CN105338974A - 阻止滥用的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗组合物，所述组合物包含：去氧麻黄碱前体；形成凝胶的聚合物；具有脂质骨架的乳化剂；崩解剂；和表面活性剂；其中乳化剂与形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间。

Description

阻止滥用的方法和组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求2013年7月3日提交的美国临时专利申请61/842,424的优先权权益，其通过引用而全文结合到本文中。

背景

药物滥用者和/或上瘾者通常可能服用含有一种或多种活性药物旨在口服给予的固体剂型，并且压碎、剪切、研磨、嚼、溶解和/或加热、提取或另外篡改或破坏剂型，使得显著部分的或甚至全部量的活性药物可用于给予。

存在各种给予途径使滥用者可常用于滥用含有药物的制剂。在许多情况下，滥用者可通过非法的化学过程将在剂型中发现的前体化合物(例如伪麻黄碱或麻黄碱)转化为去氧麻黄碱。这样的方法的实例包括Nazi法、红磷法、振动和烘焙法或一锅系统。

持续需要新的和有效的方法和组合物来阻止药物产品(例如，口服给予的药物产品)的滥用，包括但不限于经历滥用的药物的立即释放、持续或延长释放和延缓释放制剂。

发明概述

在一个实施方案中，本发明包括：去氧麻黄碱前体、形成凝胶的聚合物、具有脂质骨架的乳化剂、崩解剂和表面活性剂，其中乳化剂与形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间。

附图简述

图1显示含有溶剂和锂的活性一锅反应。

发明详述

本发明包括滥用阻止制剂，用于降低提取前体药物或化学品的可能性，所述前体药物或化学品可进一步加工成为滥用的药物。在一些实施方案中，滥用阻止制剂还可降低以下一种或多种的可能性：a) 肠胃外滥用，b) 吸入(例如，通过鼻或口腔呼吸途径)，和/或c) 口服滥用药物，用于满足身体或生理依赖性。

在一些实施方案中，通过提供药物组合物，本发明阻止滥用，所述组合物包括治疗活性药物，特别是一种或多种易于滥用的治疗活性药物，和一种或多种通过以下方式可妨碍前体药物或化学品的提取或转化的脂质：1) 与反应物结合，以防止提取或转化，例如通过优先与反应物(例如，碱金属，例如，锂或钠)在一锅系统中反应；和/或2) 在含有药物的层中增溶，以防止分离可用形式的药物。在一些实施方案中，本发明通过提供药物组合物阻止滥用，所述组合物具有易于滥用的治疗活性药物，具有一种或多种通过以下方式可妨碍前体药物或化学品的提取或转化的乳化剂：1) 增强聚合物的胶凝性质；2) 用作乳化剂以防止在反应相之间分开，从而防止分离可用形式的药物；和/或3) 与反应物结合，以防止提取或转化，例如通过优先与锂在一锅系统中反应。

在一些实施方案中，本发明抑制滥用者完成经由非法的化学过程将一种药物转化为另一种的能力，包括但不限于“Nazi法”、“红磷法”和“振动和烘焙法”。在一些实施方案中，本发明的组合物可防止在单一容器(例如瓶子或罐)中合成去氧麻黄碱，称为“一锅系统”。这样的系统可通常含有非极性溶剂(包括但不限于燃料、启动流体、庚烷等)、氢氧化钠、硝酸铵、锂、水和含有麻黄碱的冷药物。含有溶剂和锂的活性一锅反应在图1中说明。

1. 滥用阻止制剂的组成

A. 适用于本发明的药物

任何药物、治疗可接受的药物盐、药物衍生物、药物类似物、药物同系物或多晶型物可用于本发明。在一个实施方案中，药物为口服给予的药物。在某些实施方案中，使用易于滥用的药物。在一些实施方案中，可使用为滥用药物(例如去氧麻黄碱)前体的药物。通常易于滥用的药物包括对精神起作用的药物和镇痛剂，包括但不限于阿片样物质、鸦片剂、兴奋剂、镇定剂、麻醉剂和可引起心理和/或身体依赖性的药物。在一些实施方案中，本发明可包括本文描述的药物的任何拆分的异构体和/或其盐。

在一些实施方案中，用于本发明的药物可包括去甲伪麻黄碱、苯丙胺样化合物、苯丙胺和去氧麻黄碱前体包括麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、伪麻黄碱硫酸盐、苯丙醇胺和哌甲酯或它们的组合。在一些实施方案中，药物包括类交感神经作用胺，例如在U.S. 6,136,864中描述的那些，其通过引用而全文结合到本文中。

在一些实施方案中，用于本发明的药物可为一种或多种以下药物：扑热息痛、阿芬太尼、苯丙胺、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二氢可待因、二氢吗啡、地芬诺酯、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、levomethadryl、左啡诺、洛芬太尼、哌替啶、美沙酮、哌甲酯、吗啡、纳布啡、纳美芬、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多(tapentadol)、替利定和曲马多(tramodol)、它们的盐、衍生物、类似物、同系物、多晶型物和任何前述药物的混合物。

在一些实施方案中，可易于滥用的用于本发明的药物包括一种或多种以下药物：阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿普唑仑、苯丙胺、安非他尼、异戊巴比妥、阿尼利定、巴比妥、贝齐米特、溴西泮、二氮杂 、溴替唑仑、丁巴比妥、卡马西泮、去甲伪麻黄碱/D-去甲伪麻黄碱、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、氯噻西泮、氯唑仑、环己巴比妥、赛克罗酚(cyclorphan)、环丙诺啡、地洛西泮、地恩丙胺、地西泮、二氢吗啡、地美沙朵、dimephetamol、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、屈大麻酚、依他佐辛、艾司唑仑、氯氟乙酯、依托尼秦、芬坎法明、芬乙茶碱、芬普雷司、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、羟基哌替啶、异美沙酮、羟甲基吗啡喃、凯他唑仑、凯托米酮、氯普唑仑、氯甲西泮、马吲哚、美达西泮、甲丙氨酯、美普他酚、美他佐辛、甲喹酮、甲苯比妥、甲乙哌酮、美托酮、咪达唑仑、莫达非尼、麦罗啡、那碎因、尼美西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、奥沙西泮、奥沙唑仑、属于罂粟物种的植物的植物和植物部分、阿片全碱、pernoline、戊巴比妥、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定、芬美曲秦、芬特明、匹那西泮、哌腈米特、普拉西泮、普罗法朵、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、仲丁比妥、司可巴比妥、替马西泮、tapetadol、四氢西泮、曲马多、三唑仑、乙烯比妥，各自任选以相应的立体异构化合物和相应的衍生物形式，包括酯、醚、盐和溶剂合物。

在一些实施方案中，药物可以治疗有效量存在于治疗组合物中。在一些实施方案中，药物以这样的量存在：约0.5重量%-约25重量%；约1重量%-约20重量%；约1重量%-约18重量%；约1重量%-约16重量%；约1重量%-约14重量%；约1重量%-约12重量%；约2重量%-约10重量%；约2重量%-约8重量%；约3重量%-约8重量%；约4重量%-约7重量%；约5重量%-约7重量%，或约6重量%-约7重量%。在一些实施方案中，药物可以这样的量存在于治疗组合物中：约1重量%；约1.5重量%；约2重量%；约2.5重量%；约3重量%；约3.5重量%；约4重量%；约4.5重量%；约5重量%；约5.5重量%；约6重量%；约6.5重量%；约7重量%；约7.5重量%；约8重量%；约8.5重量%；约9重量%；约9.5重量%；约10重量%；约10.5重量%；约11重量%；约11.5重量%；约12重量%；约12.5重量%；约13重量%；约13.5重量%；约14重量%；约14.5重量%；约15重量%；约15.5重量%；约16重量%；约16.5重量%；约17重量%；约17.5重量%；约18重量%；约18.5重量%；约19重量%；约19.5重量%；或约20重量%。

