CN105407873A - 包含降血脂剂的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及合适的降血脂剂的稳定药物组合物。优选地，本发明公开了式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐的新型制剂。更具体地，本发明涉及式(I)的化合物的稳定药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中制剂的pH维持高于7。式(I)。

Description

包含降血脂剂的制剂

技术领域

本发明涉及合适的降血脂剂(hypolipidemicagent)的稳定药物组合物。优选地，本发明公开了式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐的新型制剂。更具体地，本发明涉及式(I)的化合物的稳定药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中制剂的pH维持高于7。

背景技术

式(I)的化合物是具有降血脂活性的新合成化合物。式(I)的化合物主要用于降低甘油三酸酯，具有在降低葡萄糖和降低胆甾醇上的伴随的有益效果。

式(I)的化合物的结构式在下面示出。

其中，‘R’选自羟基、羟烷基、酰基、烷氧基、烷硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且M⁺表示合适的金属阳离子，如Na⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²等。优选地，R选自烷硫基或硫烷基；最优选地，R表示-SCH₃。Mg⁺²的盐是优选的。式(I)的化合物一般不溶于水，但是易溶于二甲亚砜、二氯甲烷且微溶于甲醇和IPA。

在合成、纯化和存储药品过程中或当配制为剂型时，式(I)的化合物容易受到氧化、碱和酸水解和应力降解(stressdegradation)。亚砜和砜衍生物是潜在的氧化产物。

特别是对氧化敏感的散装形式的药物活性成分的处理和存储是困难的。特殊的处理是必要的，且经常将氧化敏感的成分在保护气体下存储在密封的包装中。在这种药物活性成分的配制方法过程中加入大量的稳定剂。因此，为了得到符合标准要求的式(I)的化合物的稳定组合物，需要特殊的包装条件，其在生产规模下是高成本、难以管理且难以使用的。因此，需要开发可替换的制剂，其可以稳定式(I)的化合物，因而可以克服昂贵的包装要求。

本发明的发明人出乎意料地发现，当将合适的一种或多种碱化剂(alkalinizer)加入制剂中时，制剂保持稳定。此外，在6个月期间内，在API中生成的杂质之一(亚砜)由0.17％增加至0.76％。令人惊讶地，当加入合适的一种或多种碱化剂(其将制剂的pH维持高于7)时，限制了所述杂质的水平增加(在六个月内由0.13％至0.26％，且没有随时间进一步增加)。因此可以通过使用合适的碱化剂，将组合物的微环境pH维持高于7，可以稳定含有式(I)的化合物的组合物。使用合适的一种或多种抗氧化剂和一种或多种螯合剂进一步稳定制剂。

发明内容

本发明描述式(I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物，其中组合物的微环境pH维持高于7。

附图说明

图1：在不同的pH下24小时之后亚砜杂质水平的百分数(0.3RRT)。

图1示出了亚砜杂质水平的百分数。当通过添加一种或多种碱化剂调节pH时，则限制了API中的亚砜杂质水平。

具体实施方式

本发明描述式(I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物，

其中，‘R’选自羟基、羟烷基、酰基、烷氧基、烷硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且M⁺表示合适的金属阳离子，如Na⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²等，并且其中组合物的pH维持高于7。

在优选实施方式中，式(I)的化合物代表式(Ia)的萨格列扎镁(SaroglitazarMagnesium)，其具有化学名苯丙酸，α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡咯-1-基]乙氧基]镁盐，且具有以下结构

本发明进一步描述式(I)的化合物或它们的衍生物，优选式(Ia)的化合物的稳定药物组合物，其包含一种或多种药物赋形剂、碱化剂、抗氧化剂和螯合剂，其中组合物的pH维持高于7。

本发明的式(I)的化合物或它们的衍生物的药物组合物基本上包含

-合适的碱化剂或合适的pH改性剂(modifyingagent)，其将制剂的pH维持高于7，和可选地

-合适的稳定剂(抗氧化剂和螯合剂)；

-以及一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。

合适的稳定剂可以选自抗氧化剂或螯合剂类。根据本发明的其他药物赋形剂可以选自合适的本领域中已知的稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、溶剂等。

根据本发明使用的抗氧化剂包括但不限于，柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、单硫代甘油、维生素C(抗坏血酸)、没食子酸丙酯、和它们的组合，以及本领域普通技术人员已知的其他类似材料。

根据本发明使用的螯合剂包括但不限于，EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠，disodiumEDTA)、柠檬酸和或其盐、马来酸、氯亚明丁醇(chlorambutol)、氯己定(chlorhexidine)或其盐、氯化甲酚、它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他类似材料。

根据本发明使用的将制剂的pH维持高于7的碱化剂或合适的pH改性剂包括但不限于，绿坡缕石、斑脱土、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、单乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氢钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、苯甲酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾(monobasicpotassiumphosphate)、磷酸二钙、甲葡胺、轻质或重质氧化镁，和其他类似赋形剂和它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其他材料。

