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CN105431136A - 美他沙酮制剂 - Google Patents

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CN105431136A
CN105431136A CN201480041432.5A CN201480041432A CN105431136A CN 105431136 A CN105431136 A CN 105431136A CN 201480041432 A CN201480041432 A CN 201480041432A CN 105431136 A CN105431136 A CN 105431136A
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Abstract

本发明记载了含有美他沙酮亚微米颗粒的美他沙酮剂型和其用途。该亚微米剂型相对于某些常规的美他沙酮剂型具有改善的生物利用度。

Description

美他沙酮制剂
技术领域
本公开涉及使用干磨法生产美他沙酮颗粒(例如，纳米颗粒)的方法，以及包含美他沙酮的组合物、使用纳米颗粒形式的美他沙酮生产的药物(包括单位剂型)和/或组合物，及采用美他沙酮组合物的治疗方法。
背景技术
生物利用度差是在治疗性组合物的开发中遇到的重要问题。许多因素影响生物利用度，包括剂型和活性物质(药物物质)的溶解度和溶出速率。然而，由于人体内的复杂的相互作用，基于药物物质的溶解度无法预见到特定的药物产品(例如，一种特定的剂型)的药代动力学性质。
美他沙酮以名称(KingPharmaceitucals,Inc.)在市场上销售，其指定为对用于减轻与急性的疼痛性骨骼肌疾病有关的不适的休息、物理治疗和其它方法的辅助治疗。以800mg的片剂服用，一日三至四次。之前的动物研究已经显示通过减小美他沙酮的粒径，可以获得高得多的吸收速率和总体生物利用度(如通过AUC测量的)。然而，这些动物研究不一定能预测药物产品在人体内的药代动力学性质。
发明概述
本文描述了含有介于100和600mg之间的美他沙酮(5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噁唑烷酮)的美他沙酮单位剂型，其中当在Sotax溶出仪中使用37℃的1000ml0.01NHCl(pH＝2)和设定为100rpm的旋转速度的2型仪器(桨)测试时，美他沙酮的溶出速率使得其在60min内溶解至少80％。
在各个实施方式中：单位剂型(被称为亚微米剂型)包含具有50nm至900nm之间(例如，小于800nm、700nm、600nm、500nm、400nm或300nm，但是大于50nm或大于100nm)的中值粒径(基于体积平均)的美他沙酮。在各个实施方式中，当单位剂型在Sotax溶出仪中使用37℃的1000ml0.01NHCl(pH＝2)和设定为100rpm的旋转速度的2型仪器(桨)测试时，美他沙酮的溶出速率使得：在60min内溶解至少90％的美他沙酮；在60min内溶解至少99％的美他沙酮；在30min内溶解至少50％的美他沙酮；在20min内溶解至少50％的美他沙酮；在15min内溶解至少50％的美他沙酮；在20min内溶解至少25％的美他沙酮；在15min内溶解至少25％的美他沙酮；在10min内溶解至少25％的美他沙酮；单位剂型是片剂(例如，压缩片剂)；单位剂型包含100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、400、425、450、475、500、525、550、575或600mg的美他沙酮；单位剂型包含200-225mg、250-350mg、275-325mg、550-650mg或575-625mg的美他沙酮。在一些情况下，施用两个单位剂型以达到200、225、250、275、300、325、350、400、425、450、475、500、525、550、575或600mg美他沙酮的总剂量，且该总剂量每天施用2、3或4次。在一个实施方式中，单位剂量含有225mg的美他沙酮，且施用两个单位剂量以达到450mg美他沙酮的总剂量，且该总剂量每天被施用2、3或4次或每天3-4次用于治疗疼痛，例如，急性疼痛如急性疼痛性骨骼肌疾病。该225mg单位剂型可以包含中值粒径(基于颗粒体积确定)大于100nm，但是等于或小于900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm或300nm的美他沙酮颗粒。
在单位剂型的各个实施方式中：当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均Cmax不大于施用于男性受试者时的平均Cmax的140％、130％、120％或110％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均Cmax不大于施用于男性受试者时的平均Cmax的120％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均AUC∞不大于施用于男性受试者时的平均AUC∞的140％、130％、120％或110％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均AUC∞不大于施用于男性受试者时的平均AUC∞的120％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均AUCi-t不大于施用于男性受试者时的平均AUCi-t的140％、130％、120％或110％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均AUCi-t不大于施用于男性受试者时的平均AUCi-t的120％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均Tmax不大于施用于男性受试者时的平均Tmax的140％、130％、120％或110％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均Tmax不大于施用于男性受试者时的平均Tmax的120％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均T1/2不大于施用于男性受试者时的平均T1/2的140％、130％、120％或110％；当单位剂型在禁食状态下施用时，施用于女性受试者时的平均Ti/2不大于施用于男性受试者时的平均Ti/2的120％。在一些情况下，在单位剂量在禁食状态下施用时，女性和男性受试者之间在Cmax或AUCi-∞上没有临床上显著的不同。
