片类镇痛剂，则其将以相当于每单位剂量5、10、20、40、60、80、100、120或160mg盐酸纳洛酮的量被纳入。
如果所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮并且所述阿片类激动剂是盐酸羟考酮，则这些药物活性剂可按照盐酸纳洛酮与盐酸羟考酮为1∶2的重量比组合。在这些情况下，本发明的药物剂型可包含每单位剂量中量高达和相当于5、10、20、40、80、100、120或160mg盐酸羟考酮的羟考酮和每单位剂量中量高达和相当于1、2、4、6、8、10、20、40、50、60或80mg盐酸纳洛酮的纳洛酮。这些剂型可优选为控制释放剂型并配制为口服施用。
本发明在其最优选的实施方案之一中涉及用于治疗尿潴留和由其诱发的疼痛的控制释放口服药物剂型，其中所述药物剂型包含重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮，其中盐酸羟考酮以每单位剂量中10至40mg的量存在并且盐酸纳洛酮以每单位剂量中5至20mg的量存在。优选地，所述控制释放剂型以以下的体外溶出速率释放盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮，即，当根据欧洲药典桨试验以50rpm在900ml0.1NHCl(pH1.2)中使用UV检测在270nm下测定时：
在15分钟时释放10-30％重量的盐酸羟考酮，
在1小时时释放30-50％重量的盐酸羟考酮，
在2小时时释放40-65％重量的盐酸羟考酮，
在4小时时释放60-85％重量的盐酸羟考酮，
在7小时时释放70-95％重量的盐酸羟考酮，
在10小时时释放≥80％重量的盐酸羟考酮，
在15分钟时释放10-30％重量的盐酸纳洛酮，
在1小时时释放30-50％重量的盐酸纳洛酮，
在2小时时释放45-65％重量的盐酸纳洛酮，
在4小时时释放60-85％重量的盐酸纳洛酮，
在7小时时释放70-95％重量的盐酸纳洛酮，以及
在10小时时释放≥80％重量的盐酸纳洛酮。
在另一个实施方案中，所述药物剂型可表现出如下的体外释放速率，即，当根据美国药典篮法在pH1.2使用UV检测在270nm下测定时：
在15分钟时释放15-30％重量的盐酸羟考酮，
在2小时时释放45-70％重量的盐酸羟考酮，
在7小时时释放≥80％重量的盐酸羟考酮，
在12小时时释放≥90％重量的盐酸羟考酮，
在15分钟时释放15-30％重量的盐酸纳洛酮，
在2小时时释放45-70％重量的盐酸纳洛酮，
在7小时时释放≥80％重量的盐酸纳洛酮，
在12小时时释放≥90％重量的盐酸纳洛酮。
在一个特别优选的实施方案中，所述药物剂型可包含10mg羟考酮或其可药用盐和5mg纳洛酮或其可药用盐、20mg羟考酮或其可药用盐和10mg纳洛酮或其可药用盐、或者40mg羟考酮或其可药用盐和20mg纳洛酮或其可药用盐。
包含重量比为2∶1的羟考酮和纳洛酮或其可药用盐的本发明口服控制释放药物剂型在单剂量施用给健康人对象后提供羟考酮的平均tmax为约1至约17小时、约2至约15小时、约3至约8小时、或约4至约5小时。
此剂型在单剂量施用给健康人对象后提供羟考酮的平均AUCt值为约100ng·h/mL至约600ng·h/mL、约400ng·h/mL至约550ng·h/mL、或约450至约510ng·h/mL。
在又一个实施方案中，此剂型在单剂量施用给健康人对象后提供羟考酮的平均Cmax为约5ng/mL至约50ng/mL、约30ng/mL至约40ng/mL或约35ng/mL。
Cmax值表示活性剂(即羟考酮和/或纳洛酮(或其盐))的最高血浆浓度。
tmax值表示达到Cmax值的时间点。换言之，tmax是所观察到的最大血浆浓度的时间点。
AUC(曲线下面积)值相当于浓度曲线的面积，AUC值与活性剂(即羟考酮和纳洛酮)被吸收入血液循环的总量成比例，并因此成为生物利用度的度量。
AUCt值是从施用时间起到最后测定浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积的值。AUCt值通常用线性梯形法计算。有可能的话，使用将处于末期lock线性期的测定点来估计λz(其为末期速率常数)。t1/2Z是表观末期半衰期，通常由In2与λz的比率来测定。在最终测量点和无穷大之间的血浆浓度-时间曲线下面积可由所观察到的最终血浆浓度(C最终)与λz的比率来计算。然后将其加到AUCt上得到AUCinf，其是从施用时间点起到无穷大时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
为本发明的目的，术语“生物利用度”定义为从单位剂型中吸收活性剂(例如羟考酮和纳洛酮或其可药用盐)的程度。
为本发明的目的，术语“T1/2”定义为一半的可吸收剂量的阿片类激动剂(优选羟考酮)和阿片类拮抗剂(优选纳洛酮)被转运至血浆所需的时间量。该值可作为“真”值(考虑到消除过程的影响)计算，而不是“表观”吸收半衰期。
描述血浆曲线的参数可由临床试验获得，首先通过将活性剂(如羟考酮和纳洛酮)一次性施用给一定数量的受试人员。然后将各测试人员的血浆浓度值平均化，例如获得平均AUC、Cmax和tmax值。在本发明的上下文中，药代动力学参数(例如AUC、Cmax和tmax)指平均值。进一步地，在本发明的上下文中，体内参数(如AUC、Cmax、tmax或镇痛效能)指以稳态或单剂量施用给人患者和/或健康人对象后所获得的参数或值。
若测定健康人对象的药代动力学参数(如平均tmax、Cmax和AUC)，则它们通常通过测定约16至24个健康人受试者的试验群体的随时间的血浆值来获得。监管机构(如欧洲药品评价署(EuropeanAgencyfortheEvaliuationofMedicinalProducts，EMEA)或食品和药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)通常将接受来自例如20或24个受试人员的数据。然而，包括较少参与者的初始试验也是可接受的。
