[go: up one dir, main page]

CN1053339C - 受控释放吗啡制剂 - Google Patents

受控释放吗啡制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1053339C
CN1053339C CN93118344A CN93118344A CN1053339C CN 1053339 C CN1053339 C CN 1053339C CN 93118344 A CN93118344 A CN 93118344A CN 93118344 A CN93118344 A CN 93118344A CN 1053339 C CN1053339 C CN 1053339C
Authority
CN
China
Prior art keywords
morphine
preparation
release
tablet
controlled release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN93118344A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1089472A (zh
Inventor
C·普松
S·瓦克斯加德
S·库尔斯塔德
L·福里格伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gacell Laboratories AB
Original Assignee
Gacell Laboratories AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gacell Laboratories AB filed Critical Gacell Laboratories AB
Publication of CN1089472A publication Critical patent/CN1089472A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1053339C publication Critical patent/CN1053339C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明内容为一种口服吗啡制剂，它在至少8小时乃至至少12小时内，具有基本完全的生物利用度，溶出的主要部分是零级反应和吗啡的释放基本上不依赖pH值的特点，在此期间吗啡的溶出量少于100%，在该制剂中，吗啡以一种易溶解的盐的形式与缓冲剂以结合的形式存在，制剂表面覆有一层扩散膜。