在一些实施方案中，药物以这样的量存在于治疗组合物中：约1 mg，约2 mg，约3 mg，约4 mg，约5 mg，约6 mg，约7 mg，约8 mg，约9 mg，约10 mg，约11 mg，约12 mg，约13 mg，约14 mg，约15 mg，约16 mg，约17 mg，约18 mg，约19 mg，约20 mg，约21 mg，约22 mg，约23 mg，约24 mg，约25 mg，约26 mg，约27 mg，约28 mg，约29 mg，约30 mg，约31 mg，约32 mg，约33 mg，约34 mg，约35 mg，约36 mg，约37 mg，约38 mg，约39 mg，约40 mg，约41 mg，约42 mg，约43 mg，约44 mg，约45 mg，约46 mg，约47 mg，约48 mg，约49 mg，约50 mg，约55 mg，约60 mg，约65 mg，约70 mg，约75 mg，约80 mg，约85 mg，约90 mg，约95 mg，约100 mg，约125 mg，约150 mg，约175 mg，或约200 mg。

关于单位剂型的镇痛剂，这样的量可通常为约5，25，50，75，100，125，150，175或200 mg。更典型地，药物可以5-500 mg或甚至5-200 mg的量存在。在一些实施方案中，剂型含有适量的药物以提供治疗效果。在一些实施方案中，除了上述易于滥用的药物以外，本发明包括一种或多种可能具有或可能不具有药理学活性并且通常不易于滥用的组分。在某些实施方案中，当与易于滥用的药物组合给予时，一种或多种通常不易于滥用的组分可具有滥用阻止效果(如以下更详细描述的)。在包括易于滥用的药物的本发明的剂型的一个实施方案中，一种或多种可引起滥用阻止效果的另外的药物可以亚治疗或亚临床量包括在剂型中。这样的具有滥用阻止效果的另外的药物描述于美国专利申请公布号2011/0077238，其通过引用而全文结合到本文中。

B. 乳化剂 / 表面活性剂

本发明的一些实施方案的制剂包括乳化剂或其它表面活性剂。在一些实施方案中，乳化剂或其它表面活性剂主要为亲水的。在其它实施方案中，乳化剂或其它表面活性剂主要为亲脂的，取决于亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的乳化剂和其它表面活性剂更加疏水，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的乳化剂和其它表面活性剂更加亲水，并且在含水溶液中具有更大的溶解度。合适的乳化剂和表面活性剂的实例以及HLB值的描述可在U.S. 6,309,663中找到，其通过引用而全文结合到本文中。

1. 乳化剂

本发明还可包括一种或多种乳化剂，其鼓励一种液体在另一种液体中悬浮。一种或多种乳化剂可提供有助于妨碍有用药物分离的性质。在一些实施方案中，乳化剂为反应性乳化剂。在一些实施方案中，乳化剂可通过以下妨碍前体药物或化学品的提取或转化：1) 增强聚合物的胶凝性质；2) 用作乳化剂，以防止在反应相之间分开，从而防止分离有用形式的药物；3) 引起水接触通常在有机层中分离的反应物(例如，水接触锂)，从而耗尽可用的反应物；和/或4) 与反应物结合，以防止提取或转化，例如在一锅系统中，通过优先与锂反应。

在一些实施方案中，本发明可包括具有脂质骨架的乳化剂形式的乳化剂，从而提供乳化剂的滥用-阻止性质以及以下描述脂质的那些。例如，在一些实施方案中，在一锅系统中，乳化剂的脂肪或油部分可与反应物(例如锂)反应。

在一些实施方案中，合适的乳化剂包括改性的乳化剂化合物。在一个实施方案中，认为乳化剂用于人消耗安全，并且可包括以下物质中的一种或多种：甘油脂肪酸酯、乙酰化的单甘油、蒸馏的甘油单酯、蒸馏的丙二醇单酯、甘油单硬脂酸酯/单棕榈酸酯、琥珀酰基化的甘油单酯、甘油单酯和甘油二酯、甘油单酯和甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油乳酰棕榈酸酯、聚甘油酯、硬脂酰基乳酰基酯、聚山梨酯、卵磷脂、它们的组合。

合适的商品乳化剂的实例包括在室温下为固体的Myverol^TM系列或在室温下为液体的Myvacet^TM系列。在一些实施方案中，合适的乳化剂含有至少约80重量%甘油单酯；至少约85重量%甘油单酯；至少约90重量%甘油单酯；或至少约95重量%甘油单酯。

在一些实施方案中，将合适的乳化剂乙酰化至使得乳化剂在室温下为固体的程度。在一些实施方案中，将合适的乳化剂乙酰化至较小的程度，使得乳化剂在室温下为液体。室温可理解为指约68°F-约77°F，或者在一些情况下约72°F。

在一些实施方案中，乳化剂以足以通过一锅反应防止或降低药物的提取或转化的量存在，例如通过防止在极性和非极性反应相之间形成边界或分开和/或优先与反应物(例如，锂或其它反应性金属)反应。

乳化剂可以这样的量存在于本发明的药物组合物中：药物组合物的约1重量%-约40重量%；药物组合物的约2重量%-约38重量%；药物组合物的约4重量%-约36重量%；药物组合物的约6重量%-约34重量%；药物组合物的约8重量%-约32重量%；药物组合物的约10重量%-约30重量%；药物组合物的约12重量%-约28重量%；药物组合物的约14重量%-约26重量%；药物组合物的约16重量%-约24重量%；药物组合物的约18重量%-约22重量%；药物组合物的约1重量%；药物组合物的约2重量%；药物组合物的约4重量%；药物组合物的约6重量%；药物组合物的约8重量%；药物组合物的约10重量%；药物组合物的约12重量%；药物组合物的约14重量%；药物组合物的约16重量%；药物组合物的约18重量%；药物组合物的约20重量%；药物组合物的约22重量%；药物组合物的约24重量%；药物组合物的约26重量%；药物组合物的约28重量%；药物组合物的约30重量%；药物组合物的约32重量%；药物组合物的约34重量%；药物组合物的约36重量%；药物组合物的约38重量%；或药物组合物的约40重量%。

在一些实施方案中，乳化剂以超过制剂中药物量的量存在。在一些实施方案中，乳化剂以等于制剂中药物量的量存在。在一些实施方案中，药物组合物含有一种或多种乳化剂，与药物的比率为约1:10-约10:1；约2:10-约10:2；约3:10-约10:3；约4:10-约10:4；约5:10-约10:5；约6:10-约10:6；约7:10-约10:7；约8:10-约10:8；约9:10-约10:9；约1:10；约2:10；约3:10； 约4:10；约5:10；约6:10；约7:10；约8:10；约9:10；约1:1；约10:9；约10:8；约10:7；约10:6；约10:5；约10:4；约10:3；约10:2；或约10:1。