如在本文中使用的术语“粘合剂”旨在意指用于在片剂制粒中产生散剂颗粒的粘附的物质。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，阿拉伯树胶海藻酸(acaciaalginicacid)、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、可压缩糖(例如，NuTab)、乙基纤维素、凝胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶凝淀粉，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他类似材料。

必要时，本发明还可以包括其他粘合剂。示例性粘合剂包括淀粉、聚(乙二醇)、瓜尔胶、多糖、斑脱土、糖、转化糖、泊洛沙姆(PLURONICF68、PLURONICF127)、胶原蛋白、白蛋白、非水溶剂中的纤维素等，或它们的合适的组合。可以包括的其他粘合剂可以是，例如聚(丙二醇)、聚氧化乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯(polyethyleneester)、聚乙烯脱水山梨糖醇酯(polyethylenesorbitanester)、聚(环氧乙烷)、微晶纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

如在本文中使用的术语“稀释剂”或“填料”旨在意指在片剂和胶囊剂的制备中用作填料以产生所希望的体积、流动性能和压制特性的惰性物质。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，磷酸氢钙、高岭土、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

如在本文中使用的术语“助流剂”旨在意指用于片剂和脱囊制剂中以在片剂压制过程中改善流动性能并且产生抗结块效果的药剂。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，胶态硅石、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

如在本文中使用的术语“润滑剂”旨在意指用于片剂制剂以在片剂压制过程中降低摩擦的物质。这种化合物，通过举例的方式包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌、它们的合适的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

如在本文中使用的术语“崩解剂”旨在意指用于固体剂型中以促进固体块破裂为更容易分散或溶解的较小的颗粒的化合物。示例性的崩解剂，通过举例的方式包括但不限于，淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预凝胶和改性淀粉，增甜剂，粘土如斑脱土，微晶纤维素(例如，Avicel^TM)、阳离子交换剂(carsium)(例如，Amberlite^TM)、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠、胶(树胶，橡胶，gum)，如琼脂、瓜尔胶、槐豆、刺梧桐树胶、果胶、黄芪胶，它们的组合和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

如在本文中使用的术语“润湿剂”旨在意指用于帮助实现固体颗粒和液体之间的紧密接触的化合物。示例性的润湿剂，通过举例的方式包括但不限于，泊洛沙姆、凝胶、酪蛋白、丙三醇单油酸酯、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、十二烷硫酸钠(sodiumlaurylsulphate)、十二烷基硫酸钠、胆汁酸(牛磺胆酸、甘胆酸盐、胆盐、脱氧胆酸等)的盐、西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，如西土马哥1000)、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，TWEEN)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素羧酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸盐、非晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇，以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和它们的合适的组合以及本领域普通技术人员已知的其他这种材料。泰洛沙泊(烷基芳基聚醚醇类的非离子液态聚合物，也称为四丁酚醛或曲拉通(triton))是可以使用的另一种有用的润湿剂。

根据本发明的稳定药物组合物可以是片剂，或囊片剂，或胶囊剂，或散剂，或液体形式的混悬剂(suspensioninaliquid)，或气溶胶制剂或溶液的形式，优选地是片剂或胶囊剂的形式。

在本发明的另一实施方式中，描述用于制备式(I)的化合物或它们的衍生物，优选式(Ia)的化合物的稳定药物组合物的方法。

稳定药物组合物可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒方法，由本领域技术人员已知的方法制成。因此，例如在湿法制粒方法中，将药物与一种或多种药物赋形剂混合并使用合适的粘结溶液制粒以形成湿颗粒，将湿颗粒干燥并可选地过筛。将干燥的颗粒与一种或多种来自在其他地方描述的那些的合适的赋形剂混合并且然后压制成片剂或填充在胶囊中。

在直接压制法中，将药物与所有所需的药物赋形剂混合并且然后压制成片剂或填充在胶囊中。

在干燥制粒法中，将药物与一种或多种药物赋形剂混合并压制为棒条并将这些棒条通过所需的筛子。将过筛的颗粒与一种或多种来自在其他地方描述的那些的合适的赋形剂混合并且然后压制为片剂或填充在胶囊中。

用于制剂的一种或多种溶剂选自丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇和它们的组合，和本领域普通技术人员已知的其他这种材料。

将片剂的约1％w/v的水分散体用于pH测量。当保存在不同的标准pH缓冲剂中时，可以看出API的pH的下降。如图1所示，随着溶液pH增加至高于pH7，0.3RRT下的单一杂质百分数(亚砜杂质)降低。