在本文中，术语“健康”人对象指在身高、体重和生理参数(例如血压等)方面具有平均值的通常高加索人种的典型男性或女性。根据基于临床试验国际协调会议(InternationalConferenceforHarmonizationofClinicalTrials，ICH)的推荐且与其相符合的纳入和排除标准，为了本发明目的选择健康人受试者。为了本发明的目的，健康受试者可依照实施例7中所列出的的纳入和排除标准来确认。
因此，纳入标准包括例如年龄≥18且≤45岁；体重指数(BMI)在19-29kg/m2的范围内，且男性体重在60-100kg的范围内，女性在55-90kg的范围内；女性必须是非哺乳期、非妊娠的，且提供接受药物治疗研究前24小时内阴性尿β-hCG妊娠试验；通常健康状况良好，证据在于在医学史、身体检查、临床实验室检验、生命体征和ECG等方面没有明显的异常发现。
排除标准包括例如在药物治疗研究首剂量的3个月内暴露于任何试验药物或安慰剂，在药物治疗研究首剂量前的30天内有任何明显的疾病，经研究前的医学史、体检或实验室分析等筛选而鉴定的任何临床明显异常，在药物治疗研究首剂量前21天内使用处方药(除绝经后女性的HRT剂和避孕药外)，或者7天内使用非处方药物(包括制酸剂、维生素、草药产品和/或矿物质补充剂)，已知干扰胃肠药物吸收(例如胃排空延迟，吸收不良综合征)、分布(例如肥胖)、代谢或排泄(例如肝炎、肾小球肾炎)的同时发生的医学状况，医学状况史或同时发生的医学状况(其中根据研究者的观点将损害受试者安全完成研究的能力)，受试者需要药物治疗的癫痫发作史，每天超过5只雪茄的当前吸烟史，根据DSM-IV标准有物质或酒精滥用的活动性或过去历史之证据的受试者，筛查时报告固定每天消费2或更多酒或者血液酒精水平≥0.5％的受试者，在药物治疗研究首剂量前三个月内捐献血液或血液产品超过500ml或者有其它大量失血的，在研究前筛查中在所采集的尿样中有针对酒精、阿片类物质、巴比妥类、苯异丙胺、可卡因代谢物、美沙酮、丙氧芬、苯环利定、苯二氮类及大麻酚类筛查的任何阳性结果的，已知对羟考酮、纳洛酮或相关化合物等敏感的。
若在患者中获得诸如平均tmax、Cmax和AUC的药动学参数，则患者组通常将包括10至200个患者。合适的患者数量将例如是10、20、30、40、50、75、100、125或150个患者。患者将根据待治疗病症的症状来选取。为了本发明的目的，可根据实施例7的纳入和排除标准来选择患者。因此，患者将例如＞18岁，经受严重的肿瘤或非肿瘤来源的慢性疼痛，将对世界卫生组织II或III阶段镇痛药等表现出有效性不足和/或耐受性不够等。如果存在当前的酒精或药物滥用、当前的严重心血管或呼吸系统疾病、严重的肝和肾功能不全等指征，则患者将不被考虑测定药代动力学参数。
需要了解的是，上文或下文所指出的药代动力学参数值已经基于实施例7中所获得的数据得出。所有的值均涉及在健康人受试者中进行的单剂量研究。然而，假设可比较的结果将基于健康人受试者中的稳态给药或人患者中的单剂量和稳态给药而获得。
可使用WinNonlin企业版4.1版本来进行药代动力学参数的计算。
术语“稳态”意指已经达到所给予药物的血浆水平并且通过随后剂量的药物维持在等于或高于羟考酮的最小有效治疗水平且低于最小毒性血浆水平。对于阿片类镇痛剂(如羟考酮)，最小有效治疗水平将部分取决于在给药患者体内达到疼痛缓解的量。医学领域的技术人员会充分理解，对疼痛的测量是高度主观性的且在患者中可出现大的个体差异。很明显，在施用每一剂量之后，浓度经过最大值然后又回落至最小值。
稳态可描述如下：在时间点t＝0时(施用首剂量的时间)，浓度c也是0。之后浓度经过第一最大值然后回落至第一最小值。在浓度回落至0之前，施用另一个剂量，从而第二次浓度增长不是从0开始。建立于该第一浓度最小值的基础上，曲线在施用第二剂量后经过第二最大值，其大于所述第一最大值，且回落至高于所述第一次最小值的第二最小值。因此，由于重复的剂量以及活性剂的逐步积聚，血液曲线逐步升高，直到在吸收和消除处于平衡的点时其变稳定。吸收和消除处于平衡且浓度在确定最小值和确定最大值之间不断震荡的该状态称为稳态。
为了本发明的目的，术语“维持疗法”和“长期疗法”定义为在患者使用阿片类镇痛剂被滴定治疗(titrate)至上述稳态后对患者施用所述药物治疗。
本发明已经就其一些优选实施方案进行了如上的描述。然而，这并不意味着以任何方式限制本发明。
具体实施方式
实施例1：通过喷雾造粒在不可膨胀的扩散基质中制备不同羟考酮/纳洛酮含量的片剂。
使用以下量的所列组分用于制备本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
表1
使用的E-7-7050聚合物混合物具有如下组成。
表2
为了制备片剂，将盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮、聚维酮30和乳糖FlowLac100在滚筒混合机(Bohle)中混合，之后在流化浴造粒设备(GPCG3)中使用E-7-7050进行喷雾造粒。材料过Comill1.4mm的筛。使用熔融的脂肪醇在高剪切混合器(Collette)中进行另外的造粒步骤。通过该方法制备的所有片心重123mg(基于干重)。
实施例2：通过挤出法在不可膨胀的扩散基质中制备含羟考酮和纳洛酮的片剂
使用以下量的所列组分制备本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
表3
| 制剂(标示量) | OXN_4 |
| 盐酸羟考酮 | 20mg12 --> |
| 盐酸纳洛酮 | 10mg |
| Kollidon 30 | 6mg |
| 乳糖Flow Lac 100 | 49.25mg |
| 乙基纤维素45cpi | 10mg |
| 硬脂醇 | 24mg |