在一些实施方案中，药物组合物含有一种或多种乳化剂，与组合物的另一种组分的比率(例如，乳化剂比形成凝胶的聚合物)为约1:10-约10:1；约2:10-约10:2；约3:10-约10:3；约4:10-约10:4；约5:10-约10:5；约6:10-约10:6；约7:10-约10:7；约8:10-约10:8；约9:10-约10:9；约1:10；约1.1:10；约2:10；约2.2:10；约3:10；约3.3:10； 约4:10；约4.4:10；约5:10；约5.5:10；约6:10；约6.6:10；约7:10；约7.7:10；约8:10；约8.8:10；约9:10；约9.9:10；约1:1；约10:9；约10:9.9；约10:8；约10:8.8；约10:7；约10:7.7；约10:6；约10:6.6；约10:5；约10:5.5；约10:4；约10:4.4；约10:3；约10:3.3；约10:2；约10:2.2；约10:1；或约10:1.1。在一些实施方案中，这些比率适用于乳化剂的量比药物组合物中的聚环氧乙烷。在一些实施方案中，这些比率适用于乳化剂的量比药物组合物中的羟丙基纤维素。

2. 其它表面活性剂

本发明的一些实施方案可任选包括一种或多种药学上可接受的表面活性剂。合适的表面活性剂可包括离子(例如，阴离子或阳离子)或非离子表面活性剂。在一个实施方案中，合适的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯包括聚山梨酯、蔗糖酯和甘油单油酸酯。

在本发明的一个实施方案中，表面活性剂可以足以降低剂型的组分和溶剂之间的表面张力的量存在。在一些实施方案中，表面活性剂可以这样的量存在：约1重量%-约20重量%；约1重量%-约10重量%；约5重量%-约15重量%；约1重量%-约5重量%；或约1重量%-约3重量%；约1重量%；约2重量%；约3重量%；约4重量%；约5重量%；约6重量%；约7重量%；约8重量%；约9重量%；约10重量%；约11重量%；约12重量%；约13重量%；约14重量%；约15重量%；约16重量%；约17重量%；约18重量%；约19重量%；或约20重量%。

C. 脂质

本发明还可包括一种或多种脂质。一种或多种脂质通过以下妨碍前体药物或化学品的提取或转化：1) 与反应物结合，以防止提取或转化，例如在一锅系统中，优先与锂反应；和/或2) 在含有药物的层中增溶，以防止分离有用形式的药物。例如，在一些实施方案中，存在脂质将妨碍用于从溶剂层“盐析出”活性成分例如去氧麻黄碱的过程，从而防止从一锅系统分离有用的药物。

合适的脂质可包括但不限于GRAS基于植物或动物的脂质，认为其用于人消耗安全，例如维生素E、芝麻油或用于食品制备的其它油。

脂质可以这样的量存在于本发明的药物组合物中：药物组合物的约1重量%-约40重量%；药物组合物的约2重量%-约38重量%；药物组合物的约4重量%-约36重量%；药物组合物的约6重量%-约34重量%；药物组合物的约8重量%-约32重量%；药物组合物的约10重量%-约30重量%；药物组合物的约12重量%-约28重量%；药物组合物的约14重量%-约26重量%；药物组合物的约16重量%-约24重量%；药物组合物的约18重量%-约22重量%；药物组合物的约1重量%；药物组合物的约2重量%；药物组合物的约4重量%；药物组合物的约6重量%；药物组合物的约8重量%；药物组合物的约10重量%；药物组合物的约12重量%；药物组合物的约14重量%；药物组合物的约16重量%；药物组合物的约18重量%；药物组合物的约20重量%；药物组合物的约22重量%；药物组合物的约24重量%；药物组合物的约26重量%；药物组合物的约28重量%；药物组合物的约30重量%；药物组合物的约32重量%；药物组合物的约34重量%；药物组合物的约36重量%；药物组合物的约38重量%；或药物组合物的约40重量%。

在一些实施方案中，药物组合物含有一种或多种脂质，其与组合物中的其它聚合物的比率为约1:10-约10:1；约2:10-约10:2；约3:10-约10:3；约4:10-约10:4；约5:10-约10:5；约6:10-约10:6；约7:10-约10:7；约8:10-约10:8；约9:10-约10:9；约1:10；约2:10；约3:10； 约4:10；约5:10；约6:10；约7:10；约8:10；约9:10；约10:10；约10:9；约10:8；约10:7；约10:6；约10:5；约10:4；约10:3；约10:2；或约10:1。

D. 粘度调节 / 形成凝胶的试剂

本发明可包括一种或多种当与溶剂接触后形成凝胶的粘度调节或形成凝胶的试剂(下文中称为形成凝胶的试剂)。

合适的形成凝胶的试剂包括当与溶剂接触后吸收溶剂并且溶胀，从而形成粘稠的或半粘稠物质的化合物，通过在凝胶基质中截留药物，其可降低使用溶剂可提取的药物的总量。粘稠的或胶凝的材料可显著降低和/或使游离溶剂的量最小化，该游离溶剂可含有一定量的增溶的药物，并且其可被吸至注射器中。在一些实施方案中，合适的形成凝胶的试剂包括药学上可接受的聚合物，包括亲水聚合物，例如水凝胶以及可溶于极性和非极性有机溶剂的聚合物。

如在美国公布号2006/0177380和其它参考文献中描述的，当与合适的溶剂接触后，合适的聚合物呈现高程度的粘度。当滥用者试图压碎并且在含水媒介物中溶解剂型的内含物并且静脉内注射时，高粘度可增强形成高度粘稠的凝胶。

在一些实施方案中，在非法制备其它高度滥用的药物中，提高溶液的粘度阻碍使用包括在本发明的实施方案中的合法的、非处方的和/或处方药物。具体地，在将药物转化为另一种药物之前，凝胶限制药物的增溶，例如，在制备去氧麻黄碱或甲卡西酮中非法使用伪麻黄碱，如以下描述的。更具体地，在某些实施方案中，当篡改后，聚合材料形成粘稠的或胶凝的材料。在这样的实施方案中，当滥用者压碎并且向粉碎的剂型加入溶剂时，形成凝胶基质。凝胶基质用作物理阻挡物，通过防止滥用者将足够量的溶液转移至注射器以便注射一次就引起期望的"高潮"，妨碍滥用者静脉内或肌内注射凝胶。

在某些实施方案中，合适的聚合物包括一种或多种药学上可接受的聚合物，其选自当与溶剂接触后经历粘度提高的任何药用聚合物，例如，如在美国专利号4,070,494中描述的，其通过引用而全文结合到本文中。合适的聚合物可包括藻酸、聚丙烯酸、刺梧桐树胶、黄蓍胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素包括羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和卡波姆。在一些实施方案中，治疗组合物包括一种或多种在含水溶剂中胶凝的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括一种或多种在极性和非极性有机溶剂中胶凝的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括一种或多种在含水溶剂中胶凝的组分和一种或多种在极性和非极性有机溶剂中胶凝的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括以下的组合：1) 聚环氧乙烷，和2) 羟丙基纤维素和/或乙基纤维素。

在一些实施方案中，本发明的组合物以这样的量包括形成凝胶的聚合物：约1重量%-约50重量%；约2重量%-约45重量%；约3重量%-约40重量%；约4重量%-约35重量%；约5重量%-约30重量%；约6重量%-约25重量%；约7重量%-约20重量%；约10重量%-约15重量%；约1重量%；约2重量%；约3重量%；约4重量%；约5重量%；约6重量%；约7重量%；约8重量%；约9重量%；约10重量%；约12重量%；约14重量%；约16重量%；约18重量%；约20重量%；约25重量%；约30重量%；约35重量%；约40重量%；约45重量%；或约50重量%。

1. 在含水溶剂中胶凝的组分

在一些实施方案中，治疗组合物包括一种或多种在含水溶剂中胶凝的组分。合适的聚合物的实例包括但不限于copovidone、甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、长角豆属、明胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、刺槐豆胶、聚环氧乙烷、聚维酮、透明质酸钠和黄原胶以及合适的pH依赖性聚合物，其包括但不限于藻酸钠、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、壳聚糖、聚甲基丙烯酸酯例如但不限于聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)和聚(甲基乙烯基醚/马来酸)。