Description

受控释放吗啡制剂
本发明涉及受控释放吗啡制剂。更具体讲，本发明涉及的是用于每日给药治疗尤其为癌症疼痛的受控释放的吗啡口服制剂。
癌症是一个广泛的世界性难题，世界上每年被诊断的癌症患者近600万，每年也有500多万患者死于癌症。对于癌症患者来说，癌症疼痛的折磨是一个普遍的问题。据一项根据32篇已发表的综述而进行的分析结果表明：70％的癌症晚期患者将疼痛作为主要症状。从现有的数据中还不可能得出一个精确的图表来表示世界范围的癌症疼痛流行趋势，因为接受治疗的癌症患者总数尚不清楚。一个保守的估计是每天至少有350万人在经受癌症疼痛的折磨。不论在发达国家还是发展中国家，癌症疼痛都是一个重要然而却被忽视的公众健康问题。在世界卫生组织(WHO)的癌症综合计划中，癌症疼痛的有效处理，尤其是对晚期癌症患者来说是四个需要优先考虑的问题之一。根据该计划，对于那些罹患晚期癌症正在经受剧烈疼痛而需要一种强镇痛剂的患者来说，吗啡即是可供选择和理想药物。已发现吗啡是既有效又可取的镇痛药。
类似吗啡的镇痛剂必须以一种切实可行的方式进入人体，口服途径是最好的，因为它可以使患者免于经受因注射而带来的不适。它还可以保持患者的独立性，因为他或她可以不依赖他人而进行下一个剂量的治疗。
吗啡可以在一定剂量范围内以一种简单的吗啡硫酸盐(或盐酸盐)水溶液的形式进入人体，(如1至20mg吗啡硫酸盐/毫升)。
吗啡的有效镇痛剂量变化相当大。少至5mg，多至200mg以上。对于许多病人来说，4小时给予5mg至30mg的剂量可以达到满意的镇痛效果，然而由于不同病人对该药的口服生物利用度的个体差异相当大，因而不同病人的剂量变化也是巨大的。最适剂量就是达到最好止痛效果时的剂量。该药必须按时间给药，例如按规律的时间间隔给药，而不仅仅当病人自诉疼痛便给药。吗啡的使用是根据疼痛的强度而不是简单的对病情预测。
维持释放的吗啡片剂在一些国家已经有产品问世，剂量范围从10mg至200mg，最常用的是30mg。最常见的产品称长效**αOMST、长效MS或MST。该产品的体外释放数据和药理学数据表明该产品的主要活性成分在开始的2或3小时时已经被释放和吸收完了。这表明它的特性不适合于进行一种方便的剂量计划安排。生产者建议给药的时间间隔多至12小时，而广泛的临床实践经验则表明对于持继性疼痛的控制，8小时的间隔更为实用。
为了避免由于不应有的忍耐而带来的疼痛并使病人能长久地免受疼痛折磨，在日常生活中，服用镇痛剂所遇到的阻碍越少越好，每日服用两次是个很好的解决办法，每日服用一次则更好。开发持久性制剂的另一个原因是我们所讨论的病人通常都比较虚弱，需要有人帮助服药，因而如果有一种制剂每日只需服用一次的话，对于病人和医务工作者都有好处。
但是，到目前为止人们认为生产一种每天服用次数少于2次并且保持满意的生物利用度，高血浆浓度水平以及满意的镇痛效果的吗啡受控释放制剂是不可能的、吗啡被认为是只有当其在胃和肠中的比较短的时间里才能被充分吸收，由此推论出生产一种在24小时内只服一次而又能保持满意的镇痛效果的吗啡制剂是不可能的。
用高水溶性药物如吗啡硫酸盐制造具有好的受控释放特点的口服制剂被认为是更不可能的。欧洲专利申请0377518号建议，高水溶性活性物质如吗啡硫酸盐的持久释放制剂应该使其胃和肠中有不同的释放速率。被吸收的活性物质在肠中有比较快的释放速率。
其他有关吗啡制剂的专利文献有：欧洲专利申请97523和205282号，美国专利4461598号和4970075号以及DD专利文献295548号。
根据本专利生产的受控释放制剂被意外发现具有基本恒定、零级反应及pH非依赖性释放活性物质的特点，其在体内和体外表现出来的吗啡释放数据均比以前的制剂优越。
因此，本发明的一个目的是提供一种比当前使用的制剂具有更长的药物释放特性的口服吗啡受控释放制剂。在体外，8-12外小时后的释放量不应达到100％，最好不超过90％，以便使服用药物的间隔达到12至24小时，需要特别指出有是，12小时的体外释放应该超过吗啡总量的50％，最好超过60％，8小时后的释放量应小于85％，最好少于80％，同时释放量应大于30％，最好大于40％。在释放药物的大部分时间里，药物的释放应保持一个恒定的速率，而不象现有的产品那样，在开始的几个小时有非常快的释放速率，而后来则释放速率很慢，也不象欧洲专利申请0377518号所说的那样，在肠中的释放这率比在胃中快、这使得既使服药间隔达到12-24小时，也能在浆中保持均一的吗啡水平、达到满意的镇痛效果成为可能。
第二个目的是提供一个基本上具有完全生物利用度的口服受控释放吗啡制剂，这里所说的“完全的生物利用度”是指和传统的、易溶的口服吗啡制剂基本上一样的生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种每天只需服用2次或最好一次的口服受控释放吗啡制剂。
根据本发明的一个具体实施方案，已发现一种受控释放系统可用于制备本发明的吗啡制剂，在该系统中，吗啡的释放由扩散控制，就象授与Lindahl等人的美国专利4557925号所揭示的那样，该文在此作为参考文献。现已发现根据本发明制造的、吗啡释放完毕时间可达24小时的受控释放片剂具有完全的生物利用度。应用本发明人们还可以发现：通过以上描述的表面膜包被技术，可以获得基本上不依赖于pH值的连续释放，通过加入适量的pH调节缓冲物质到混合物中，包被膜内的pH值可以保持在一个药物易溶的水平上，释放速度将几乎不受pH值的影响。
根据本发明，核心内的吗啡必须是一种易溶于水的形式，如吗啡盐酸盐，吗啡硫酸盐或者其他任何可药用的水溶性的形式，每种制剂中吗啡的量可以在一个比较宽的范围内变化，如用吗啡硫酸盐来计算的话，其变化范围通常在10至200mg之间。
缓冲物质对在肠中的扩散控制释放来说是必需的，缓冲物质可以从可接受的适用于口服药用的缓冲物质如碳酸氢钠、柠檬酸，酒石酸中选择。
根据本发明以及美国专利4557925号制备的缓释片剂应该包含一个含有吗啡的片剂以及一个包被，包被应该是不溶于水和胃肠液的且基本上由氯乙烯、乙酸乙烯酯和乙烯醇的三聚合物组成，同时有一种多孔物质随机地分布在聚合物中，多孔物质在每1-10份聚合物中应有1-20份存在。