| 滑石 | 2.5mg |
| 硬脂酸镁 | 1.25mg |
将所列量的盐酸羟考酮、盐酸纳洛酮、乙基纤维素45cpi、聚维酮30、硬脂醇和乳糖FlowLac100在滚筒混合机(Bohle)中混合。随后将混合物用Micro18GGL型(LeistritzAG，Nürnberg，德国)反旋转双蜗杆挤压机挤出。加热区域1温度为25℃，加热区域2为50℃，加热区域3至5为60℃，加热区域6至8为55℃，加热区域9为60℃，加热区域10为65℃。螺旋旋转速度为150转每分钟(rpm)，所得到的熔融温度是87℃，加料速率为1.5kg/h，喷嘴孔直径为3mm。使用Frewitt0.68x1.00mm的筛将挤出材料过筛。之后将经研磨的挤出物与已经加于1mm手筛之上的滑石和硬脂酸镁混合，随后压成片剂。
与通过喷雾造粒法制备的也具有基于的不可膨胀的扩散基质的羟考酮/纳洛酮片剂(见实施例1)相比，挤出制剂包含更少的组分。
实施例3：实施例1的羟考酮/纳洛酮片剂的释放曲线。
活性化合物的释放测定12小时，使用HPLC采用根据USP在pH1.2的篮法。测试片剂OXN_1，OXN_2和OXN_3。
独立于纳洛酮的量，不同羟考酮的量的释放速率保持相等(不变)。相应地，在不同羟考酮量下观察到了纳洛酮不变的释放曲线。
表4
释放值涉及羟考酮或纳洛酮(第2行)且以百分数形式给出。Oxyc.和Nal.代表羟考酮和纳洛酮并表明所测的化合物。
实施例4：实施例2的羟考酮/纳洛酮片剂在不同pH值下的释放曲线
来自所述片剂的活性化合物的释放在pH1.2下测定12小时或在1.2下测定1小时并随后在pH6.5下测定11小时。使用HPLC，根据USP的篮法测定释放速率。
以下的释放速率为在pH1.2下测定12小时。
表5
以下的释放速率为在pH1.2下测定1小时且在pH6.5下测定11小时。
表6
释放速率涉及羟考酮或纳洛酮(第2行)且以百分数形式给出。Oxyc.和Nal.代表羟考酮和纳洛酮并标明所测的化合物。
实施例5：通过挤出在不可膨胀的扩散基质中制备不同羟考酮/纳洛酮含量的片剂
使用以下量的所列组分制备本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
表7
如上所述(实施例2)进行挤出，参数如下：
用常规压片装置进行片剂的制备，参数如下：
测定活性化合物的释放12小时，使用HPLC，采用USP的篮法，pH1.2。测试了片剂OXN_5、OXN_6、OXN_7和OXN_8。
表8
释放值涉及羟考酮或纳洛酮(第2行)且以百分数形式给出。Oxyc.和Nal.代表羟考酮和纳洛酮并表明所测的化合物。
实施例6：通过挤出在不可膨胀的扩散基质中制备含羟考酮/纳洛酮的片剂
在以下实施方案中表明，使用根据本发明的配方可获得具有特定释放行为的包含羟考酮和纳洛酮的制剂。
使用以下量的所列组分制备本发明的羟考酮/纳洛酮片剂。
表9
挤出法如上面描述的和如下参数来完成：
用常规压片装置进行片剂制备，参数如下：
测定活性化合物的释放12小时，使用HPLC，采用USP的篮法，pH1.2。测试了片剂OXN_9、OXN_10、OXN_11、OXN_12、OXN_13和OXN_14。
表10
释放值涉及羟考酮或纳洛酮(第2行)且以百分数形式给出。Oxyc.和Nal.代表羟考酮和纳洛酮并表明所测的化合物。
实施例7：不同规格的固定组合的羟考酮和纳洛酮以及加纳洛酮CR的药代动力学和生物利用度特征
1.目的
本研究的目的是(i)评价当施用控制释放的固定组合片剂制剂时羟考酮和纳洛酮及其主要代谢产物的药代动力学和生物利用度参数；(ii)评价三种不同规格的固定组合OXN10/5、OXN20/10和OXN40/20间的互换性；和(iii)比较固定组合制剂与市售加上纳洛酮控制释放(NaloxoneCR)片剂的药代动力学和生物利用度；
2.试验群体
共计28名健康成年男性或女性受试者随机接受目的研究药物，24名受试者将完成该研究并提供有效的药代动力学数据。
纳入标准
本研究纳入的受试者是满足如下全部标准的那些：
●任何种族的男性或女性；
●年龄在≥18且≤45；
●BMI在19-29kg/m2范围内，男性体重在60-100kg范围内，女性体重在55-90kg范围内；
●女性应当是非哺乳、非妊娠的，且提供在接受药物研究前24小时内的阴性尿β-hCG妊娠试验。有分娩可能性的女性受试者必须使用可靠形式的避孕法(例如宫内避孕装置、口服避孕药、障碍法)。绝经的女性受试者须已经绝经≥1年，无HRT，具有升高的血清FSH；
●健康状况一般良好，证据在于不存在医学史上、身体检查、临床检验、生命体征和ECG的明显异常结果。生命体征(仰卧位静息3分钟后)必须在如下的范围内：口腔体温在35.0-37.5℃之间；收缩压90-140mmHg；舒张压50-90mmHg；脉搏40-100bpm。血压和脉搏是站立位3分钟后测得的。在从仰卧位到站立3分钟后，收缩压下降应当不超过20mmHg，舒张压下降应当不超过10mmHg，脉搏增加应当不超过20bpm；获得书面知情同意；愿意进食研究期间提供的所有食物。
排除标准
被本研究排除的受试者是符合如下任一项标准的那些：
●在其药物研究首剂量的3个月内暴露于任何试验药物或安慰剂；
●在其药物研究首剂量前30天内有任何明显的疾病；
●研究前筛选时确认的在医学史、身体检查或实验室分析方面的任何临床上明显异常情况；
●在其药物研究首剂量前21天内使用任何处方药(除绝经后妇女的HRT和避孕药物治疗外)，或者在其药物研究首剂量前7天内使用非处方药(包括制酸剂、维生素、草药和/或矿物质补充剂)；
●已知干扰胃肠药物吸收(例如胃排空延迟、吸收障碍综合征)、分布(例如肥胖)、代谢或排泄(例如肝炎、肾小球肾炎)的同时发生的医疗状况；
●医疗状况史或共存的医疗状况，其根据研究者的观点将损害受试者安全完成研究的能力；
●受试者需要药物治疗的癫痫发作史；
●每天超过5只雪茄的当前吸烟史；