在一些实施方案中，治疗组合物包括聚环氧乙烷。在某些实施方案中，聚环氧乙烷的平均分子量可为约300,000-约5,000,000；约600,000-约5,000,000；约800,000-约5,000,000；约1,000,000-约5,000,000；约3,000,000-约5,000,000；约3,000,000-约8,000,000；和优选至少约5,000,000。在一个实施方案中，聚环氧乙烷包括高分子量聚环氧乙烷。

在一个实施方案中，聚环氧乙烷的平均粒径在约840-约2,000微米范围。在另一个实施方案中，聚环氧乙烷的密度可在约1.15-约1.26 g/ml范围。在另一个实施方案中，粘度可在约8,800-约17,600 mPa·s范围。

用于本发明的直接可压缩的制剂的合适的聚环氧乙烷可为具有重复氧亚乙基基团(即，--(--O--CH₂-CH₂--)_n--)的均聚物，其中n可在约2,000-约180,000范围。在一些实施方案中，聚环氧乙烷为市售可得的，并且药学上可接受的均聚物的水分含量不大于约1%重量。合适的市售可得的聚环氧乙烷聚合物的实例包括Polyox®、WSRN-1105和/或WSR-凝结剂，可得自Dow Chemicals Co。在另一个实施方案中，聚合物可为共聚物，例如PEO和PPO的嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚环氧乙烷粉末状聚合物在直接可压缩的制剂中可有助于一致的粒径并且消除缺乏内含物均匀性和可能的隔离的问题。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括聚环氧乙烷：约1重量%-约10重量%；约1.5重量%-约9重量%；约1.5重量%-约8.5重量%；约2重量%-约8重量%；约2.5重量%-约7.5重量%；约3重量%-约7重量%；约3.5重量%-约6.5重量%；约4重量%-约6重量%；约4.5重量%-约5.5重量%；或约5重量%-约5.5重量%。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括聚环氧乙烷：约1重量%；约1.5重量%；约2重量%；约2.5重量%；约3重量%；约3.5重量%；约4重量%；约4.5重量%；约4.6重量%；约4.7重量%；约4.8重量%；约4.9重量%；约5.0重量%；约5.1重量%；约5.2重量%；约5.3重量%；约5.4重量%；约5.5重量%；约5.6重量%；约5.7重量%；约5.8重量%；约5.9重量%；约6重量%；约6.5重量%；约7重量%；约7.5重量%；8重量%；约8.5重量%；约9重量%；约9.5重量%；或约10重量%。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括聚环氧乙烷：约5 mg-约55 mg；约5 mg-约50 mg；约5 mg-约45 mg；约10 mg-约40 mg；约15 mg-约35 mg；或约20 mg-约30 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括聚环氧乙烷：约5 mg；约10 mg；约15 mg；约30 mg；约40 mg；约45 mg；约50 mg；或约55 mg。

2. 在极性和非极性有机溶剂中胶凝的组分

在一些实施方案中，治疗组合物包括一种或多种在一种或多种极性和/或非极性有机溶剂中胶凝的组分。

a. 羟丙基纤维素

在一些实施方案中，治疗组合物包括羟丙基纤维素。虽然当与水接触时羟丙基纤维素可形成凝胶，当与极性有机溶剂(特别是某些干燥有机溶剂，例如，乙醇)接触时，其也形成凝胶。

在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的分子量为约600,000-约1,300,000；约1,000,000-约1,300,000；约1,100,000-约1,200,000；或约1,150,000。

如上所述，当滥用者试图压碎并且在含水媒介物中溶解剂型的内含物并且静脉内注射时，高粘度可增强形成高度粘稠的凝胶。然而，在某些实施方案中，已发现在滥用阻止的情境下，选择较低粘度羟丙基纤维素是合适的。

因此，在某些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的粘度为约1,500 mPa·s-约6,500 mPa·s；约2,000 mPa·s-约6,500 mPa·s；约2,500 mPa·s-约6,500 mPa·s；约3,000 mPa·s-约6,500 mPa·s；约3,500 mPa·s-约6,500 mPa·s；约4,000 mPa·s-约6,500 mPa·s；约4,500 mPa·s-约6,000 mPa·s；约5,000 mPa·s-约5,500 mPa·s；约1,500 mPa·s-约3,000 mPa·s；约2,000 mPa·s-约2,500 mPa·s；约1,500 mPa·s-约3,500 mPa·s；约1,500 mPa·s-约4,000 mPa·s；约1,500 mPa·s-约4,500 mPa·s；约1,500 mPa·s-约5,000 mPa·s；约1,500 mPa·s-约5,500 mPa·s；或约1,500-约6,000 mPa·s。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的粘度为约1,500 mPa·s；约1,750 mPa·s；约2,000 mPa·s；约2,250 mPa·s；约2,500 mPa·s；约2,750 mPa·s；约3,000 mPa·s；约3,500 mPa·s；约4,000 mPa·s；约4,500 mPa·s；约5,000 mPa·s；约5,500 mPa·s；约6,000 mPa·s；或约6,500 mPa·s。粘度可通过Brookfield粘度计测量。

在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的D⁵⁰粒径为约400 µm-约1,000 µm，约800 µm-约1,000 µm；约850 µm-约950 µm；约900 µm-约950 µm；约900 µm-约930 µm；约910 µm-约920 µm；约400 µm-约650 µm；约450 µm-约600 µm；约500 µm-约550 µm；或约510 µm-约530 µm。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的D⁵⁰粒径为约400 µm；约425 µm；约450 µm；约475 µm；约500 µm；约501 µm；约502 µm；约503 µm；约504 µm；约505 µm；约506 µm；约507 µm；约508 µm；约509 µm；约510 µm；约511 µm；约512 µm；约513 µm；约514 µm；约515 µm；约516 µm；约517 µm；约518 µm；约519 µm；约520 µm；约521 µm；约522 µm；约523 µm；约524 µm；约525 µm；约526 µm；约527 µm；约528 µm；约529 µm；约530 µm；约531 µm；约532 µm；约533 µm；约534 µm；约535 µm；约536 µm；约537 µm；约538 µm；约539 µm；约540 µm；约550 µm；约575 µm；约600 µm；约625 µm；约650 µm；约675 µm；约700 µm；约725 µm；约750 µm；约775 µm；约800 µm；约825 µm；约850 µm；约875 µm；约900 µm；约925 µm；约950 µm；约975 µm；或约1000 µm。

在某些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的堆积密度为约0.493 g/cm³-约0.552 g/cm³；约0.498 g/cm³-约0.547 g/cm³；约0.503 g/cm³-约0.542 g/cm³；约0.508 g/cm³-约0.537 g/cm³；约0.493 g/cm³-约0.523 g/cm³；约0.498 g/cm³-约0.518 g/cm³；约0.503 g/cm³-约0.513 g/cm³；或约0.506 g/cm³-约0.51 g/cm³。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素的堆积密度为约0.493 g/cm³；约0.498 g/cm³；约0.503 g/cm³；约0.504 g/cm³；约0.505 g/cm³；约0.506 g/cm³；约0.507 g/cm³；约0.508 g/cm³；约0.509 g/cm³；约0.510 g/cm³；约0.511 g/cm³；约0.512 g/cm³；约0.517 g/cm³；约0.522 g/cm³；约0.527 g/cm³；约0.532 g/cm³；约0.537 g/cm³；约0.542 g/cm³；约0.547 g/cm³；约552 g/cm³。