在以下的示例性实施例1至9中进一步说明如上文所述的本发明。仅作为说明性提供这些实施例，并且因此不应认为是限制本发明的范围。

使用不同的螯合剂、碱化剂和抗氧化剂，通过干法制粒技术制备以下制剂：

简要制造程序：

1.0.制粒

i)将颗粒内的赋形剂和API[式(IA)的化合物]准确称重并适当混合。

ii)向干燥共混物中加入IPA并将共混物制粒。

iii)使湿块通过#10并在FBD中以60℃以下的温度干燥湿颗粒。

颗粒外添加

将胶态硅称重并连同干燥的颗粒一起通过#30。将胶态硅与颗粒在康塔混合机(contablender)中混合，并向干燥的块中加入滑石和硬脂酸镁并混合。

2.0.直接压制

将所有颗粒内的赋形剂和API准确称重，适当混合并在康塔混合机中共混。加入颗粒外赋形剂并在康塔混合机中润滑。将颗粒或共混物压制为片剂或填充在胶囊中。

3.0干法制粒

将所有的赋形剂混合并通过碾压机。然后使获得的粒料经受研磨以得到均匀的散剂，将其润滑并随后压制。

表1：

表1示出了当暴露于40℃/75％RH条件时，API的吸湿性增加。因此本发明的发明人已经尝试开发稳定的API制剂，因而保护API而不会吸收湿气。

如表2中提供的制备不含碱化剂的初始制剂，并根据如表2中所示的在本领域中已知的技术和规程，通过将它们装入稳定箱，测试它们的稳定性。表3提供了这些制剂的稳定性数据。

表2：

表3：表2的制剂的一个月稳定性数据

由表3可以看出这些不含有任何碱化剂的制剂具有不良的稳定性。

接着，加入碱化剂并且表4示出了这种含有碱化剂的制剂。同样根据如表5中所示的在本领域中已知的技术和规程，通过将它们装入稳定箱，对这些制剂测试它们的稳定性。

表4：

表5：表4的制剂的三个月稳定性数据

实施例号	初始	1个月	2个月	3个月
					实施例4	99.10	98.60	98.50	98.30
实施例5	98.40	98.03	97.66	97.53
					实施例6	98.43	98.17	97.5	97.45
实施例7	98.36	97.82	97.6	97.44
					实施例8	98.46	98.06	97.83	97.42
实施例9	98.34	97.78	97.52	97.42

由上表5可以看出含有碱化剂的制剂是稳定的。

以上稳定性数据示出了制剂是稳定的，并且通过添加合适的碱化剂有效地稳定了式(I)的化合物，因而其可以用于临床试验并随后用作商业产品。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物或它们的衍生物的稳定药物组合物，

其中，‘R’选自羟基、羟烷基、酰基、烷氧基、烷硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且M⁺表示合适的金属阳离子，如Na⁺、K⁺、Ca⁺²、Mg⁺²，其中，将所述组合物的pH维持高于7，所述组合物包含：

i)将制剂的pH维持高于7的合适的碱化剂或合适的pH改性剂，以及可选地

ii)合适的稳定剂；以及

iii)一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R选自烷硫基或硫烷基，并且M⁺表示Mg⁺²。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R是SCH₃。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述碱化剂或所述pH改性剂选自绿坡缕石、斑脱土、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、单乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氢钾、柠檬酸钾、氢氧化钾、苯甲酸钠、氢氧化钠、亚硫酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸二钙、甲葡胺、轻质或重质氧化镁。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述碱化剂或所述pH改性剂是磷酸氢二钠或氧化镁。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述稳定剂选自合适的抗氧化剂或螯合剂类。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述抗氧化剂选自柠檬酸、α生育酚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、单硫代甘油、维生素C(抗坏血酸)、没食子酸丙酯、或它们的合适的组合。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述螯合剂选自EDTA二钠、柠檬酸和或其盐、马来酸、氯亚明丁醇、氯己定或其盐、氯化甲酚、或它们的合适的组合。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，其他药物赋形剂选自合适的稀释剂、填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂和一种或多种溶剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述粘合剂选自阿拉伯树胶、海藻酸、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、聚(乙烯吡咯烷酮)、可压缩糖(例如，NuTab)、乙基纤维素、凝胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、聚维酮和预胶凝淀粉、或它们的合适的组合。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述稀释剂或所述填料选自磷酸氢钙、高岭土、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨醇、淀粉、或它们的合适的组合。

12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌、或它们的合适的组合。

13.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、它们的预凝胶和改性淀粉、增甜剂、粘土、微晶纤维素(例如，Avicel^TM)、阳离子交换剂(例如，Amberlite^TM)、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠、胶、或它们的组合，所述胶选自琼脂、瓜尔胶、槐豆、刺梧桐树胶、果胶、黄芪胶。

14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，助流剂选自胶态硅石、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、或它们的合适的组合。

15.根据权利要求1至14所述的药物组合物，所述药物组合物处于片剂、或囊片剂、或胶囊剂、或散剂、或液体形式的混悬剂、或气溶胶制剂或溶液的形式，优选地处于片剂或胶囊剂的形式。

16.根据权利要求1至15所述的药物组合物，通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述制剂通过直接压制来制备，所述直接压制包括将药物与所需的所有药物赋形剂混合，并且然后压制成片剂或填充在胶囊中。