●根据DSM-IV标准有物质或酒精滥用的活动性或过去历史之证据的受试者，或根据研究者的意见，已经表现出成瘾或物质滥用行为的受试者；
●筛查时报告固定每天消费2或更多酒或者血液酒精水平≥0.5％的受试者；
●在药物治疗研究的首剂量前三个月内捐献血液或血液产品超过500ml或者有其它大量失血的；
●处于通过血液样品传染感染的风险，例如筛查时表现出阳性HIV试验或已经参与了接触HIV的高风险活动；筛查中表现出乙型肝炎表面抗原阳性；筛查中表现出丙型肝炎抗体试验阳性；
●在研究前筛查中在所采集的尿样中有针对酒精、阿片类物质、巴比妥类、苯异丙胺、可卡因代谢物、美沙酮、丙氧芬、苯环利定、苯二氮卓类及大麻酚类筛查的任何阳性结果的；
●已知对羟考酮、纳洛酮或相关化合物敏感的；
●在Oxygesic数据表中详细列出的禁忌证和注意事项；
●拒绝告知他们的初级护理医师(如果有)；
●研究人员因该排除标准中未具体指出的原因而认为受试者不适合。
人口统计学数据如表11所示。
表11：受试者人口统计学数据和其他基线特性：安全性群体
3.实验设计，试验治疗剂量和施用方式
制备测试品
制备了羟考酮和纳洛酮比例为2∶1的熔融挤出羟考酮/纳洛酮控制释放片剂。有三种剂量规格，即OXN10/5、OXN20/10和OXN40/20，其中第一个数字是盐酸羟考酮的毫克量，第二个数字是盐酸纳洛酮的毫克量(见表12)。OXN20/10和OXN40/20来自相同的颗粒，而在活性成分与赋形剂的比例方面OXN10/5有略微不同的配方。
根据本实施例的羟考酮/纳洛酮片剂(OXN片)包含羟考酮和纳洛酮比例为2∶1的固定组合。片剂制剂归纳如下(见表12)。
20/10mg和40/20mg的片剂由相同的造粒过程制备，这两种片剂规格在组成上是成比例的。根据本实施例的羟考酮/纳洛酮延时释放片剂(OXN)为使用基质硬脂醇和乙基纤维素作为延缓剂(retardant)的控制释放片。片剂包含规格为10/5mg、20/10mg和40/20mg(均为盐酸盐)的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的组合。组分的完整描述和羟考酮/纳洛酮延时释放片的定量组成在下表12中给出。
表12：羟考酮/纳洛酮延时释放片剂
1)基于预计含水量计算
°定性组成：表12
表13：薄膜衣的定性组成
研究设计
本研究是针对研究和健康受试者的开放、单剂量、4治疗、4周期的和随机交叉的。所述治疗以空腹状态口服给予如下：
-治疗A：4片Oxn10/5
-治疗B：2片Oxn20/10
-治疗C：1片Oxn40/20
参比治疗是20mg片剂，纳洛酮以10mg纳洛酮CR喷雾造粒片剂的形式使用。因此，参比治疗是：
-治疗D：2片20mg和2片纳洛酮CR10mg。
治疗的持续时间包括21天的筛查阶段和四个研究阶段，每个研究阶段用单剂量的研究药物，后面跟着7天的洗净阶段。在给予研究阶段4的剂量后有7至10天的研究后医学阶段，并且中断研究后也有7至10天。总持续时间是49至52天。
在四个各自的研究阶段中治疗方案是单剂量的研究药物。每个剂量的研究药物被7天的洗净期分隔开。
登记群体定义为提供了参加本研究的书面知情同意书的受试者人群。药代动力学的全分析群体定义为那些在至少一项治疗中具有至少一个有效药代动力学参数被计算的受试者。
4.药代动力学评价
药物浓度的测定
在临给药之前和给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48、72和96小时(每个研究阶段22个血样)的4个研究阶段中的每一个期间从每个受试者获取血液样品，以检测羟考酮、noroxycodone、氧吗啡酮、noroxymorphone、纳洛酮，6β-naloxol和纳洛酮-3-葡糖苷酸的浓度。有可能的话，当首次报告严重或剧烈的出乎意料的不良事件时及其消退时也抽取血液。
在每个血浆测定的时间点，从前臂静脉抽取6ml静脉血至含有K2EDTA抗凝剂的管中。所有的样品均依照普通的样品处理步骤进行处理。
药代动力学参数
从羟考酮、noroxycodone、氧吗啡酮、noroxymorphone、纳洛酮、6β-naloxol和纳洛酮-3-葡糖苷酸的血浆浓度计算了以下药代动力学参数：
-计算至最终可测量浓度的血浆浓度时间曲线下面积(AUCt)；
-从给药时间点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCINF)；
-最大观测血浆浓度(Cmax)；
-最大观测血浆浓度的时间点(tmax)；
-末期速率常数(λz)；
-表观末期半衰期(t1/2Z)；
对于羟考酮、noroxycodone、氧吗啡酮、noroxymorphone和纳洛酮-3-葡糖苷酸来说，AUC值以ng·h/mL给出，Cmax值以ng/mL给出。对于纳洛酮和6β-naloxol来说，由于其浓度低，AUC值以pg·h/mL给出，Cmax值以pg/mL给出。
AUCt、AUCINF和Cmax被视为基本参数。
AUCt是使用线性梯形法计算的。有可能的话，λz是使用测定处于对数线性末期的那些点来估算的。t1/2Z由In2和λz的比来决定。最终测量点和无穷大之间的血浆浓度-时间曲线下面积由最终观测血浆浓度(C最终)与λz的比计算。将其加在AUCt上得到AUCINF。
所有的药代动力学参数计算使用WinNonlin企业版，4.1版本来进行。
统计方法
为了评价4项治疗的等价性，羟考酮的Cmax和AUCINF是重要的。AUCt用线性梯形法计算。有可能的话，λz是使用测定处于对数线性末期的那些点来估算的。t1/2Z由In2和λz的比来决定。最终测量点和无穷大之间的血浆浓度-时间曲线下面积由最终观测血浆浓度(C最终)与λz的比计算。将其加在AUCt上得到AUCINF得到从给药时间点至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积(AUCINF)。