在一些实施方式中：进食状态与禁食状态几何平均Cmax的比率介于0.8和1.2之间；进食状态与禁食状态几何平均Cmax的比率介于0.8和1.0之间；进食状态与禁食状态几何平均Cmax的比率介于0.8和0.9之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-∞的比率介于0.8和1.2之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-∞的比率介于0.8和1.0之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-∞的比率介于0.8和0.9之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-t的比率介于0.8和1.2之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-t的比率介于0.8和1.0之间；进食状态与禁食状态几何平均AUCl-t的比率介于0.8和0.9之间；进食状态与禁食状态几何平均T1/2的比率介于0.8和1.2之间；进食状态与禁食状态几何平均T1/2的比率介于0.8和1.0之间；和进食状态与禁食状态几何平均Ti/2的比率介于0.8和0.9之间。
在单位剂型的一些实施方式中，在禁食状态下Cmax的几何平均变异系数小于40％>、35％、30％>、25％或20％；在禁食状态下AUC∞的几何平均变异系数小于40％>、35％、30％、25％或20％；在禁食状态下T1/2的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％；在进食状态下Cmax的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％；在进食状态下AUCl-∞的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％>；在进食状态下Ti/2的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％；在禁食状态下每mg美他沙酮的平均AUCl-∞是18.7ng-h/mL的80％至125％；在禁食状态下每mg美他沙酮的平均AUCl-∞是18.8ng-h/mL的80％至125％；当施用选自200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600或625mg的总剂量时，在禁食状态下的平均AUC∞是7479ng-h/mL的80％-125％；当施用选自200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600或625mg的总剂量时，在禁食状态下的平均AUCl-∞是15044ng-h/mL的80％-125％；以提供禁食状态下的平均AUC∞是7479ng-h/mL的80％-125％的总剂量，禁食状态下的平均Cmax大于983ng/mL(例如，大至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％)；以提供禁食状态下的平均AUCl-∞是15044ng-h/mL的80％-125％的总剂量，禁食状态下的平均Cmax大于1816ng/mL(例如，大至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％)；在禁食状态下的Tmax小于2.7hr、2.5hr、2.3hr、2.1hr、1.9hr或1.7hr；和在进食状态下的Tmax小于2.7hr、2.5hr、2.3hr、2.1hr、1.9hr或1.7hr。
除非说明，否则在Cmax、AUC、Tmax和其它药代动力学参数的上下文中，术语“平均值”是指几何平均值，除非指明为另外的情况。除非另有说明，平均药代动力学参数以90％的置信区间描述。Cmax描述为ng/ml；AUC为ng-hr/mL；且Tmax和T1/2为hr。进食状态是指在标准高脂饮食后施用。
在一个优选的实施方式中，在颗粒体积的基础上确定的中值粒径等于或小于选自900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm的粒径。在一些情况下，在颗粒体积的基础上确定的中值粒径大于25nm、50nm或100nm。在一些情况下，中值粒径介于900和100、800和100、700和100、600和100、500和100或400和100nm之间。
本领域的技术人员会认识到本文描述的发明除了具体描述那些还容易进行变形或修饰。应当理解本发明包括了所有的这些变形和修饰。本发明还包括说明书中单独地或共同地提到或指出的所有步骤、特征、组合物和物质及步骤或特征的任意两种或更多种的任意和所有组合。
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”或变形，例如“包含(comprises)”或“含有(comprising)”理解为表明包括规定的整体或整体的组，但不排除任何其他的整体或整体的组。还应当注意在本公开中，且特别是在权利要求和/或段落中，术语例如“包含(comprises)”、“构成(comprised)”、“含有(comprising)”等可以具有在美国专利法中赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括(includes)”、“包含(included)”、“包括(including)”等。
本文使用的与治疗方法和特别是药物剂量有关的“治疗有效量”意思是提供特定药理学反应的剂量，在需要这种治疗的大量受试者中施用该药物为实现该药理学反应。应强调的是在特定情况下施用给特定受试者的“治疗有效量”并非总是对治疗本文描述的疾病是有效的，即使该剂量被本领域的技术人员视为“治疗有效量”。应进一步理解在特定情况下，药物剂量按口服剂量测量。
有大量的技术可以用来表征物质的粒径。本领域的技术人员还可以理解几乎所有的这些技术不是物理上测量实际的粒径(就像可以用尺子测量某物)，而是测量被解译来指示粒径的物理现象。作为解译过程的部分，需要做一些假设使得能够进行数学计算。这些假设得出结果例如等价球形粒径或流体动力学半径。
在这些不同的方法中，两种类型的测量是最常用的。光子关联光谱(PCS)，也称作“动态光散射”(DLS)，通常用来测量粒径小于10微米的颗粒。通常地，这种测量得到等价的流体动力学半径，其经常表示为数量分布的平均粒径。其它常见的粒径测量是激光衍射，其常常用来测量粒径从100nm至2000微米的粒径。该技术计算等价球形颗粒的体积分布，其可以使用描述符例如中值粒径或在给定粒径下的颗粒％来表示。
本领域的技术人员公认不同的表征技术例如光子关联光谱和激光衍射测量颗粒集合的不同性质。结果，多种技术将对问题“粒径是多少”给出多个答案。理论上，可以转化和比较各个技术测量的各种不同参数，然而，对于真实世界的颗粒系统，这是不实际的。结果，用于描述本发明的粒径将被以两组不同的值给出，每组值与这两种常见的测量技术相关，使得测量可以用任一技术进行测量并且然后针对本发明的说明进行评估。对于使用光子关联光谱仪进行的测量，或本领域已知的等价方法，术语“数均粒径”被定义为在数量基础上确定的平均粒径。
对于使用激光衍射仪进行的测量，或本领域已知的等价方法，术语“中值粒径”被定义为在等价球形颗粒体积的基础上确定的中值颗粒直径。当术语中值被使用时，其可以理解为描述将群体分成两半使得群体的50％大于或小于这个粒径的粒径。中值粒径通常写为D50、D(0.50)或D[0.5]或类似的。如本文所使用的，D50、D(0.50)或D[0.5]或类似的应用来指“中值粒径”。
术语“粒径分布的Dx”是指分布的第x百分位；因此，D90是指第90百分位，D95是指第95百分位，等等。以D90为例，其通常可以写成D(0.90)或D[0.9]或类似地。关于中值粒径和Dx，大写字母D或小写字母d可以互换并具有相同的含义。