合适的市售可得的羟丙基纤维素的实例包括Klucel®羟丙基纤维素，得自Ashland Aqualon Functional Ingredients。

羟丙基纤维素在工业中(像聚环氧乙烷)已知作为用于药物产品基质的聚合物，用于产生持续释放特性。在持续释放形式中，典型的浓度在约15%-约35%羟丙基纤维素范围。在某些实施方案中，本发明可包括约20%-约40%羟丙基纤维素，而不会损害立即释放特性。立即释放特性理解为包括在给予后快速释放活性成分。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括羟丙基纤维素：约5重量%-约35重量%；约10重量%-约20重量%；约15重量%-约25重量%；约18重量%-约22重量%；或约19重量%-约21重量%，或约20%-约40%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括羟丙基纤维素：约5重量%；约6重量%；约7重量%；约8重量%；约9重量%；约10重量%；约11重量%；约12重量%；约13重量%；约14重量%；约15重量%；约16重量%；约17重量%；约18重量%；约19重量%；约20重量%；约21重量%；约22重量%；约23重量%；约24重量%；约25重量%，约30%，约33重量%；37重量%；或约40重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括羟丙基纤维素：至少约20重量%。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括羟丙基纤维素：约75 mg-约125 mg；约80 mg-约120 mg；约85 mg-约115 mg；约90 mg-约110 mg；或约95 mg-约105 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括羟丙基纤维素：约75 mg；约80 mg；约85 mg；约90 mg；约95 mg；约100 mg；约105 mg；约110 mg；约115 mg；约120 mg；或约125 mg。

b. 乙基纤维素

在一些实施方案中，治疗组合物包括乙基纤维素。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素包括以下乙氧基含量或乙氧基取代：约45%-约53%；约45%-约52.5%；约45%-约52%；约45%-约51.5%；约45%-约51%；约45%-约50%；约45%-约49%；约45%-约48%；约45%-约47%；约47%-约51%；约48%-约51%；约49%-约51%；约48%-约50%；约45%-约47%；约49.6%-约51.0%；约49.6%-约52.5%；约48.0%-约49.5%；约45.0%-约46.5%；或约45.0%-约47.2%。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素包括以下乙氧基含量：约45.0%；约45.1%；约45.2%；约45.3%；约45.4%；约45.5%；约45.6%；约45.7%；约45.8%；约45.9%；约46.0%；约46.1%；约46.2%；约46.3%；约46.4%；约46.5%；约46.6%；约46.7%；约46.8%；约46.9%；约47.0%；约47.1%；约47.2%；约47.3%；约47.4%；约47.5%；约47.6%；约47.7%；约47.8%；约47.9%；约48.0%；约48.1%；约48.2%；约48.3%；约48.4%；约48.5%；约48.6%；约48.7%；约48.8%；约48.9%；约49.0%；约49.1%；约49.2%；约49.3%；约49.4%；约49.5%；约49.6%；约49.7%；约49.8%；约49.9%；约50.0%；约50.1%；约50.2%；约50.3%；约50.4%；约50.5%；约50.6%；约50.7%；约50.8%；约50.9%；约50.0%；约51.1%；约51.2%；约51.3%；约51.4%；约51.5%；约51.6%；约51.7%；约51.8%；约51.9%；约52.0%；约52.1%；约52.2%；约52.3%；约52.4%；约52.5%；约52.6%；约52.7%；约52.8%；约52.9%；或约53.0%。

在一些实施方案中，具有高乙氧基含量的乙基纤维素以这样的量包括乙氧基：约49.6%-约51.0%，或约49.6%-约52.5%。在一些实施方案中，具有标准乙氧基含量的乙基纤维素以这样的量包括乙氧基：约48.0%-约49.5%。在一些实施方案中，具有中等乙氧基含量的乙基纤维素以这样的量包括乙氧基：约45.0%-约47.2%，或约45.0%-约47.9%。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素具有高乙氧基含量。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素具有标准乙氧基含量。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素具有中等乙氧基含量。本文使用的乙氧基含量与 “乙氧基取代”可互换使用，有时称为乙基纤维素级别(例如，中等、标准或高级别)。

乙基纤维素的粘度值可通过测量5重量%乙基纤维素在80/20甲苯/乙醇的溶液中的粘度(mPa·s)来测定。乙基纤维素的粘度值可与乙基纤维素的分子量相关。在一些实施方案中，较高分子量乙基纤维素与较高粘度相关联。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素的粘度值为约75 mPa·s或更低；约70 mPa·s或更低；约65 mPa·s或更低；约60 mPa·s或更低；约55 mPa·s或更低；约50 mPa·s或更低；约45 mPa·s或更低；约40 mPa·s或更低；约35 mPa·s或更低；约30 mPa·s或更低；约25 mPa·s或更低；约20 mPa·s或更低；约19 mPa·s或更低；约18 mPa·s或更低；约17 mPa·s或更低；约16 mPa·s或更低；约15 mPa·s或更低；约14 mPa·s或更低；约13 mPa·s或更低；约12 mPa·s或更低；约11 mPa·s或更低；约10 mPa·s或更低；约9 mPa·s或更低；约8 mPa·s或更低；约7 mPa·s或更低；约6 mPa·s或更低；约5 mPa·s或更低；约4 mPa·s或更低；约3 mPa·s或更低；约2 mPa·s或更低；或约1 mPa·s或更低。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素的粘度值为约1 mPa·s-约75 mPa·s；约1 mPa·s-约70 mPa·s；4 mPa·s-约70 mPa·s；约4 mPa·s-约65 mPa·s；约4 mPa·s-约60 mPa·s；约4 mPa·s-约55 mPa·s；约4 mPa·s-约50 mPa·s；约4 mPa·s-约45 mPa·s；约4 mPa·s-约40 mPa·s；约4 mPa·s-约35 mPa·s；约4 mPa·s-约30 mPa·s；约4 mPa·s-约25 mPa·s；约4 mPa·s-约20 mPa·s；约4 mPa·s-约15 mPa·s；约4 mPa·s-约14 mPa·s；约4 mPa·s-约13 mPa·s；约4 mPa·s-约12 mPa·s；约4 mPa·s-约11 mPa·s；约4 mPa·s-约10 mPa·s；约4 mPa·s-约9 mPa·s；约4 mPa·s-约8 mPa·s；约4 mPa·s-约7 mPa·s；约5 mPa·s-约9 mPa·s；或约6 mPa·s-约8 mPa·s。

合适的市售可得的乙基纤维素的实例包括Dow Chemical Co的Ethocel Medium 70和得自Functional Ingredients Ashland Aqualon的N7和T10级别乙基纤维素。

用于某些制剂的得自Ashland Aqualon Functional Ingredients的N7级别的乙基纤维素具有低分子量和低粘度，在标准乙氧基取代分类中。N7级别的乙基纤维素的粘度为7 mPa·s。用于某些制剂的得自Ashland Aqualon Functional Ingredients的T10级别的乙基纤维素具有低分子量和低粘度，并且在高乙氧基取代分类中。T10级别的乙基纤维素的粘度为10 mPa·s。基于常规的理解，具有较高分子量和较高粘度的聚合物应使滥用阻止最大化，因为在含水和极性有机溶剂中更好的形成凝胶的特性。然而，在某些实施方案中，已发现具有较低分子量和较低粘度的乙基纤维素提供改善的滥用阻止结果。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括乙基纤维素：约15重量%-约25重量%；约18重量%-约22重量%；或约19重量%-约21重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括乙基纤维素：约15重量%；约16重量%；约17重量%；约18重量%；约19重量%；约20重量%；约21重量%；约22重量%；约23重量%；约24重量%；或约25重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括乙基纤维素：约20.41重量%。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括乙基纤维素：约75 mg-约125 mg；约80 mg-约120 mg；约85 mg-约115 mg；约90 mg-约110 mg；或约95 mg-约105 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括乙基纤维素：约75 mg；约80 mg；约85 mg；约90 mg；约95 mg；约100 mg；约105 mg；约110 mg；约115 mg；约120 mg；或约125 mg。

c. 其它形成凝胶的试剂

按照本文描述的教导，其它合适的形成凝胶的试剂可包括以下聚合物中的一种或多种：聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和三乙酸纤维素、纤维素醚、纤维素酯、纤维素酯醚和纤维素、包含由丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的共聚物的丙烯酸树脂，丙烯酸聚合物可选自丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基(etlryl)甲基丙烯酸酯、氰基乙基(etlryl)甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。