对于以下目的比较中定义的差异而言，分别由AUCt、AUCINF与Cmax的比率获得了剂量调整的相对全身利用度(Frelt和FrelINF)：
固定组合A对比开放组合D
固定组合B对比开放组合D
固定组合C对比开放组合D
固定组合A对比固定组合B
固定组合A对比固定组合C
固定组合B对比固定组合C
使用药代动力学的全分析群体用于这些分析。
代谢产物：在可能的情况下，对于每一治疗而言，评估母体药物AUCt和AUCINF比率。
5.临床药理学结果
羟考酮、纳洛酮-3-葡糖苷酸和纳洛酮的药代动力学参数分别如表14至19中所示。
表14：羟考酮治疗的药代动力学参数的归纳：
药代动力学的全分析群体
表15：羟考酮AUCt、AUCINF和Cmax比率以及tmax和半衰期的差异汇总-药代动力学的全分析群体
表16：纳洛酮-3-葡糖苷酸治疗的药代动力学参数的归纳：药代动力学的全分析群体
表17：纳洛酮-3-葡糖苷酸的AUCt、AUCINF和Cmax比率以及tmax和半衰期的差异的汇总-药代动力学的全分析群体
表18：纳洛酮治疗的药代动力学参数的归纳：药代动力学的全分析群体
表19：纳洛酮AUCt、AUCINF和Cmax比率以及tmax和半衰期的差异的汇总-药代动力学的全分析群体
6.数据分析
a)羟考酮的结果
-AUCt
所获得的羟考酮的AUCt值在各治疗之间是非常一致的。各治疗的平均AUCt值为473ng.h/mL(4xOXN10/5)至502ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。
就AUCt而言，每个固定组合片剂提供均提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的羟考酮利用度。所有的相对生物利用度的计算值都具有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-t1/2Z
所获得的羟考酮的t1/2Z值在各治疗之间是一致的。各治疗的平均t1/2Z值为4.69h(4xOXN10/5)至5.01h(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。对于所做的任何比较而言，治疗的t1/2Z值之间没有统计学差异。
-AUCINF
所获得的羟考酮的AUCINF值在治疗之间是非常一致的。各治疗的平均AUCINF值为475ng.h/mL(4xOXN10/5)至509ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。
就AUCINF来说，每个固定组合片剂提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的羟考酮利用度。所有的相对生物利用度计算值均有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-Cmax
所获得的羟考酮的Cmax值在固定组合治疗之间是一致的，范围从34.46ng/mL(1xOXN40/20)至35.73ng/mL(2xOXN20/10)。2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg的平均Cmax值略高，为40.45ng/mL。
固定组合片剂彼此间比较的Cmax比率的范围为97.5％至103.1％，且在80-125％内每一个均有90％的置信区间。2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg具有较高的Cmax平均值意味着固定组合片剂相比于参比产品Cmax比率较低，从85.8％至88.4％。然而，这些Cmax比率仍与80-125％之间的90％的置信区间相关联。
-tmax
固定组合片剂的tmax中值为3小时(1xOXN40/20)到4小时(2xOXN20/10)。这两个治疗间的差异，尽管表面上小，但却是统计学显著的。2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg的tmax中值是2.5小时，在参比治疗和2xOxN20/10之间有显著的统计学差异。
b)纳洛酮-3-葡糖苷酸的结果
-AUCt
所获得的纳洛酮-3-葡糖苷酸的AUCt值在各治疗之间是非常一致的。每一个治疗的平均AUCt值为520ng.h/mL(1xOxN40/20)至540ng.h/mL(4xOXN10/5)。
就AUCt来说，每一个固定组合片剂均提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的纳洛酮-3-葡糖苷酸的利用度。所有的相对生物利用度的计算值有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-t1/2Z
所获得的纳洛酮-3-葡糖苷酸的t1/2Z值在各治疗之间是一致的。每一个治疗的平均t1/2Z值为7.66h(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)至8.48h(4xOXN10/5)。对于所做的任何比较而言，治疗的t1/2Z值之间没有统计学差异。
-AUCINF
所获得的纳洛酮-3-葡糖苷酸的AUCINF值在各治疗之间是非常一致的。每一个治疗的平均AUCINF值为521ng.h/mL(2xOXN20/10)至563ng.h/mL(4xOXN10/5)。
就AUCINF来说，每一个固定组合片剂均提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的纳洛酮-3-葡糖苷酸的利用度。所有的生物利用度的计算值均具有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-Cmax
所获得的纳洛酮-3-葡糖苷酸的Cmax值在各治疗之间是一致的。每一个治疗的平均Cmax值为61.95ng.mL(1xOXN40/20)至63.62ng.mL(2xOXN20/10)。