另一种描述通过激光衍射或本领域已知的等价方法测量的粒径分布的常用方式是描述分布的多少％低于或超过指定的粒径。术语“百分比小于”还写作“％<”，定义为在指定粒径以下的粒径分布的体积百分比-例如％<1000nm。
术语“百分比大于”还写作“％>”，定义为超过指定大小的粒径分布的体积百分比，例如％>1000nm。
测量准确粒径的合适的方法概述如下，其中在水基分散剂中活性物质具有大的水溶解性或基质具有低溶解性。
1.在不溶性基质例如微晶纤维素妨碍活性物质测量的情况下，可以使用分离技术例如过滤或离心将不溶性基质与活性物质颗粒分离。也需要其它辅助技术来确定是否任何活性物质被分离技术除去，这可以考虑在内。
2.在活性物质过于易溶于水的情况下，可以评估其它溶剂用于粒径的测量。当可以找到活性物质在其中溶解性差而其对于基质是良好溶剂的时候，测量就相对直接。如果难以找到这样的溶剂，另一种方法就是在基质和活性物质的两者都不溶的溶剂(例如异辛烷)中测量基质和活性物质的集合。当活性物质溶解但是基质不溶时，那么在另一溶剂中测量粉末。因此，通过测量基质粒径和测量基质和活性物质一起的粒径，可以获得对活性物质粒径的了解。
3.在一些情况下，图像分析可以用来获得关于活性物质粒径分布的信息。合适的图像测量技术可以包括透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、光学显微镜和共焦显微镜。除了这些标准的技术之外，需要平行地使用一些其它技术来将活性物质和基质颗粒区分开。依据涉及的物质的化学组成，可能的技术可以是元素分析、拉曼光谱、FTIR光谱或荧光光谱。
当活性组分的颗粒在水中相对不溶且分散在相对可溶于水中的物质中时，更易溶解的物质可以溶解在水中，允许对相对不溶的活性组分进行回收和粒径测量。
在整个这一说明书中，除非上下文另有要求，短语“干磨(drymill)”或变形如“干式磨粉(drymilling)”应当理解为是指在至少实质上不存在液体的情况下碾磨。如果存在液体，它们以如此的量存在以使得粉磨的内容物保持干燥粉末的特性。
“可流动的”表示粉末具有使得其适用于使用用于制备药物组合物和制剂的典型设备进一步加工的物理特性。
本文描述的发明可以包括一个或多个值范围(例如大小、浓度等)。数值范围可以理解为包括范围内的所有值，包括定义范围的值。
本文使用的所选术语的其它定义可以在本发明的详细说明中找到且用于全文中。如非另有定义，否则本文使用的所有其它科学和技术术语具有与本发明所属领域的技术人员普遍理解的相同含义。
本发明不局限于本文描述的具体实施方式的范围，这些具体实施方式仅用于举例说明的目的。功能上等价的产物、组合物和方法明确地落入本文描述的发明的范围内。
本文引用的全部出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其它文件)的全部公开内容通过引用并入本文。包含的内容并非承认任何引用构成现有技术或本发明涉及领域的技术人员的公知常识的部分。
附图
附图1描述了研磨的和未研磨的美他沙酮颗粒的粒径分布。
附图2描述了亚微米片剂和中美他沙酮溶出分析的结果。
附图3描述了亚微米片剂的动态气相吸附分析的结果。
具体实施方式
并入本文描述的亚微米单位剂型中的美他沙酮颗粒可以使用各种方法制备。在一些情况下，它们通过在具有研磨体和研磨基质的磨粉机中干磨美他沙酮。研磨基质包括一种或多种可研磨的磨料例如乳糖或甘露糖和表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)。
干磨
在干磨法的一些实施方式中，将美他沙酮、研磨基质(以晶体、粉末等形式)以合适的比例与多个研磨体在以预定的搅动强度机械搅动(即伴随搅拌或不伴随搅拌)和预定的时间段的研磨腔中合并。通常，研磨设备用于通过在外部施加搅动作用从而将各种平移运动、回转运动或倒置运动或它们的组合施加于研磨腔和其内容物，或通过末端有叶片、螺旋桨、叶轮或桨叶的旋转轴在内部施加搅动作用，或通过两种动作的组合而用于赋予研磨体运动。
在研磨过程中，赋予研磨体的运动可以导致剪切力的应用以及在碾磨体与生物活性物质和研磨基质的颗粒之间具有显著强度的多次碰撞或撞击。由研磨体应用于美他沙酮和研磨基质的力的性质和强度受到多种加工参数的影响，包括：研磨设备的类型；生成的力的强度，过程的动力学方面；碾磨体的大小、密度、形状和组成；美他沙酮和研磨基质混合物与研磨体的重量比；研磨持续时间；美他沙酮和研磨基质二者的物理性质；活化期间存在的气氛；以及其它。
有利地，介质研磨机能够重复地或连续地向美他沙酮和研磨基质施加机械压缩力和剪切应力。合适的介质研磨机包括但不限于下列：高能球磨机、砂磨机、珠或珍珠磨机、篮式磨机(basketmill)、行星式球磨机(planetarymill)、振动作用球磨机(vibratoryactionballmill)、多轴振动器/混合器(multi-axialshaker/mixer)、搅拌球磨机(stirredballmill)、卧式小介质磨机(horizontalsmallmediamill)、多环磨粉机(multi-ringpulverizingmill)等等，包括小研磨介质。研磨设备还可以包含一个或多个旋转轴。
在本发明的一个优选的形式中，在球磨机中实施干磨。在本说明书的整个剩余部分中，干磨是指利用球磨机进行。这种类型的磨机的实例是立式球磨机(attritormill)、章动磨机(nutatingmill)、塔式磨机(towermill)、行星式球磨机、振动磨机(vibratorymill)和重力依赖型球磨机(gravity-dependent-typeballmill)。要理解根据本发明的方法的干磨也可以通过球磨以外的任何合适的方法来实现。例如，干磨也可以使用喷磨机(jetmill)、棒磨机(rodmill)、滚磨机(rollermill)或压碎机(crushermill)实现。
在一些实施方式中，研磨时间段范围选自10分钟和2小时之间、10分钟和90分钟之间、10分钟和1小时之间、10分钟和45分钟之间、10分钟和30分钟之间、5分钟和30分钟之间、5分钟和20分钟之间、2分钟和10分钟之间、2分钟和5分钟之间、1分钟和20分钟之间、1分钟和10分钟之间以及1分钟和5分钟之间。
在一些实施方式中，研磨体包含选自下列的材料：陶瓷、玻璃、聚合物、磁铁和金属。优选地，研磨体是具有选自以下直径的钢球：介于1和20mm之间、介于2和15mm之间和介于3和10mm之间。在另一优选的实施方式中，研磨体是具有选自下列直径的氧化锆球：介于1和20mm之间、介于2和15mm之间和介于3和10mm之间。优选地，干磨设备是选自下列的研磨机：磨碎机(卧式或立式)、章动磨机、塔式磨机、珍珠磨机、行星式球磨机、振动磨机、偏心振动磨机、重力依赖型球磨机、棒磨机、滚磨机和压碎机。优选地，研磨设备内的研磨介质通过1、2或3个旋转轴机械地搅拌。优选地，该方法被配置为以连续的方式产生生物活性物质。
优选地，研磨机中美他沙酮和研磨基质的总的合并量在任何给定的时间等于或大于选自下列的质量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg和200kg。优选地，美他沙酮和研磨基质的总的合并量小于2000kg。
在一些实施方式中，可碾磨的磨料是单一材料或是两种或更多种材料的任何比例的混合物。优选地，单一材料或两种或更多种材料的混合物选自：甘露醇、山梨醇、益寿糖、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、麦芽糊精、糊精和菊粉。