制造包被片剂包括以下步骤：将三聚合物溶于溶剂中；制备一多孔物质悬液：制药用片剂，将多孔物质的悬液或溶液与三聚合物的溶液混合，形成一包被液体，特包被液以溶液或悬液的形式涂布到片剂上，使片剂上的包被液干燥，从而产生一种三聚合物包被的，多孔物质随机分布在包被中的片剂。
在三聚合物中，氯乙烯重量最好占总重量的80-95％，乙酸乙烯酯占1-19％，乙烯醇重占1-10％。
根据本发明，所应用的多孔物质必须是高水溶性的，而且是可用于药用的物质，特别推荐多孔物质是蔗糖，其它可以使用的物质包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇1500，40009，6000以及氯化钠。
多孔物质和三聚合物的比率决定于所期望的溶解速率和时间，在特殊情况下，可通过在实验室进行的简单实验来决定，一般来说，为了获得口服片剂实际有用的溶解，该比率应该在1到5之间变化，最好是在1.5至3之间。
多孔物质的大小可以在0.5至50毫微米之间变化。
在三聚合物中最好应该有增塑剂存在。增塑剂可占包被液总重量的0.1％至4％，合适的增塑剂如乙酰柠檬酸三丁酯，聚乙二醇，氧化蓖麻油和甘油三乙酸，另外，包被中可以有碳酸氢钠作为稳定剂。
根据片剂的大小和面积不同，包被的重量可在每片10至170mg的范围内变化，包被的厚度可在25至300μm间变化，最好是在50到200μm之间。
包被混合物按下面的方法制备
1)将包含80-95％(重量比)氯乙烯，1-19％乙酸乙烯酯和1-10％乙烯醇的三聚合物溶于溶剂内，如丙酮、二氯甲烷、甲乙酮、或丙酮和乙醇的混合液、丙酮和二氯甲烷混合液等。
2)多孔物质的悬液或溶液是按照下面的方法制备的：
将多孔物质颗粒用球磨机干燥研磨，或者用一个玻璃球研磨装置湿润研磨成预定的大小，颗粒的大小最好在0.5至50μm之间，将颗粒散布于如上所述的溶剂或溶剂混合物内，并与三聚合物溶液混合。
多孔物质和三聚合物在包被液中的比率和前述在包被中的比率是一致的，如前面提到的那样，包被液中可以含有增塑剂及碳酸氢钠。
包被液是一种悬液形式，可以按传统的包被方法包被到含有药物的核心上，这些包被方法有容器包被，手工或喷射包被，Wuirster包被或者其他液床包被方法。着色剂也可以加到包被液中，最好是用不溶的着色物质。
片剂也可以进行二次包被，这次包被可以包含一种或多种相同或不同的药物，这些药物通常具有较快的释放速率，这次的包被液最好是一种水为溶剂的糖衣包被液。因而，在后者和三聚合物膜之间有一个密封包被是必须的或者说是我们所期望的。
尽管以上讨论的吗啡制剂是一种单片剂的形式，但是很显然，吗啡制剂也可以以其它的形式生产，如以多单位的形式。
本发明将在以下的例子中得到进一步说明，但本发明并不局限于这些例子。
例1：
含30mg吗啡硫酸盐的包被，包被液的组成
组分                                       量(mg/片)
吗啡硫酸盐                                   30.0
乳糖                                         86
微晶纤维素                                   15
(即Aricel pH101)
琥珀酸                                       5
聚乙烯吡咯咯酮                               12
(即Lollidon 30)
硬脂酸镁                                     1-3
乙醇(99.5％)*                              (10-20)*：意指该物质在制造过程中蒸发
包被组分                                      mg/片
三聚合物(VC)M(VAC)N(VOH)O
在这里VC代表氯乙烯，VAC代表
乙酸乙烯酯，VOH是乙烯酮
且M＝31，N＝1，O＝2                             11
微化粉末状蔗糖(颗粒大小1-10μm)                 29
乙酰柠檬酸三丁酯                                2
氧化蓖麻油                                         1
碳酸氢钠                                           1
丙酮*                                            264*：在制造过程中蒸发
包被过程是在一个包被容器内进行的，包被液是用一种无空气的喷射包被装置喷射到片剂上的。就如同美国专利4557925描述的那样。
所附的图表明：在一次服用按上例生产的一个片剂后，血浆中溶解的吗啡的浓度(nmol/L)在24小时内基本上保持恒定(12个病例研究结果)。而服用商业生产的受控释放片剂(长效MS的数据自Cancer 63期2348-2354页，1989年，图5)血浆中的吗啡水平在经过一个初期的高峰很快就降了下来。提高片剂核心中吗啡的量，血浆中吗啡的浓度也可以相应地提高。具有高或低释放速率的片剂可以通过改变包被组分的方法来获得。
例2
吗啡硫酸盐10mg
受控释放片剂
组分                                   量mg/片
片剂核心                              M** S***
吗啡硫酸盐                              10.0    10.0
乳糖                                          110    3.4
微晶纤维素                                    15     20
(即Avicel pH101)
琥珀酸                                        1.6    1.7
聚乙烯吡咯咯酮                                12     1.7