每一个固定组合片剂均提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的纳洛酮-3-葡糖苷酸Cmax。所有的Cmax比率计算值均具有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-tmax
所有治疗的tmax中值为0.5h(2xOXN20/10)到1h(4xOXN10/5，1xOXN40/20and2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。任何治疗的tmax中值之间没有统计学差异。
-纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮AUCt比率
平均纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮AUCt比率为852.25(2xOxygesic20mg&2xnaloxoneCR10mg)至933.46(4xOXN10/5)。
-纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮AUCINF比率
纳洛酮AUCINF估计值的缺乏意味着平均纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮AUCINF比率仅能够计算2xOXN20/10片剂。基于5名受试者数据，提供了纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮AUCINF平均比率414.56。
c)纳洛酮结果
如被预期的，纳洛酮浓度低；因此，这些结果没有支持全药代动力学评估。
-AUCt
所获得的纳洛酮的AUCt值在各治疗之间是一致的。每一个治疗的平均AUCt值为0.84ng.h/mL(2xOXN20/10)至0.97ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。
就AUCt来说，每一个固定组合片剂均提供了相对于参比治疗和彼此间的相等的纳洛酮-3-葡糖苷酸的利用度。所有的生物利用度的计算值均具有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
-t1/2Z
因为当在半对数坐标度上标示时，血浆浓度在曲线的终止部分没有一直接近直线，所以所有具有置信度的受试者的纳洛酮t1/2Z值均不能计算。平均值是基于4至9个受试者的数目的。
所获得的纳洛酮的平均t1/2Z值为9.89h(4xOXN10/5)至13.83h(1xOXN40/20)，与平均值比t1/2Z值具有很大的范围，然而，对于所做的任何比较而言，治疗的t1/2Z值之间没有统计学差异。
-AUCINF
对于具有可估计t1/2Z值的受试者计算了AUCINF值。一些AUCINF值是不值得报告的，因为AUC的外推部分占AUCINF值的超过20％。仅2xOXN20/10片剂的平均AUCINF值1.64ng.h/mL是值得报道的。其他治疗均没有足够的数据来报道平均AUCINF值。没有足够的数据用来在治疗之间作出比较。
-Cmax
各治疗的Cmax平均值为0.07ng/mL(4xOXN10/5)至0.08ng/mL(2xOXN20/10，1xOXN40/20和2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)。
每一个固定组合片剂均提供了彼此间相等的纳洛酮Cmax。比较固定组合片剂，所有Cmax比率均具有90％的置信区间，其在生物等效性的80-125％的可接受性界限内。
当将固定组合片剂与参比产品比较时，2xOXN20/10片剂与2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg相比具有90％的置信区间，其高于生物等效性的80-125％的可接受性界限。其余固定组合片剂提供了相对于参比产品而言相等的纳洛酮Cmax。
-tmax
治疗的tmax中值范围为1小时(2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg)到5小时(2xOXN20/10)。对于每个治疗而言，tmax值具有一个宽的范围。对任何治疗而言，tmax中值之间没有显著差异。
7.临床药理学讨论和结论
低的口服生物利用度阻止了对纳洛酮药代动力学的完全评估。这被证实是因为低血浆浓度意味着不能估计大多数受试者的纳洛酮的AUCINF。纳洛酮-3-葡糖苷酸在血浆中以高得多的浓度存在，且获得了大多数受试者的纳洛酮-3-葡糖苷酸AUCINF估计值。固定组合片剂的纳洛酮组分的结论是基于纳洛酮-3-葡糖苷酸的参数的。
a)羟考酮
2xOxygesic20mg&2x纳洛酮CR10mg与固定组合片剂的平均血浆羟考酮浓度-时间曲线几乎重叠。
进行了羟考酮的生物等效性评价。每一个生物等效比较具有90％的置信区间，其在Frelt、FrelINF和Cmax比率的生物利用度可接受性的限度内。羟考酮的结果表明每个固定组合片剂规格都是生物等效的，无论是彼此之间还是相对于给定的Oxygesic以及纳洛酮CR片来说。任何治疗的tmax或t1/2Z值之间都没有统计学差异，进一步确认了产品的相似性。
在施用参比产品后获得的血浆羟考酮浓度与在之前研究中施用OxyContin后观测的剂量调整的羟考酮浓度相似。固定组合片剂的平均Cmax值略微更低，但当将这些与参比产品相比较时，Cmax比率具有落入生物等效可接受性界限内的置信区间。
b)纳洛酮
纳洛酮的平均血浆浓度低，小于0.1ng/mL，且似乎具有两相性，第二个峰出现在8至16小时之间。
即便所有的受试者确实具有可计量的血浆纳洛酮浓度，但个体受试者血浆纳洛酮浓度低且高度可变。所观察到的最大血浆纳洛酮浓度是0.07至0.08ng/mL。