研磨基质还可以包括表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。
在研磨的过程中可以存在下列的一种或多种：TAB、CTAC、溴棕三甲胺、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、苄索氯铵、PEG40硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙二醇2硬脂醇醚、聚乙二醇100硬脂醇醚、聚乙二醇20硬脂醇醚、聚乙二醇10硬脂醇醚、聚乙二醇20十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇40蓖麻油、聚乙二醇60蓖麻油、聚乙二醇100蓖麻油、聚乙二醇200蓖麻油、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇60氢化蓖麻油、聚乙二醇100氢化蓖麻油、聚乙二醇200氢化蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、大粒凝胶15羟基硬脂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨胆酸、乙醇酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、牛黄胆酸钠、牛黄胆酸、牛黄脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、萘磺酸烷基酯缩合物/木质素磺酸盐掺合物、十二烷基苯磺酸钙、十二烷基苯磺酸钠、萘磺酸二异丙酯、赤藓糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸盐甲醛缩合物、壬基酚乙氧基化物(poe-30)、三苯乙烯基酚乙氧基化物、聚氧乙烯(15)牛脂烷基胺(tallowalkylamine)、烷基萘磺酸钠、烷基萘磺酸钠缩合物、烷基苯磺酸钠、异丙基萘磺酸钠、甲基萘甲醛磺酸钠、正丁基萘磺酸钠、十三烷基醇乙氧基化物(poe-18)、三乙醇胺异癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚乙氧基化物硫酸酯、双(2-羟乙基)牛脂烷基胺。
优选地，可研磨的磨料和表面活性剂选自对药物产品一般认为安全(GRAS)的物质。
在一些情况下，可研磨的磨料在用来生产美他沙酮颗粒的干磨条件下能够物理降解。在一个实施方式中，研磨后，可研磨的磨料具有与研磨的美他沙酮相当的粒径。在另一实施方式中，可研磨的磨料的粒径实质减小，但没有与研磨的美他沙酮一样小。
研磨体
在本发明的方法中，研磨体优选地是化学惰性的和刚性的。如本文所使用的，术语“化学上惰性”是指研磨体不与美他沙酮或研磨基质发生化学反应。在研磨过程中研磨体对于破裂和腐蚀基本上是抗性的。
期望地，研磨体以可以具有平滑、规则的形状、平坦或弯曲的表面及缺少锋利的或凸起的边缘的物体形式提供。例如，合适的研磨体可以是具有椭圆的、卵形的、球形的或直圆柱形的物体形式。优选地，研磨体以珠形、球形、球体形、棒形、正圆柱形、鼓形或半径端直圆柱形(即具有与圆柱体相同的半径的半球形基部的直圆柱体)的形式提供。期望地，研磨体具有大约0.1和30mm之间，更优选大约1和大约15mm之间，甚至更优选大约3和10mm之间的有效平均颗粒直径(即“粒径”)。
研磨体可以包含颗粒形式的各种物质例如陶瓷、玻璃、金属或聚合物组合物。合适的金属研磨体通常是球形的，且一般具有很好的硬度(即RHC60-70)、圆度、高耐磨性和窄的粒径分布，且可以包括，例如，由52100型铬钢、316型或440C型不锈钢或1065型高碳钢制造的球。
优选的陶瓷，例如，可以选自大量的陶瓷，这些陶瓷理想地具有足够的硬度和破裂抗性，使得其能够避免在研磨的过程中破裂或压碎，且还具有足够高的密度。对于研磨体而言合适的密度可以在大约1至15g/cm3，优选大约1至8g/cm3的范围内。优选的陶瓷可以选自滑石、氧化铝、氧化锆、氧化锆-二氧化硅、氧化钇稳定的氧化锆、氧化镁稳定的氧化锆、氮化硅、碳化硅、钴稳定的碳化钨等以及其混合物。
优选的玻璃研磨体是球形的(例如，珠)，具有窄的粒径分布，是耐用的，且包括，例如，无铅钠钙玻璃和硼硅酸盐玻璃。聚合物研磨体优选基本上是球形的，且可以选自大量聚合物树脂，这些树脂具有足够的硬度和脆性而使得它们能够避免在研磨过程中破裂或压碎，具有抗磨蚀性以最小化导致产品污染的磨损，和避免杂质例如金属、溶剂和残留单体。
优选的聚合物树脂，例如，可以选自交联聚苯乙烯如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚缩醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。例如，在美国专利5,478,705和5,500,331中公开了使用聚合物研磨体将物质研磨至非常小的粒径(这与机械化学合成相反)。聚合物树脂通常可以具有大约0.8至3.0g/cm3的密度。优选更高密度的聚合物树脂。或者，研磨体可以是包含其上粘附聚合物树脂的致密核心颗粒的复合颗粒。核心颗粒可以选自已知可用作研磨体的物质，例如，玻璃、氧化铝、氧化锆二氧化硅、氧化锆、不锈钢等。优选的核心物质具有大于大约2.5g/cm3的密度。在一些情况下，研磨体由磁铁物质形成，因而有助于通过使用磁分离技术去除由研磨体磨损产生的污染物。
每种类型的研磨体具有其自身的优势。例如，金属具有最高的比重，其由于增加的冲击能而提高了研磨效率。金属的成本从低到高变化，但是最终产品的金属污染可能是个问题。玻璃的优势是低成本和低至0.004mm的小珠粒径的可得性。然而，玻璃的比重低于其他介质，且要求明显更多的研磨时间。最后，陶瓷的优势在于低磨损和污染、易于清洁和高硬度。
加工之后生物活性物的团聚体
团聚体包含生物活性物质的颗粒，该颗粒具有落入上述范围内的粒径，该团聚体应当被理解落入本发明的范围内，无论该团聚体是否超出上述范围。
包含生物活性物质颗粒的团聚体应当理解为落入本发明的范围内，所述团聚体具有上述范围内的总团聚体大小。
如果在使用时，或经进一步处理，团聚体的粒径落入上述范围内，包含生物活性物质颗粒的团聚体应当理解为落入本发明的范围内。
无论团聚体是否超出上述范围，包含生物活性物质颗粒的团聚体应当理解为落入本发明的范围内，所述颗粒在使用时或经进一步处理具有落入上述范围内的粒径。
加工时间
优选地，使美他沙酮和研磨基质干磨形成在研磨基质中具有期望粒径的美他沙酮的混合物所需的最短时间，同时最小化来自研磨介质和/或多种碾磨体的任何可能的污染。
合适的搅拌速率和总的研磨时间依据研磨设备的类型和大小以及碾磨介质、碾磨机内其他物质(例如，美他沙酮、研磨介质等)与多种研磨体的重量比、研磨基质的化学和物理性质和可以根据经验优化的其它参数而调整。
包含研磨基质与生物活性物质及研磨基质与生物活性物质的分离
在优选的方面，研磨基质不与美他沙酮分离，而是与生物活性物质一起保留在最终产品中。优选地，研磨基质被看作对于药物产品是一般认为安全的(GRAS)。
在可选的方面，将研磨基质与美他沙酮分离。一方面，当研磨基质没有完全研磨时，将未研磨的研磨基质与美他沙酮分离。在进一步的方面，至少一部分研磨的研磨基质与美他沙酮分离。研磨基质的任何部分可以除去，包括但不限于研磨基质的10％、25％、50％、75％或几乎全部。在本发明的一些实施方式中，研磨基质的大部分可以包含粒径与美他沙酮颗粒相近和/或比其小的颗粒。有利地，通过例如选择性溶解、洗涤或升华的手段可以实施将研磨基质的至少一部分从生物活性物质除去的步骤。