任何上述聚合物可组合在一起或与其它合适的聚合物组合，这样的组合在本发明的范围内。

关于粘度、分子量等，按需或如期望的，根据本文描述的教导，可优化上述形成凝胶的试剂。本发明可用于制备立即释放和受控释放药物制剂。受控释放制剂可包括延缓释放、双模式和多模式释放，延长和持续释放口服固体剂量制剂。在一些实施方案中，本发明的立即释放治疗组合物包括与受控释放制剂关联的聚合物。在一些实施方案中，本发明的立即释放治疗组合物以这样的量包括与受控释放制剂关联的聚合物：至少约75重量%；至少约70重量%；至少约65重量%；至少约60重量%；至少约55重量%；至少约50重量%；至少约45重量%；至少约40重量%；至少约35重量%；至少约30重量%；至少约25重量%；至少约20重量%；至少约15重量%；至少约10重量%；或至少约5重量%。

3. 聚合物的比率

在一些实施方案中，第一胶凝聚合物以与一种或多种不同的形成凝胶的聚合物的组合存在。在某些实施方案中，第一形成凝胶的聚合物为羟丙基纤维素，而第二聚合物为环氧乙烷例如聚环氧乙烷。在某些实施方案中，第一形成凝胶的聚合物为乙基纤维素，而第二聚合物为环氧乙烷例如聚环氧乙烷。在某些实施方案中，第一形成凝胶的聚合物为羟丙基纤维素，而第二聚合物为乙基纤维素。

在一个实施方案中，第一形成凝胶的聚合物和另一种形成凝胶的聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9.9:1，9:1，8.8:1，8:1，7.7:1，7:1，6.6:1，6:1，5.5:1，5:1，4.4:1，4:1，3.3:1，3:1，2.2:1，2:1，1.1:1，1:1，1:1.1，1:2，1:2.2，1:3，1:3.3，1:4，1:4.4，1:5，1:5.5，1:6，1:6.6，1:7，1:7.7，1:8，1:8.8，1:9，1:9.9，和1:10。在一些实施方案中，可使用两种不同的形成凝胶的聚合物。本文使用的“不同的”可理解为指在化学上不同的和/或在物理上不同的，例如粘度、粒径、形状、密度等不同。

在一个实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，和1:10。在一个实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，和1:10。在一个实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9，和1:10。

在一个实施方案中，羟丙基纤维素和聚环氧乙烷之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9.9:1，9:1，8.8:1，8:1，7.7:1，7:1，6.6:1，6:1，5.5:1，5:1，4.4:1，4:1，3.3:1，3:1，2.2:1，2:1，1.1:1，1:1，1:1.1，1:2，1:2.2，1:3，1:3.3，1:4，1:4.4，1:5，1:5.5，1:6，1:6.6，1:7，1:7.7，1:8，1:8.8，1:9，1:9.9，和1:10。在一个实施方案中，乙基纤维素和聚环氧乙烷之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9.9:1，9:1，8.8:1，8:1，7.7:1，7:1，6.6:1，6:1，5.5:1，5:1，4.4:1，4:1，3.3:1，3:1，2.2:1，2:1，1.1:1，1:1，1:1.1，1:2，1:2.2，1:3，1:3.3，1:4，1:4.4，1:5，1:5.5，1:6，1:6.6，1:7，1:7.7，1:8，1:8.8，1:9，1:9.9，和1:10。在一个实施方案中，羟丙基纤维素和乙基纤维素之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9.9:1，9:1，8.8:1，8:1，7.7:1，7:1，6.6:1，6:1，5.5:1，5:1，4.4:1，4:1，3.3:1，3:1，2.2:1，2:1，1.1:1，1:1，1:1.1，1:2，1:2.2，1:3，1:3.3，1:4，1:4.4，1:5，1:5.5，1:6，1:6.6，1:7，1:7.7，1:8，1:8.8，1:9，1:9.9，和1:10。

在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约5:1和1:10之间或者为约5:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约4:1和1:10之间或者为约4:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约6:1和1:10之间或者为约6:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约7:1和1:10之间或者为约7:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约8:1和1:10之间或者为约8:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约9:1和1:10之间或者为约9:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间或者为约10:1至1:10。

在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约5:1和1:10之间或者为约5:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约4:1和1:10之间或者为约4:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约6:1和1:10之间或者为约6:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约7:1和1:10之间或者为约7:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约8:1和1:10之间或者为约8:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约9:1和1:10之间或者为约9:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间或者为约10:1和1:10。

在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约5:1和1:10之间或者为约5:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约4:1和1:10之间或者为约4:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约6:1和1:10之间或者为约6:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约7:1和1:10之间或者为约7:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约8:1和1:10之间或者为约8:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约9:1和1:10之间或者为约9:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间或者为约10:1至1:10。

在某些实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物与在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物组合存在。在一些实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1，9.9:1，9:1，8.8:1，8:1，7.7:1，7:1，6.6:1，6:1，5.5:1，5:1，4.4:1，4:1，3.3:1，3:1，2.2:1，2:1，1.1:1，1:1，1:1.1，1:2，1:2.2，1:3，1:3.3，1:4，1:4.4，1:5，1:5.5，1:6，1:6.6，1:7，1:7.7，1:8，1:8.8，1:9，1:9.9，和1:10。

在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约5:1和1:10之间或者为约5:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约4:1和1:10之间或者为约4:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约6:1和1:10之间或者为约6:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约7:1和1:10之间或者为约7:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约8:1和1:10之间或者为约8:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约9:1和1:10之间或者为约9:1至1:10。在其它实施方案中，在含水溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物和在极性和/或非极性有机溶剂中形成凝胶的形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间或者为约10:1至1:10。

在一些实施方案中，组合物包括三种或更多种形成凝胶的聚合物，其中任意两种形成凝胶的聚合物之间的比率符合以上比率。

E. 另外的组分

本发明还可任选包括其它成分以增强由本发明的药物组合物的剂型制备和/或改变包括本发明的药物组合物的剂型的释放特性，包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和增稠剂和抗结块剂，例如热解法二氧化硅。

1. 填充剂

本发明的一些实施方案包括一种或多种药学上可接受的填充剂/稀释剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括任何合适的粘合剂或填充剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括微晶纤维素。在一些实施方案中，合适的微晶纤维素的平均粒径可在20-约200 µm范围，优选约100 µm。在一些实施方案中，密度在1.512-1.668 g/cm³范围。在某些实施方案中，合适的微晶纤维素的分子量应为约36,000。其它成分可包括糖和/或多元醇。

合适的市售可得的微晶纤维素的实例包括FMC Corporation的Avicel PH102。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括微晶纤维素：约20重量%-约35重量%；约22重量%-约32重量%；约24重量%-约30重量%；或约26重量%-约28重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括微晶纤维素：约20重量%；约21重量%；约22重量%；约23重量%；约24重量%；约25重量%；约26重量%；约27重量%；约28重量%；约29重量%；约30重量%；约31重量%；约32重量%；约33重量%；约34重量%；或约35重量%。在一些实施方案中，治疗组合物包括约26.94重量%。