检验了来自早期研究的纳洛酮的药代动力学曲线。平均来说，来自这些研究的平均Cmax值(剂量调整至1mg的单剂量，从4至15pg/mL间变化)确认了此处观测到的低血浆纳洛酮浓度是与早期研究中测得的那些水平一致的。
评价了纳洛酮的生物等效性。血浆纳洛酮浓度的变化不允许AUCINF的估计值或因此的FrelINF值。生物利用度估计值是基于Frelt值的。每一个生物等效性比较具有落入生物等效可接受性范围内的90％置信区间。纳洛酮的平均Cmax值是可比较的，六个生物利用度比较中有五个具有符合生物等效标准的90％置信区间。
各治疗的tmax和t1/2Z值是可变的，然而，这两个参数在任何治疗之间没有显著性差异。
如所预测的那样，在施用固定组合片剂和Oxygesic加纳洛酮后，所观察到的纳洛酮-3-葡糖苷酸的血浆水平比得到的纳洛酮的水平高得多，导致纳洛酮-3-葡糖苷酸：纳洛酮的AUCt比例约为900。6β-naloxol也以比纳洛酮更高的含量测得，导致6β-naloxol：纳洛酮的AUCt比例约为22。这些代谢产物：母体的AUCt比例与在固定组合片剂和参比治疗中的是一致的。
c)-纳洛酮-3-葡糖苷酸
纳洛酮-3-葡糖苷酸的平均血浆水平比纳洛酮的高，且可基于FrelINF值对生物利用度进行评价。
进行了纳洛酮-3-葡糖苷酸的生物等效性评价。每一个生物等效比较都具有落入Frelt、FrelINF和Cmax比率之生物等效可接受性界限内的90％置信区间。纳洛酮-3-葡糖苷酸的结果表明，每个固定组合片剂规格在彼此间，以及相对于Oxygesic加纳洛酮都是生物等效的。任何治疗的任何tmax或t1/2Z值之间都没有统计学差异，进一步确证了产品的相似性。
然后在临床研究和药物警戒性研究中对这些制剂进行了测试，与盐酸羟考酮控制释放制剂比较镇痛功效。这些涉及超过1000名患者的临床试验和药物警戒性研究已经表明，对于使用羟考酮/纳洛酮组合的治疗而言，典型的阿片类物质诱导的副作用(例如泌尿系统障碍，包括尿潴留)减少至极少发生的频率。这证明纳洛酮能够治疗尿潴留。
Claims (44)
1.一种用于治疗尿潴留的药物组合物，其包含至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述阿片类拮抗剂选自包括纳洛酮、纳曲酮、纳布啡、及其可药用盐的群组。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮。
4.根据权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述剂型是立即释放剂型。
5.根据权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述剂型是控制释放剂型。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述控制释放剂型包含控制释放基质。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中所述控制释放剂型包含控制释放包衣。
8.根据权利要求6至7中任一项的药物组合物，其中所述剂型包含纳洛酮或其可药用盐，并且其中当根据欧洲药典桨试验进行测量时所述剂型以如下速率释放纳洛酮或其可药用盐：
在15分钟时释放10-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的纳洛酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的纳洛酮或其所述盐，并且，
在10小时时释放80％重量的纳洛酮或其所述盐。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述剂型包含至少一种额外的药物活性剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述额外的药物活性剂是阿片类物质或其可药用盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其选自包括羟考酮、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮或其可药用盐的群组。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述额外的药物活性剂是盐酸羟考酮。
13.根据权利要求1至12中任一项的药物组合物，其中所述剂型包含重量比为1∶2的作为仅有的药物活性剂的盐酸纳洛酮和盐酸羟考酮。
14.至少一种阿片类拮抗剂或其可药用盐在制备用于治疗尿潴留的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述阿片类拮抗剂选自包括纳洛酮、纳曲酮、纳布啡、及其可药用盐的群组。
16.根据权利要求15的用途，其中所述阿片类拮抗剂是盐酸纳洛酮。
17.根据权利要求14至16中任一项的用途，其中所述剂型是立即释放剂型。
18.根据权利要求14至16中任一项的用途，其中所述剂型是控制释放剂型。
19.根据权利要求18的用途，其中所述控制释放剂型包含控制释放基质。
20.根据权利要求18的用途，其中所述控制释放剂型包含控制释放包衣。
21.根据权利要求18至20中任一项的用途，其中所述剂型包含纳洛酮或其可药用盐，并且其中当根据欧洲药典桨试验进行测量时所述剂型以如下速率释放纳洛酮或其可药用盐：
在15分钟时释放10-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的纳洛酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的纳洛酮或其所述盐，并且
在10小时时释放80％重量的纳洛酮或其所述盐。
22.根据权利要求14至21中任一项的用途，其中所述剂型包含至少一种额外的药物活性剂。