本发明的一个有利的方面是使用含有两种或更多种组分的研磨基质，其中至少一种组分是水溶性的且至少一种组分具有低的水溶解度。在这种情况下，可以用洗涤除去可溶于水的基质组分，从而将美他沙酮留在剩余的基质组分中。
美他沙酮和研磨基质可以与一种或多种药学上可接受的载体，以及任何期望的赋形剂或其它常用于药物制备的类似试剂组合。
研磨基质可以包括除了可研磨的磨料和表面活性剂以外的其它物质例如：稀释剂、聚合物、粘合剂、填充剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和可以形成药物(包括固体剂型)的部分的试剂，或其它具体药物递送要求的其它赋形剂(例如在以下标题MedicinalandPharmaceuticalCompositions下列出的试剂和介质)，或其任意组合。
优选地，使用本领域已知的方法例如造粒和压实将被研磨的物质(美他沙酮和研磨基质)在有或没有其它组分的情况下用来产生单位剂型。在单位剂型中，美他沙酮可以以介于大约0.1％至大约99.0％之间的重量比存在(例如，大约5％至大约80％重量比，大约10％至大约50％重量比，大约10至15％重量比，15至20％>重量比，20至25％重量比，25至30％重量比，30至35％重量比，35至40％重量比，40至45％重量比，45至50％重量比，50至55％重量比，55至60％重量比，60至65％重量比，65至70％重量比，70至75％重量比或75至80％)。
如本文所使用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂等，其为生理上相容的。优选地，载体适用于胃肠外施用、静脉内、腹膜内、肌肉内、舌下、肺、透皮或口服施用。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于无菌注射溶液或分散液的即时制备的无菌粉末。用于药物制备的这类介质和试剂的用途是本领域众所周知的。除了任何常规介质或试剂与药学上可接受的物质不相容的情况以外，其在根据本发明的药物组合物的制备中的用途是可以预期的。
根据本发明的药学上可接受的载体可以包括一种或多种如下的实例：
(1)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖类、多元醇、和它们的聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯；和/或
(2)粘合剂例如各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和/或
(3)填充剂例如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；和/或
(4)润滑剂例如对待压缩的粉末的流动性起作用的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和/或
(5)甜味剂例如任何天然的或人工的甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环磺酸盐、阿斯巴甜和乙酰磺胺酸钾；和/或
(6)调味剂；和/或
(7)防腐剂例如山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其它酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙醇或苄醇、酚化合物例如苯酚、或季化合物例如苯扎氯铵；和/或
(8)缓冲剂；和/或
(9)稀释剂例如药学上可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或上述任意的混合物；和/或
(10)润湿剂例如谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠和其混合物；和/或
(11)崩解剂；和/或
(12)泡腾剂如泡腾剂伴侣，例如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和海藻酸及酸酐和酸盐)，或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)；和/或
(13)其它药学上可接受的赋形剂。
该剂型适用于动物尤其通常是人，且在制造和储存条件下是化学稳定的。包含美他沙酮的药物可以配制成固体、溶液、微乳液、脂质体或其他适于高药物浓度的有序结构。
在另一实施方式中，可以将美他沙酮，任选地与研磨基质或至少研磨基质的一部分一起，与另一生物活性物质或者甚至中值粒径不同的额外美他沙酮合并到药物中。在后一实施方式中，可以获得提供不同释放特性的药物-研磨的美他沙酮物质的早期释放，和更大平均粒径美他沙酮的后期释放。
亚微米美他沙酮组合物的药代动力学性质
较小的Tmax
在一些情况下，美他沙酮组合物表现出比常规制剂(例如，Skealxin)小的Tmax。在一个实例中，美他沙酮组合物具有小于大约3.5小时，小于大约3小时，小于大约2.75小时，小于大约2.5小时，小于大约2.25小时，小于大约2小时，小于大约1.75小时，小于大约1.5小时，小于大约1.25小时，小于大约1.0小时，小于大约50分钟，小于大约40分钟或小于大约30分钟的Tmax(在禁食状态下)。
增加的生物利用度
在一些情况下，美他沙酮组合物表现出增加的剂量归一化生物利用度(AUC)，且因此与常规的组合物(例如，Skelaxin)相比要求更小的剂量。
任何药物组合物可能具有不利的副作用。因此，期望的是可以获得与较大剂量的常规组合物观察的疗效具有相似或更好疗效的低药物剂量。
降低的食物影响
在一些情况下，美他沙酮组合物的药代动力学特征比常规制剂(例如，Skelaxin)的药代动力学特征更少受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响。这意味着当组合物在进食状态与禁食状态下施用时，组合物的量或组合物吸收速率的差异减小。因此，本发明的组合物减小或显著地消除食物对组合物药代动力学的影响。
在一些情况下，当在进食状态与禁食状态下施用时，本发明的美他沙酮组合物的Cmax的增加小于大约35％的增加，小于大约30％的增加，小于大约25％的增加，小于大约20％的增加，小于大约15％的增加或小于大约10％的增加。这是在对难以保持进食状态的患者进行治疗的特别重要的特征。
在一些情况下，美他沙酮组合物在进食状态下的Tmax与在禁食状态下的Tmax没有实质上的区别。因此，在进食状态下的Tmax小于在禁食状态下的Tmax的130％、小于120％、小于110％或小于105％。
减少食物影响的剂型的好处包括受试者便利性的增加，因此提高了受试者的依从性，因为受试者不再需要确保他们与食物一起或不与食物一起服药。其它好处可以包括由于食物对药物吸收的影响导致的Cmax或AUC的较小变异性和当副作用与剂量有关时，较小的副作用。
本发明的优选的美他沙酮组合物在与标准常规药物活性组合物(以口服悬浮液、胶囊或片剂的形式)的对比药代动力学试验中表现出的Tmax比标准常规药物活性组合物(例如，Skelaxin)表现出的Tmax小大约100％，小大约90％>，小大约80％>，小大约70％，小大约60％>，小大约50％>，小大约40％>或小大约30％>。