(即Kollidon 30)
硬脂酸镁                                      2      1
乙醇(99.5％)*                               (8)    (？)
乳糖(喷干的)                                          67.3
包被
蔗糖粉末                                       17      21
包被聚合物(按例1所示)                          9.2     11
乙酰柠檬酸三丁酯                               1.6     1.9
多聚蓖麻油                                     1.2     1.4
碳酸氢钠                                       0.63     0.76
二氧化钛                                       1.2       -
乙基香草醛                                     0.007     -
丙酮*                                        (153)     (187)
文中*指在制造过程中蒸发
**M：中等释放速率
***S：缓慢释放速率
吗啡硫酸盐60mg
控制释放片
组分                                            量(mg/片)
片剂核心                              M**   S***
吗啡硫酸盐                              60.0      60.0
乳糖                                    67        52
琥珀酸                                  9.4        9.4
聚乙烯吡咯酮                            12         12
(即Kollidon 30).
硬脂酸镁                                  2         2
乙醇(99.5％)*                           (5)       (？)
微晶纤维素                                0         15
(即Aricel pH101)
包被
蔗糖粉末                                    17       27
包被聚合物(按例1所示)                       5.4      8.6
乙酰柠檬酸三丁酯                            0.92     1.5
多聚蓖麻油                                  0.70     1.1
碳酸氢钠                                0.63    0.99
二氧化钛                                1.0       -
氧化红铁                                0.21      -
乙基香草醛                              0.007     -
丙酮*                                  158     250
*：在制造过程中蒸发  **M：中等释放速率
***S：缓慢释放速率
吗啡硫酸盐100mg
受控释放片
  组分                                  量(mg/片)
片剂核心
吗啡硫酸盐                                100
乳糖                                      87
琥珀酸                                    17
聚乙烯吡咯酮                              19
(即Kollidon 30)
硬脂酸镁                                  2
乙醇(99.5％)*                           (9)
包被
蔗糖粉末                              20
包被聚合物(按例1所示)                 6.4
乙酰柠檬酸三丁酯                      1.1
多聚蓖麻油                            0.83
碳酸氢钠                              0.74
二氧化钛                              0.25
氧化红铁(E172)                        1.5
乙基香草醛                            0.008
丙酮*                               (186)
*：在制造过程中蒸发
下表的数据是按本发明前述的例子据美国药典第XX装置2(搅拌)而测得的该片剂组分的释放率(溶解率)
吗啡硫酸盐片剂
溶解率
  时  间       10mg        30mg         60mg      100mg
    S*    M**     S*    M**     S*     M**      M**
  4小时8小时12小时16小时     28658898     40739198     25537390     417293102     31547392     4277100102      40729598
*S：缓慢释放速率**M：中等释放速率