23.根据权利要求22的用途，其中所述额外的药物活性剂是阿片类物质。
24.根据权利要求23的用途，其选自包括羟考酮、吗啡、氢吗啡酮、氧吗啡酮或其可药用盐的群组。
25.根据权利要求24的用途，其中所述额外的药物活性剂是盐酸羟考酮。
26.根据权利要求14至25中任一项的用途，其中所述剂型包含重量比为1∶2的作为仅有的药物活性剂的盐酸纳洛酮和盐酸羟考酮。
27.一种包含至少羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物组合物，其用于治疗因另外发生尿潴留而不得不中断基于阿片类物质之疼痛治疗的患者的疼痛，其中所述组合物为控制释放剂型。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述组合物包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
29.根据权利要求27或28的药物组合物，其中所述组合物包含重量比为2∶1的羟考酮和纳洛酮或它们的盐酸盐。
30.根据权利要求27至30中任一项的药物剂型，其包含5至160mg每单位剂量的羟考酮或其可药用盐和2.5至80mg每单位剂量的纳洛酮或其可药用盐。
31.根据权利要求27至30中任一项的药物组合物，其中所述剂型是立即释放剂型。
32.根据权利要求27至30中任一项的药物组合物，其中所述剂型是控制释放剂型。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中所述控制释放剂型包含控制释放基质。
34.根据权利要求32的药物组合物，其中所述控制释放剂型包含控制释放包衣。
35.根据权利要求32至34中任一项的药物组合物，其中所述剂型包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，并且其中当根据欧洲药典桨试验进行测量时所述剂型以如下速率释放羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐：
在15分钟时释放10-30％重量的羟考酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的羟考酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的羟考酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的羟考酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的羟考酮或其所述盐，以及
在10小时时释放80％重量的羟考酮或其所述盐，并且，
在15分钟时释放10-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的纳洛酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的纳洛酮或其所述盐，以及
在10小时时释放80％重量的纳洛酮或其所述盐。
36.至少羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐在制备用于治疗因另外发生尿潴留而不得不中断基于阿片类物质之疼痛治疗的患者疼痛的口服药物组合物中的用途，其中所述组合物为控制释放剂型。
37.根据权利要求35的用途，其中所述组合物包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
38.根据权利要求37的用途，其中所述组合物包含重量比为2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。
39.根据权利要求36至38中任一项的用途，包含5至160mg每单位剂量的羟考酮或其可药用盐和2.5至80mg每单位剂量的纳洛酮或其可药用盐。
40.根据权利要求36至39中任一项的用途，其中所述剂型是立即释放剂型。
41.根据权利要求36至39中任一项的用途，其中所述剂型是控制释放剂型。
42.根据权利要求41的用途，其中所述控制释放剂型包含控制释放基质。
43.根据权利要求41的用途，其中所述控制释放剂型包含控制释放包衣。
44.根据权利要求41至43中任一项的用途，其中所述剂型包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，并且其中当根据欧洲药典桨试验进行测量时所述剂型以如下速率释放羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其所述盐：
在15分钟时释放10-30％重量的羟考酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的羟考酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的羟考酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的羟考酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的羟考酮或其所述盐，以及
在10小时时释放80％重量的羟考酮或其所述盐，并且，
在15分钟时释放10-30％重量的纳洛酮或其所述盐，
在1小时时释放30-50％重量的纳洛酮或其所述盐，
在2小时时释放45-65％重量的纳洛酮或其所述盐，
在4小时时释放60-85％重量的纳洛酮或其所述盐，
在7小时时释放70-95％重量的纳洛酮或其所述盐，以及
在10小时时释放80％重量的纳洛酮或其所述盐。
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