此外，优选地，本发明的美他沙酮组合物的剂量归一化的Cmax大于常规药物活性组合物的Cmax。本发明的优选的组合物在与标准常规药物活性组合物(例如Skelaxin)的对比药代动力学实验中表现出的剂量归一化Cmax比标准常规药物活性组合物表现出的Cmax大大约70％>，大大约80％，大大约90％，大大约100％，大大约110％，大大约120％，大大约130％，大大约140％，大大约150％，大大约160％，大大约170％，大大约180％，大大约200％，大大约250％，大大约300％。
此外，优选地美他沙酮组合物的剂量归一化的AUC大于等价的常规组合物。本发明的优选的组合物在与标准常规药物活性组合物(例如Skelaxin)的对比药代动力学实验中表现出的剂量归一化AUC比标准化常规药物活性组合物表现出的AUC大大于110％、大大约120％、大大约130％、大大约140％，大大约150％，大大约160％，大大约170％或大大约180％。
任何标准的药代动力学方案可以用于确定施用组合物之后在人体内的血药浓度分布，并进而确定组合物是否符合本文列出的药代动力学标准。例如，使用一组健康成年人受试者可以进行随机化单剂量交叉研究。受试者的数量应当足以在统计分析中提供充分的变异控制，且通常是大约10或更多，尽管出于某些目的，更小的组可以满足要求。每个受试者在时间0时，通常在过夜禁食后大约早8点通过口服施用接受单一剂量(例如，300mg)的组合物的测试制剂。在施用组合物之后，受试者继续禁食并保持直立姿势大约4小时。在给药之前(例如，15分钟)和给药后的几个间隔从每个受试者收集血液样品。为了当前目的，优选在第一个小时内取几个样品，之后采样频率较低。说明性地，可以在给药后15、30、45、60和90分钟，然后在给药后2至10小时的每小时收集血液样品。其它血液样品还可以随后(例如给药后12和24小时)取样。如果使用相同的受试者用于第二测试制剂的研究，在施用第二制剂之前应当过去至少7天的时间。通过离心将血浆从血液样品中分离，并通过验证的高效液相色谱(HPLC)或液相色谱质谱(LCMS)方法分析分离的血浆的组成。本文所称的组合物的血浆浓度意图表示包括游离和结合的组合物的总浓度。
产生期望药代动力学特征的任何制剂适用于根据本方法的给药。产生这样的特征的制剂的示例性类型是组合物的液体分散体和固体剂型。如果液体分散介质是组合物在其中具有非常低的溶解度的介质，颗粒就以悬浮的颗粒存在。
因此，本发明的美他沙酮组合物一旦施用给受试者就提供相较于标准对照吲哚美辛组合物改善的药代动力学和/或药效学性质，正如通过吸收速度、剂量效价、功效和安全性所测量的。
治疗性用途
药物的治疗性用途包括疼痛减轻、特别是急性疼痛性骨骼肌疾病的疼痛减轻。
实施例1：美他沙酮的干磨
化学上，美他沙酮是5-[3,5-二甲基苯氧基)甲基]-2-噁唑烷酮。经验式是C12H15NO3，其对应于分子量221.25g/mol。美他沙酮是白色至几乎白色的，无味晶体粉末，易溶于氯仿，可溶于甲醇和96％乙醇中，但是实际上不溶于醚或水中。美他沙酮在人体中的作用机理还没有确认，但可能是由于总体中枢神经系统的抑制。
在含有不锈钢研磨介质的立式球磨机中将美他沙酮药物物质(40％)与乳糖一水合物和十二烷基硫酸钠一起干磨制备亚微米大小的美他沙酮药物颗粒。总批量大小是大约1kg。将研磨的粉末排出到研磨机的底部并收集用于分析和进一步加工。使用配备有含水性分散介质的HydroMV液体样品池模块的MalvernMastersizer3000激光粒径分析仪测量研磨的美他沙酮颗粒的粒径分布。下面的表1包括研磨的和未研磨的美他沙酮的粒径数据。研磨的美他沙酮显示粒径相对于未研磨的美他沙酮显著减小。研磨的美他沙酮的DvlO、Dv50、和Dv90各自相对于未研磨的美他沙酮显示在量级上>100倍的减少(图1,表1)。
表1
通过将样品暴露在40℃的恒温下且从0％至90％至0％的循环改变相对湿度使用SMS动态气相吸附分析仪研究研磨的粉末的水分吸收。动态气相吸附(DVS)显示小于0.9％的水分吸收(图3)且吸附和解吸曲线之间很少或几乎没有迟滞，表明只有表面吸附而很少或没有体吸附。DVS分析也没有给出非晶含量的指示。
实施例2:亚微米美他沙酮片剂的制备和表征
将研磨的粉末用干法制粒工艺压成片剂。简而言之，将研磨的粉末与粘合剂、崩解剂和润滑剂混合，然后使用碾压系统(TFC-LabMicro,FreundVector)转化为自由流动的颗粒。将这些颗粒与另外的崩解剂、粘合剂和润滑剂混合并压缩以产生300mg效价的片剂。在起始时间点和在2周和4周时测试这些片剂的溶出度。稳定性条件是25℃/60％RH和40℃/75％RH。该分析的结果描述于图2中。将溶出度与800mgSkelaxin片剂比较。在Sotax溶出仪中以37℃的1000ml0.01NHCl(pH＝2)使用旋转速度设为100rpm的2型设备(桨)完成溶解。过滤等份的溶出度测试溶液并使用在线UV分光光度计在271nm的检测波长下分析。美他沙酮亚微米片剂的溶出度(图2)显示剂量的100％在前60分钟内溶解。这与800mgSkelaxin产品(商品)相反，该产品显示小于2％(10.8±0.3mg)的药物在前60分钟内溶解。该结果证明了亚微米片剂相对于市售Skelaxin片剂的改善的性能。亚微米美他沙酮片剂的溶出度显示在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下2和4周之后没有不同(图2)。
测量十个亚微米300mg片剂的含量均匀度且证实了标示量的98.5％的％药物含量和2.39的允许值，表明片剂之间药物的均匀分布。在超过4周的稳定性研究中没有见到杂质的显著增加(表2)。
实施例3:300mg和600mg亚微米美他沙酮制剂的药代动力学测试
进行含有300mg美他沙酮的美他沙酮亚微米制剂片剂的药代动力学测试。向健康受试者施用一个(300mg剂量)或两个(600mg剂量)片剂。药代动力学参数的概述在表3内。
表3:药代动力学参数概述
以观察值的和/N计算的算术平均数；以100*sqrt[(exp(SD2)-1]计算的几何CV％，其中SD是log-转换值的标准差；以(观察值的积)的N次方根计算的几何平均值。N＝包括在针对每种治疗的药代动力学群体中的受试者的数量；AUC0-t＝从时间0至最后可定量浓度的时间的血药浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞＝从时间0外推至无限时间的血药浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最大血药浓度；Tmax＝最大血药浓度的时间；T1/2＝末端消除半衰期。
相对生物利用度的分析显示300和600mg剂量的亚微米美他沙酮片剂的相对生物利用度相较于800mg片剂在所有比较的参数上存在统计学上显著的差异。关于暴露率(Cmax)，300mg剂量的亚微米美他沙酮片剂比800mg片剂具有更高的生物利用度。关于暴露率和暴露程度(Cmax和AUC)，亚微米美他沙酮片剂在600mg剂量时比800mg片剂具有更高的生物利用度。关于除T1/2以外的所有参数，亚微米美他沙酮片剂在300mg剂量时相对于600mg剂量在相对生物利用度上显示出统计学上显著的差异。对Tmax的非参数分析显示三种治疗具有统计学上显著的差异。