在某些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括微晶纤维素：约100 mg-约160 mg；约105 mg-约155 mg；约110 mg-约150 mg；约115 mg-约145 mg；约120 mg-约140 mg；约125 mg-约135 mg；或约120 mg-约135 mg。在某些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括微晶纤维素：约100 mg；约105 mg；约110 mg；约115 mg；约120 mg；约125 mg；约130 mg；约135 mg；约140 mg；约145 mg；约150 mg；或155 mg。在一些实施方案中，治疗组合物包括约132 mg微晶纤维素。

在本发明的一些实施方案中，填充剂可以约10-65重量%(基于干重量)存在，也用作粘合剂，在于它们不仅赋予制剂内的材料内聚性质，而且可提高直接可压缩的制剂的本体重量(如以下描述的)，以实现可接受的制剂重量用于直接压缩。在一些实施方案中，另外的填充剂不需要提供与所选的粘合剂相同水平的内聚性质，而是能够有助于制剂同质性和一旦共混耐与制剂隔离。此外，优选的填充剂对组合物的流动性或形成的片剂的溶出特性不具有有害的影响。

2. 崩解剂

在一些实施方案中，本发明可包括一种或多种药学上可接受的崩解剂。这样的崩解剂为技术人员已知的。在一些实施方案中，治疗组合物包括粒径为约400微米并且密度为约1.22 g/ml的交联聚维酮(例如Polyplasdone® XL)。在一些实施方案中，崩解剂可包括但不限于粒径为约104微米并且密度为约0.756 g/ml的淀粉羟基乙酸钠(Explotab®)，粒径为约2-约32微米并且密度为约0.462 g/ml的淀粉(例如，淀粉21)和粒径为约37-约73.7微米并且密度为约0.529 g/ml的交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)。所选的崩解剂应有助于制剂的压缩性、流动性和均质性。此外，崩解剂可使隔离最小化并且提供制剂立即释放特性。立即释放药物产品在本领域应理解为允许药物溶出，在给予后，没有意图延迟或延长药物的溶解或吸收，与配制以使得药物在给予后经延长的时间段可利用的产品相反。在一些实施方案中，崩解剂以约2重量%-约25重量%的量存在。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括交联聚维酮：约15重量%-约25重量%；约18重量%-约22重量%；或约19重量%-约21重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括交联聚维酮：约15重量%；约16重量%；约17重量%；约18重量%；约19重量%；约20重量%；约21重量%；约22重量%；约23重量%；约24重量%；或约25重量%。在一些实施方案中，治疗组合物包括约20.41重量%量的交联聚维酮。

在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括交联聚维酮：约75 mg-约125 mg；约80 mg-约120 mg；约85 mg-约115 mg；约90 mg-约110 mg；或约95 mg-约105 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括交联聚维酮：约75 mg；约80 mg；约85 mg；约90 mg；约95 mg；约100 mg；约105 mg；约110 mg；约115 mg；约120 mg；或约125 mg。

3. 助流剂

在一个实施方案中，本发明可包括一种或多种药学上可接受的助流剂，包括但不限于胶态二氧化硅。在一个实施方案中，密度为约0.029-约0.040 g/ml的胶态二氧化硅(Cab-O-Sil®)可用于改善制剂的流动特性。这样的助流剂可以这样的量提供：约0.1重量%-约1重量%；约0.2重量%-约0.8重量%；或约0.2-约6重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括助流剂：约0.1重量%；约0.2重量%；约0.3重量%；约0.4重量%；约0.5重量%；约0.6重量%；约0.7重量%；约0.8重量%；约0.9重量%；或约1重量%。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.41重量%量的助流剂。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括助流剂：约1 mg-约10 mg；约1 mg-约5 mg；或约1 mg-约3 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括助流剂：约1 mg；约2 mg；约3 mg；约4 mg；约5 mg；约6 mg；约7 mg；约8 mg；约9 mg；或约10 mg。

然而，应理解的是，基于本发明，虽然胶态二氧化硅为一种具体的助流剂，可使用已知的或待开发的具有类似性质的其它助流剂，条件是它们与制剂中的其它赋形剂和活性成分相容，并且不显著影响制剂的流动性、均质性和压缩性。

4. 润滑剂

在一个实施方案中，本发明可包括一种或多种药学上可接受的润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁。在一些实施方案中，硬脂酸镁的粒径为约450-约550微米并且密度为约1.00-约1.80 g/ml。在本发明的一些实施方案中，治疗组合物包括粒径为约5-约50微米并且密度为约0.1-约1.1 g/ml的硬脂酸镁。在某些实施方案中，硬脂酸镁可有助于降低在压缩期间冲模壁和本发明的药物组合物之间的摩擦，并且可容易的排出片剂，从而促进加工。在一些实施方案中，润滑剂耐与冲头和冲模粘着和/或帮助粉末在料斗中和/或在冲模中流动。在一些实施方案中，合适的润滑剂稳定，并且一旦组合，在制剂内不聚合。呈现可接受的或相当的性质的其它润滑剂包括硬脂酸、氢化油、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇和Lubritab®。

在某些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括润滑剂：约0.1重量%-约5重量%；约0.1重量%-约3重量%；约0.1重量%-约1重量%；或约0.1重量%-约0.5重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括润滑剂：约0.1重量%；约0.2重量%；约0.3重量%；约0.4重量%；约0.5重量%；约0.6重量%；约0.7重量%；约0.8重量%；约0.9重量%；或约1重量%。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括润滑剂：约0.5 mg-约5 mg；约0.5 mg-约3 mg；或0.5 mg-约1.5 mg。在一些实施方案中，治疗组合物以这样的量包括润滑剂：约0.5 mg；约1 mg；约1.5 mg；约2 mg；约2.5 mg；约3 mg；约4 mg；约5 mg；约6 mg；约7 mg；约8 mg；约9 mg；或约10 mg。

在某些实施方案中，选择赋形剂的最重要的标准是赋形剂应实现良好的含量均匀性和如期望地释放活性成分。在共混形式中，通过具有优良的粘合性质和均质性以及良好的压缩性、内聚性和流动性，赋形剂使得在直接压缩期间粉末在料斗中的隔离最小化。

II. 制备方法

包括一种或多种药物、一种或多种形成凝胶的试剂和任选的其它成分的本发明的药物组合物可适当的修改和加工，以形成本发明的剂型。采用该方式，包含脂质和/或乳化剂、形成凝胶的试剂、催吐剂和任何其它任选的成分的滥用阻止组合物可在药物和任选的其它成分上成层、涂布、施用于、与之混合、在基质中形成和/或与之共混，从而提供本发明的治疗组合物。

本发明的合适的制剂和剂型包括但不限于由本发明的药物组合物制备的散剂、胶囊形片剂、丸剂、栓剂、凝胶、软明胶胶囊、胶囊和压缩片剂。剂型可为任何形状，包括规则或不规则形状，取决于技术人员的需要。

在一些实施方案中，选择适用于直接压缩片剂的药物制剂的组分。例如，这些组分中的一种或多种在室温下为固体。压缩的片剂可为直接压缩片剂或非直接压缩片剂。在一些实施方案中，本发明的剂型可通过湿法造粒和干法造粒(例如，击压或滚筒压缩)来制备。选择制备方法和赋形剂的类型以得到片剂制剂期望的物理特性，其允许快速压缩片剂。压缩后，片剂必须具有多种另外的特性，例如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出特性。