Claims (5)

1.口服吗啡制剂，其特征在于所述吗啡为易溶的盐形式，按硫酸盐计算吗啡的量为10-200mg且与缓冲剂结合，该制剂由扩散膜覆盖，扩散膜含不溶于水和胃肠液的聚合物，聚合物中随机分散有水溶性产生孔的试剂，其中产生孔的试剂相对每1-10份三聚合物以1-20份的量存在，覆盖厚度为25-300μm，产生孔的试剂的粒径为0.5-50μm。
2.权利要求1的制剂，其特征在于该制剂配成片剂，其中吗啡和缓冲剂含在片蕊中。
3.权利要求1或2的制剂，其特征在于吗啡盐是吗啡硫酸盐，吗啡盐酸盐或任何其它药用水溶性盐。
4.权利要求1-3任一的制剂，其特征在于缓冲剂为琥珀酸，酒石酸，柠檬酸或任何其它药用有机酸。
5.权利要求1，2或4的制剂，其特征在于该制剂被配成多单位制剂。
CN93118344A 1992-07-29 1993-07-29 受控释放吗啡制剂 Expired - Fee Related CN1053339C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9202250-8 1992-07-29
SE9202250A SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Controlled release morphine preparation
SE92022508 1992-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1089472A CN1089472A (zh) 1994-07-20
CN1053339C true CN1053339C (zh) 2000-06-14

Family

ID=20386851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93118344A Expired - Fee Related CN1053339C (zh) 1992-07-29 1993-07-29 受控释放吗啡制剂

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5520931A (zh)
EP (1) EP0652747B1 (zh)
JP (2) JPH08501081A (zh)
KR (1) KR0156038B1 (zh)
CN (1) CN1053339C (zh)
AT (1) ATE176398T1 (zh)
AU (1) AU662239B2 (zh)
CA (1) CA2140254C (zh)
DE (1) DE69323428T2 (zh)
DK (1) DK0652747T3 (zh)
ES (1) ES2130278T3 (zh)
FI (1) FI950319L (zh)
GR (1) GR3030106T3 (zh)
HU (1) HU221683B1 (zh)
IL (1) IL106477A (zh)
NO (1) NO307407B1 (zh)
NZ (1) NZ254314A (zh)
PL (1) PL172571B1 (zh)
RU (1) RU2114613C1 (zh)
SE (1) SE9202250D0 (zh)
WO (1) WO1994003161A1 (zh)
ZA (1) ZA935488B (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB2288117A (en) * 1994-03-01 1995-10-11 Euro Celtique Sa Sustained release morphine
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5656291A (en) * 1994-03-16 1997-08-12 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Controlled release preparation
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
IL109944A (en) † 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
ES2200158T3 (es) * 1996-03-08 2004-03-01 Nycomed Danmark Aps Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada.
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6090411A (en) * 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6056976A (en) * 1998-11-12 2000-05-02 Leiras Oy Elastomer, its preparation and use
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2018-11-29 Euro-Celtique S.A. Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények
US20030175349A1 (en) * 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) * 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
CA2501324A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
PT1931346E (pt) * 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc Composição de trazodona para administração uma vez por dia
BRPI0615860B8 (pt) * 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
US8161977B2 (en) 2006-01-31 2012-04-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
US20080220064A1 (en) * 2006-12-06 2008-09-11 Ramesh Ketkar Anant Extended release matrix formulations of morphine
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
CN101352428B (zh) * 2007-07-26 2012-05-23 兴和株式会社 包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
DK3045043T3 (da) 2009-02-26 2020-08-03 Relmada Therapeutics Inc Orale farmaceutiske sammensætninger af 3-hydroxy-n-methylmorphinan med forlænget frigivelse og fremgangsmåde til anvendelse
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
AU2013285988A1 (en) 2012-07-06 2015-02-12 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2018208241A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365947A1 (en) * 1988-10-26 1990-05-02 Dib Limited Novel dosage form