300mg剂量的亚微米美他沙酮片剂与800mg片剂相比较的生物等效性分析表明产品不是生物等效的。AUCO-t和AUC0-∞的几何平均值比率(GMR)[90％CI]分别是0.677[0.587；0.780]和0.555[0.506；0.610]。Cmax的GMR是1.625[1.403；1.883]，表明亚微米美他沙酮片剂(1x300mg片剂)的峰值暴露显著地高于800mg片剂的峰值暴露，但是亚微米美他沙酮片剂的暴露程度显著地更低。亚微米美他沙酮片剂在600mg剂量时相比于800mg片剂的生物等效性分析表明该产品是非生物等效的。针对AUCO-t和AUC0-∞的GMR[90％CI]分别是1.824[1.583；2.102]和1.484[1.351；1.631]。Cmax的GMR是3.259[2.813；3.776]，表明亚微米美他沙酮片剂在600mg剂量(2x300mg片剂)下的暴露程度和暴露率显著地高于800mg片剂。
有食物对于亚微米美他沙酮片剂关于吸收速率和程度(表示为Cmax和AUC)影响的证据。AUCO-t和AUCO-∞的GMR[90％CI]分别是0.809[0.752；0.871]和0.810[0.753；0.871]。Cmax的GMR是0.884[0.768；1.017]。结果表明食物使Cmax降低大约12％(p＝0.1446)和使AUC降低大约20％(p<0.0001)。进食下施用的亚微米美他沙酮片剂相对于禁食下施用的亚微米美他沙酮片剂，其Tmax是相当的。
亚微米300mg剂量和亚微米600mg剂量与Skelaxin800mg的变异系数的分析揭示亚微米剂型显示出较少的药代动力学变异性。这些结果呈现在表4-6中。
表4:所有受试者的AUC0_t(几何平均值和变异系数)
表5:所有受试者的AUC0_无限(几何平均值和变异系数)
表6:所有受试者的Cmax(几何平均值和变异系数)
当按性别比较时，亚微米300mg剂量和亚微米600mg剂量在男性和女性受试者之间没有显示临床上相关的不同。这与Skelaxin800mg相反，其中根据其药品说明书信息(2011年)，“美他沙酮的生物利用度在女性明显高于男性，如通过Cmax(2115ng/mL对1335ng/mL)和AUCO- 无限(17884ng-hr/mL对10328ng-h/mL)证实的”。此外，据报道Skelanin的平均半衰期在女性中是11.1小时和在男性中是7.6小时，且美他沙酮的表观分布体积在男性中比在女性中高大约22％，但是当按体重调整时没有显著的不同。对比数据显示在表7和8中。
表7:Cmax性别对比
1来自临床研究的数据
2来自2011年9月发布的Skelaxin药品说明书的数据。
表8:AUC0_无限性别对比
1来自临床研究的数据
2来自2011年9月发布的Skelaxin药品说明书的数据。
药代动力学数据的全面总结
关于吸收率，300mg剂量的亚微米美他沙酮片剂和800mg片剂的相对生物利用度分析表明亚微米美他沙酮片剂具有比片剂更高的生物利用度，并且就吸收率和程度，亚微米美他沙酮片剂在600mg剂量具有比片剂更高的生物利用度。
在禁食条件下施用时，亚微米美他沙酮片剂(300mg和600mg的剂量)的T1/2显著地短于片剂(800mg)。
Tmax的非参数分析显示治疗明显不同。
亚微米美他沙酮片剂(1x300mg片剂)与800mg片剂比较，Cmax的GMR是1.625[1.403；1.883]，表明亚微米美他沙酮片剂的峰值暴露显著地更高；然而，亚微米美他沙酮片剂的暴露程度显著地更低。AUCO-t和AUC0-∞的GMR[CI]分别是0.677[0.587；0.780]和0.555[0.506；0.610]。
亚微米美他沙酮片剂在剂量600mg相对于800mg片剂，AUCO-t和AUCO-∞的GMR[CI]分别是1.824[1.583；2.102]和1.484[1.351；1.631]。Cmax的GMR是3.259[2.813；3.776]，表明亚微米美他沙酮片剂(2x300mg片剂)的暴露程度和暴露率显著地高于800mg片剂。
有证据说明食物对亚微米美他沙酮片剂的影响，如AUCO-t和AUCO-∞的GMR[90％CI]分别是0.809[0.752；0.871]和0.810[0.753；0.871]，Cmax的GMR是0.884[0.768；1.017]，表明食物降低吸收速度大约12％和减小吸收程度20％。
进食下施用的亚微米美他沙酮片剂相较于禁食下施用的亚微米片剂其Tmax是相当的。
表示为几何变异系数(CV％)的PK参数的变异性对于亚微米美他沙酮治疗相较于治疗低大约30％至50％。
按照性别对PK参数的比较显示在男性和女性受试者之间在治疗上没有临床上相关的不同；按照性别总结的结果与单独按照治疗总结的结果相当。

Claims (48)

1.一种美他沙酮单位剂型，包含100和600mg之间的美他沙酮，其中当在Sotax溶出仪中使用37℃的1000ml0.01NHCl(pH＝2)和设置为100rpm旋转速度的2型设备(桨)进行测试时，美他沙酮的溶出速率使得在60min内溶解至少80％。
2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述美他沙酮在体积平均的基础上具有50和900nm之间的中值粒径。
3.根据权利要求1所述的单位剂型，其中至少90％的美他沙酮在60min内溶解。
4.根据权利要求1所述的单位剂型，其中至少99％的美他沙酮在60min内溶解。
5.根据权利要求1所述的单位剂型，其中至少50％的美他沙酮在30min内溶解。
6.根据权利要求5所述的单位剂型，其中至少50％的美他沙酮在20min内溶解。
7.根据权利要求6所述的单位剂型，其中至少50％的美他沙酮在15min内溶解。
8.根据权利要求1所述的单位剂型，其中至少25％的美他沙酮在20min内溶解。
9.根据权利要求8所述的单位剂型，其中至少25％的美他沙酮在15min内溶解。
10.根据权利要求9所述的单位剂型，其中至少25％的美他沙酮在10min内溶解。
11.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述单位剂型是片剂。
12.根据权利要求11所述的单位剂型，其中所述片剂包含100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、400、425、450、475、500、525、550、575或600mg的美他沙酮。
13.根据权利要求1所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均Cmax不大于施用给男性受试者时的平均Cmax的140％、130％、120％或110％。
14.根据权利要求13所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均Cmax不大于施用给男性受试者时的平均Cmax的120％。
15.根据权利要求1所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均AUC∞不大于施用给男性受试者时的平均AUC∞的140％、130％、120％或110％。
16.根据权利要求15所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均AUC∞不大于施用给男性受试者时的平均AUC∞的120％。
17.根据权利要求1所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均AUCi-t不大于施用给男性受试者时的平均AUC1-t的140％、130％、120％或110％。
18.根据权利要求17所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均AUCi-t不大于施用给男性受试者时的平均AUCi-t的120％。
19.根据权利要求1所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均Tmax不大于施用给男性受试者时的平均Tmax的140％、130％、120％或110％。
20.根据权利要求19所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均Tmax不大于施用给男性受试者时的平均Tmax的120％。
21.根据权利要求1所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均T1/2不大于施用给男性受试者时的平均T1/2的140％、130％、120％或110％。
22.根据权利要求21所述的单位剂型，其中当所述单位剂型在禁食状态下施用时，施用给女性受试者时的平均T1/2不大于施用给男性受试者时的平均T1/2的120％。
23.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均Cmax的比率在0.8和1.2之间。
24.根据权利要求23所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均Cmax的比率在0.8和1.0之间。
25.根据权利要求24所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均Cmax的比率在0.8和0.9之间。
26.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUC∞的比率在0.8和1.2之间。
27.根据权利要求26所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUC∞的比率在0.8和1.0之间。
28.根据权利要求27所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUC∞的比率在0.8和0.9之间。
29.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUCl-t的比率在0.8和1.2之间。
30.根据权利要求29所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUCl-t的比率在0.8和1.0之间。
31.根据权利要求30所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均AUCl-t的比率在0.8和0.9之间。
32.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均T1/2的比率在0.8和1.2之间。
33.根据权利要求32所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均T1/2的比率在0.8和1.0之间。
34.根据权利要求33所述的单位剂型，其中在进食状态下与在禁食状态下几何平均T1/2的比率在0.8和0.9之间。
35.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在禁食状态下Cmax的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
36.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在禁食状态下AUC∞的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
37.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在禁食状态下T1/2的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
38.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下Cmax的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
39.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下AUC∞的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
40.根据权利要求1所述的单位剂型，其中在进食状态下T1/2的几何平均变异系数小于40％、35％、30％、25％或20％。
41.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中在禁食状态下每mg美他沙酮的平均AUC∞是18.7ng-h/mL的80％至125％。
42.根据权利要求1-40任一项所述的单位剂型，其中在禁食状态下每mg美他沙酮的平均AUC∞是18.8ng-h/mL的80％至125％。
43.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中当施用选自200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600或625mg的总剂量时，在禁食状态下的平均AUC∞是7479ng-h/mL的80％-125％。
44.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中当施用选自200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600或625mg的总剂量时，在禁食状态下的平均AUC∞是15044ng-h/mL的80％-125％。
45.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中在提供禁食状态下的平均AUC∞是7479ng-h/mL的80％-125％的总剂量下，在禁食状态下的平均Cmax大于983ng/mL(例如，大至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％)。
46.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中在提供禁食状态下的平均AUC∞是15044ng-h/mL的80％-125％的总剂量下，在禁食状态下的平均Cmax大于1816ng/mL。
47.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中在禁食状态下的Tmax小于2.7hr、2.5hr、2.3hr、2.1hr、1.9hr或1.7hr。
48.根据前述任一项权利要求所述的单位剂型，其中在进食状态下的Tmax小于2.7hr、2.5hr、2.3hr、2.1hr、1.9hr或1.7hr。
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