在其它实施方案中，选择适用于凝胶或液体胶囊的药物制剂的组分。例如，这些组分中的一种或多种在室温下为液体。

填充剂和其它赋形剂的选择通常取决于药物的化学和物理性质、在加工期间混合物的行为和最终片剂的性质。调节这样的参数应理解为在相关领域技术人员通常的理解范围内。合适的填充剂和赋形剂在以上更详细地描述。

本发明的剂型的制备可涉及直接压缩和湿法和干法造粒方法，包括击压和滚筒压缩。在一些实施方案中，优选使用直接压缩技术，因为较低的加工时间和成本优势。在一些实施方案中，合适的方法可包括但不限于喷涂、喷雾干燥、静电沉积、共沉淀和热熔体挤出。

在一些实施方案中，在制备期间或在最终的剂型(例如，片剂或胶囊)中，任何组分可能与其它组分隔绝或者可能不与其它组分隔绝，如在U.S. 2013/0005823中描述的，其通过引用而全文结合到本文中。在一些实施方案中，可隔绝一种或多种组分(例如，形成凝胶的聚合物，包括聚环氧乙烷、羟丙基纤维素和乙基纤维素、崩解剂、填充剂和/或易于滥用的药物)。在一些实施方案中，将一种或多种组分(例如，形成凝胶的聚合物，包括聚环氧乙烷、羟丙基纤维素和乙基纤维素、崩解剂、填充剂和/或易于滥用的药物)共混和/或混合，使得所有或一部分组分与其它组分接触和/或不隔绝。

因此，并且如以下进一步描述的，可按照本文描述的教导设计本发明的药物组合物，其可阻止以下一种或多种：a) 使用非法过程转化药物；b) 肠胃外滥用药物，c) 吸入滥用药物，d) 口服滥用药物。

制备组合物或剂型的步骤包括提供一种或多种上述药物以及脂质和/或乳化剂的步骤。在一些实施方案中，步骤还包括为组合物或剂型提供一定量的具有上述期望的分子量或粘度的形成凝胶的聚合物和/或提供上述量的崩解剂和其它成分。

III. 滥用阻止

在一个实施方案中，与本发明的剂型接触，从溶剂回收小于或等于总量的约95%，94%，70%，60%，54%，50%，45%，40%，36%，32%，30%，27%，20%，10%，9%，6%，5%，3%，2%或1%易于滥用的药物。在一个实施方案中，与本发明的剂型接触，从溶剂没有或几乎没有回收易于滥用的药物总量。

A. 阻止经由非法方法转化

在非法制备其它药物中，滥用者可试图使用合法的、非处方的和/或处方药物或任何类型的前体化合物。本文使用的前体化合物为可用作化学合成的一部分以制备易于滥用的药物的任何化合物。这样的前体化合物通常可以高收率提取，从而用于化学合成。

因此，本发明的一些实施方案的组合物可限制、降低或减少在将药物转化为另一种药物之前药物的提取能力，例如来自伪麻黄碱剂型的伪麻黄碱，用于最终用于制备去氧麻黄碱或甲卡西酮。在一些实施方案中，当片剂与广谱溶剂(包括非极性有机溶剂、极性有机溶剂和含水溶剂)接触时，通过在转化反应期间耗尽反应物和/或形成凝胶阻挡物，本发明的治疗组合物可抑制伪麻黄碱转化为去氧麻黄碱或甲卡西酮。这样的溶剂的实例包括但不限于水和甲醇。

可试图通过多种方法将某些前体化合物(包括伪麻黄碱)转化为去氧麻黄碱，包括以下描述的一锅系统、Nazi法、红磷法和振动和烘焙法。在一些实施方案中，本发明的治疗组合物抑制从初始制剂提取前体化合物。

用于在单一容器(例如瓶子或罐)中合成去氧麻黄碱的系统可称为“一锅系统”，并且可通常含有非极性溶剂(包括但不限于燃料、启动流体、庚烷等)、氢氧化钠、硝酸铵、锂、水和含有麻黄碱的冷药物。一锅系统方法利用伪麻黄碱盐酸盐Birch还原为去氧麻黄碱。本发明的制剂可通过多种特性防止从组合物提取药物。例如，在包括脂质的药物组合物中，通过优先与锂反应直至其被还原或耗尽，脂质可用作锂-耗尽剂。这将导致一锅系统得到很少至没有去氧麻黄碱。在一锅系统含有药物的溶剂层中，脂质还可增溶，从而妨碍用于从溶剂层“盐析出”去氧麻黄碱的过程，并且防止从一锅系统分离有用的去氧麻黄碱。

含有乳化剂(例如具有脂质骨架的乳化剂)的制剂也可妨碍一锅系统的性能。例如，通过防止在反应相之间明显的分开，因此防止从溶剂层分离去氧麻黄碱，在一锅反应期间制剂可用作乳化剂。乳化剂还可增强在一锅系统中聚合物的胶凝性质，捕集药物。如上所述，通过优先与锂反应直至其被还原或耗尽，具有脂质骨架的乳化剂可用作锂-耗尽剂，导致一锅系统得到很少至没有去氧麻黄碱。

B. 经由肠胃外或鼻内和过度消耗阻止滥用

滥用含有药物的制剂的常用的方法包括1) 肠胃外，2) 鼻内，和3) 重复口服摄取过量的制剂。为了阻碍这种滥用，本发明的治疗组合物可包括当与合适的溶剂接触后呈现高程度的粘度的聚合物。通过防止滥用者将足够量的溶液转移至注射器，提高粘度可妨碍滥用者静脉内或肌内注射凝胶。类似地，提高粘度妨碍滥用者吸入。

实施例 1

制备具有盐酸伪麻黄碱、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮和月桂基硫酸钠的组合物。随后根据相同的配方制备另外的组合物，但是各自包括乳化剂或脂质。随后根据一锅系统处理组合物，以测试由组合物制备去氧麻黄碱的能力。

结果呈现于下表。

结果证明，向药物组合物加入脂质或乳化剂可降低一锅反应去氧麻黄碱的收率。显著地，基于包括表面活性剂与乳化剂，制剂6协同实施要好于制剂5，因为其允许盐酸去氧麻黄碱或盐酸伪麻黄碱的0%收率。

本文使用的术语“约”应理解为指提及值的±10%。例如，“约45%” 理解为在字面上指40.5%-49.5%。

已引用许多参考文献，它们通过引用而全文结合到本文中。

Claims (9)

1.一种治疗组合物，所述组合物包含：

去氧麻黄碱前体；

形成凝胶的聚合物；

具有脂质骨架的乳化剂；

崩解剂；和

表面活性剂；

其中乳化剂与形成凝胶的聚合物基于重量的比率在约10:1和1:10之间。

2.权利要求1的治疗组合物，其中所述乳化剂以组合物的约1-约40重量%的量存在。

3.权利要求1的治疗组合物，其中所述乳化剂包含乙酰化的甘油单酯或乙酰化的甘油二酯。

4.权利要求1的治疗组合物，其中形成凝胶的聚合物以约3-约40重量%的量存在。

5.权利要求1的治疗组合物，其中所述形成凝胶的聚合物包含聚环氧乙烷。

6.权利要求1的治疗组合物，其中所述形成凝胶的聚合物包含羟丙基纤维素。

7.权利要求1的治疗组合物，其中所述组合物为栓剂、胶囊、胶囊形片剂、丸剂、凝胶、软明胶胶囊或片剂。

8.权利要求1的治疗组合物，其中所述组合物为单位剂型。

9.权利要求1的治疗组合物，其中形成凝胶的聚合物、乳化剂、崩解剂或表面活性剂中的一种或多种在室温下为固体。