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE295548C (zh) *
US4461598A (en) * 1982-02-08 1984-07-24 Flechs Ronald D Machine for installing drip irrigation conduit
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
JPS62283926A (ja) * 1986-06-02 1987-12-09 Nippon Chemiphar Co Ltd 塩酸ニカルジピン持続性組成物
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IE64726B1 (en) * 1987-11-20 1995-08-23 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulations for preventing drug tolerance
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
JPH0674206B2 (ja) * 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365947A1 (en) * 1988-10-26 1990-05-02 Dib Limited Novel dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
EP0652747B1 (en) 1999-02-03
IL106477A (en) 1999-08-17
IL106477A0 (en) 1993-11-15
RU95105449A (ru) 1997-06-10
FI950319A0 (fi) 1995-01-25
NO950318D0 (no) 1995-01-27
PL172571B1 (pl) 1997-10-31
WO1994003161A1 (en) 1994-02-17
CA2140254C (en) 2004-01-20
CA2140254A1 (en) 1994-02-17
HU9500260D0 (en) 1995-03-28
JPH08501081A (ja) 1996-02-06
PL307262A1 (en) 1995-05-15
NO307407B1 (no) 2000-04-03
JP4976011B2 (ja) 2012-07-18
DE69323428T2 (de) 1999-09-02
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29
CN1089472A (zh) 1994-07-20
NZ254314A (en) 1996-09-25
HUT71527A (en) 1995-12-28
JP2006096771A (ja) 2006-04-13
FI950319A7 (fi) 1995-01-25
EP0652747A1 (en) 1995-05-17
RU2114613C1 (ru) 1998-07-10
DK0652747T3 (da) 1999-09-20
NO950318L (no) 1995-03-13
KR0156038B1 (ko) 1998-11-16
AU662239B2 (en) 1995-08-24
ZA935488B (en) 1994-02-28
US5520931A (en) 1996-05-28
FI950319L (fi) 1995-01-25
GR3030106T3 (en) 1999-07-30
DE69323428D1 (de) 1999-03-18
ES2130278T3 (es) 1999-07-01
KR950702409A (ko) 1995-07-29
ATE176398T1 (de) 1999-02-15
HU221683B1 (hu) 2002-12-28
AU4595593A (en) 1994-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1053339C (zh) 受控释放吗啡制剂
CN1025150C (zh) 能延续释放的新药物制剂的制备方法
CN1292742C (zh) 阿片类药物延缓控释制剂
CN1161110C (zh) 口服延迟的立即释放制剂及其制备方法
CN1029935C (zh) 制备新药物制剂的方法
CN1035099C (zh) 持效性制剂的制备方法
CN1160079C (zh) 发泡性肠溶制剂
CN1025283C (zh) 生产控制释放产品时用的小珠的制备方法
EP1274402B1 (en) Pharmaceutical composition for the controlled release of paracetamol
JP3221880B2 (ja) 抗うつ作用を有する医薬組成物としての２‐アミノ‐６‐ｎ‐プロピル‐アミノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾチアゾールの使用
CN1468090A (zh) 缓释药物制剂及其施用方法
JP2008156374A (ja) 持続放出性製剤
CN1449744A (zh) 抗真菌制剂及其制造和使用方法
CN1135981C (zh) 硫酸吗啡微粒、其制备方法和药物制剂
CN1316900A (zh) 长期释放药物的缓释性制剂
TWI286072B (en) Sleeping medicine formed by coating solid
CN101385731B (zh) 治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物及其制备方法
CN101385729B (zh) 一种治疗高脂血症的渗透泵控释制剂组合物及其制备方法
CN108309949B (zh) 一种吗啡渗透泵片的制备方法及其产品
CN1188131C (zh) 苯二氮卓类药物口服脉冲释药系统及其制备方法
KR20230152051A (ko) 멜라토닌을 포함하는 다층 펠릿의 제형(formulation of a multilayered pellet comprising melatonin)
CN1640400A (zh) 非洛地平控释制剂
CN101385718B (zh) 一种治疗高血脂症的渗透泵制剂组合物
CN1857221A (zh) 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂
CN101060830A (zh) Nmda受体拮抗剂联合抗抑郁症药物单胺氧化酶抑制剂或磷酸甘油醛脱氢酶抑制剂治疗精神疾病

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee