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CN105311051A - 具有增加抗肿瘤药物疗效的载体溶媒、制备方法及其给药途径 - Google Patents

具有增加抗肿瘤药物疗效的载体溶媒、制备方法及其给药途径 Download PDF

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CN105311051A
CN105311051A CN201410227737.7A CN201410227737A CN105311051A CN 105311051 A CN105311051 A CN 105311051A CN 201410227737 A CN201410227737 A CN 201410227737A CN 105311051 A CN105311051 A CN 105311051A
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tumor
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Abstract

本发明公开了具有抗肿瘤增效的载体溶媒、制备及使用途径，属于生物医药领域。该载体溶媒，用重水配制，重水，化学名：氧化氘，英文：Deuterium？oxide，分子式：D2O，分子量：20，配制用丰(浓)度为：1-99.999％。包括但不限于：①不含其他成份的纯重水溶液；②含0.9％氯化钠的生理盐重水溶液；③含5-25％葡萄糖的重水溶液；④含0.9％氯化钠和5-10％葡萄糖的重水溶液；⑤含5-50％碳酸氢钠的重水溶液；⑥以重水参入为基质成份的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂。该载体溶媒具有增加临床所用抗肿瘤药物疗效的功效，溶解或稀释临床所用抗肿瘤药物，采用静脉注射、静脉滴注、灌洗用等途径给药。疗效好、使用方便、毒副作用小。

Description

具有增加抗肿瘤药物疗效的载体溶媒、制备方法及其给药途径
技术领域
本发明涉及用于增加抗肿瘤药效的载体溶媒和制备方法，本发明还涉及该载体溶媒的给药途径，本发明还涉及联合使用的抗肿瘤药物。属于生物医药领域。
背景技术
据统计，由于恶性肿瘤引起的死亡，全世界每年有850万以上，因此，有效地控制恶性肿瘤，是医药工作者艰巨而迫切的任务。
对恶性肿瘤的治疗主要是应用手术、放疗和各种抗恶性肿瘤药物化疗，上述方法各有其特点，但也存在有一定的局限性，特别是抗恶性肿瘤药物化疗时，药效下降，效果不明显等。增加巳有抗肿瘤药物的疗效是提高化疗效果重要方法。
许多抗肿瘤药物，由于药物理化性质、药动学、药效学原因，必须采取注射全身给药或局部注药途径给药。常用的溶媒有生理盐水和葡萄糖溶液。此类溶媒仅作为抗肿瘤药物的载体溶媒，本身不具备抗肿瘤功效，也不能增强其他抗肿瘤药物的药效。
重水，化学名：氧化氘，英文：Deuteriumoxide，分子式：D2O，从海水中分离获得。在体内浓度30％以上有害，以成人体重60kg计，人体内有重水18kg时，始有毒性，由于人体内有重水18kg是不可能，因此重水属于无毒或低毒物质[D.M.Czajka：Physiologicaleffectsofdeuteriumoxideondogs.Am.J.Physiol.201(1961)：357-362]。
GrossP.R.于上世纪60年代发现重水有抑制细胞DNA合成酶的作用(BlockadeofDeoxyribouncleicacidsynthesisbydeuteriumoxide.Science133(1961)：1131-1133。Theinhibitionofmitosisbydeuteriumoxide.AnnNYAcadSci84(1960)：745-754)。随后，Laissue等采用体外肿瘤细胞培养，研究重水抗肿瘤作用(Survivaloftumorbearingmiceexposedtoheavywaterorheavywaterplusmethotrexate，CancerRes.42(1982)1125-1129)。Altermatt等使用人肿瘤细胞株裸鼠荷瘤模型，研究口服重水在体内抗肿瘤作用(Heavywaterdelaygrowthofhumancarcinomainnudemice.Cancer62(1988)：462-466.Heavywaterenhancetheantieoplasticeffectof5-fluoro-uracilandbleomycieinnudemicebearinghumancarcinoma.Int.JCancer.45(1990)：475-480.)。近10年来，Hartmann等证实重水可抑制胰腺癌细胞增殖(Effectsofheavywater(D2O)onhumanpancreatictumorcells.AnticancerRes.25(2005)：3407-3412)。Bahk等证实重水可抑制膀胱癌细胞增殖(AnticancereffectofdeuteriumoxideonabladdercancercellrelatedtoBCL2andbax.J.Ind.Eng.Chem.13(2007)：501-507)。2005年欧盟卫生当局宣布，批准Orphandesignation公司(EU/3/04/239)，使用重水进行人体治疗胰腺癌的临床前试验(Doc.Ref.：EMEA/COMP/69735/2004Rev.1)。
综合上述研究，本申请人发现，体内研究都是采用传统的口服重水方式，而且为达到有效的治疗剂量，必须给予动物或病人口服相当剂量，比如在动物试验中，将重水加入饮用水中到丰(浓)度为30％，任动物随意饮用。此种口服重水给药方式有严重缺陷：一来用量大，易达到重水毒性剂量范围；二来每只动物饮用水量不同，重水用量不能量化，无法比较不同动物的治疗效果，并受到消化、吸收、代谢等药动学因素影响，致摄入量大且药效有限，成药可能性小；三来大多数抗肿瘤药物因各种原因不能口服给药，如常用抗肿瘤药5氟尿嘧啶(5-FU)口服吸收不完全，因此很难将重水与抗肿瘤药物联合使用；四来许多中晚期肿瘤病人巳有吞咽困难、或消化道手术，无法进食进水。
针对上述技术缺陷，本发明突破传统的口服重水方式，使用重水配制成各种溶液，并以此类溶液作为载体溶媒，溶解或稀释临床所用各种抗肿瘤药物，作为抗肿瘤药物的载体，直接注射给药或灌注给药，例如：静脉注射、静脉滴注、动脉导管注射、瘤体注射、直肠灌洗、膀胱灌洗、胸腔灌洗、腹腔灌洗。改变了重水在体内药动学，其重水本身具有抗肿瘤的药效；而且又协同增强其他抗肿瘤药物的药效，治疗恶性肿瘤，取得意想不到的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效好、使用方便、毒副作用小的具有抗肿瘤增效的载体溶媒和制备方法。本发明的另一目的在于提供该载体溶媒的使用途径。
本发明提供的用于抗肿瘤增效的载体溶媒，是由下述重量配比的原料制成：用重水配制，重水，化学名：氧化氘，英文：Deuteriumoxide，分子式：D2O，分子量20，配制用丰(浓)度为：1-99.999％。重水用于配制临床抗肿瘤药物的载体溶媒，包括但不限于：①不含其他成份的纯重水溶液；②含0.9％氯化钠的注射用或灌洗用生理盐重水溶液；③含5-25％葡萄糖的注射用或灌洗用重水溶液；④含0.9％氯化钠和5-10％葡萄糖的注射用或灌洗用重水溶液；⑤含5-50％碳酸氢钠的注射用或灌洗用重水溶液；⑥以重水参入为基质成份0.1-99.9％的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂。
该载体溶媒具有增加临床所用抗肿瘤药物疗效的功效，溶解或稀释临床所用抗肿瘤药物，采用静脉注射、静脉滴注、灌洗用等途径给药。疗效好、使用方便、毒副作用小。
附图说明：
图1.生理盐重水(DJ001)浓度-细胞存活率曲线。
图2.生理盐重水(DJ001)联合5Fu对结肠癌细胞的生长抑制作用。
图3.生理盐重水(DJ001)联合吉西他滨(GM)对肺癌A549细胞的生长抑制作用。
图4.生理盐重水(DJ001)联合5-Fu对人结肠癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用。
图5.生理盐重水(DJ001)联合5-Fu对人胃癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例及临床观察试验报告对本发明作进一步的说明。
实施例1
称取药用级氯化钠9克，加入上述重水920ml溶解氯化钠9克，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值至7.0～8.0，加上述重水至1000ml，用G4垂熔漏斗滤过，灌装密封，灭菌消毒，即得本发明0.9％氯化钠生理盐重水溶液。
实施例2
称取药用级葡萄糖50-250克，加入上述重水920ml，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值至7.0～8.0，加上述重水至1000ml，用G4垂熔漏斗滤过，灌装密封，灭菌消毒，即得本发明5-25％葡萄糖重水溶液。
实施例3
称取药用级氯化钠9克、葡萄糖50-100克，加入上述重水920ml，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值至7.0～8.0，加上述重水至1000ml，用G4垂熔漏斗滤过，灌装密封，灭菌消毒，即得本发明0.9％氯化钠5-10％葡萄糖重水溶液。
实施例4
称取药用级碳酸氢钠50-500克，加入上述重水920ml，搅拌使溶解，用氢氧化钠溶液调PH值至7.0～8.0，加上述重水至1000ml，用G4垂熔漏斗滤过，灌装密封，灭菌消毒，即得本发明5-50％碳酸氢钠的注射用或灌洗用重水溶液。
实施例5
配制以重水参入为基质成份0.1-99.9％的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂，加入重水至任何乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂内，达到0.1-99.9％浓度，灌装密封，灭菌消毒。
实施例6
重水体外抑制人肿瘤细胞增殖的研究，MTT法：
方法：
1.取培养3～4天处于指数生长期的培养细胞一瓶，加人适量0.25％Trypsin-EDTA液，使贴壁细胞脱落，用10ml含10％胎牛血清的RPMI1640培养液配成悬液。
2.血细胞计数板上作细胞计数，一般活细胞应在97％以上。
3.用完全培养基稀释细胞悬液，配成1×104个细胞/ml悬液。
4.取12孔平板，每孔加细胞悬液300μl。加细胞过程应控制在4小时以内。将平板置37℃、5％CO2温箱中培养24小时。
5.重水如表1作稀释，加入细胞培养板中。
6.将12孔板在37℃，含5％CO2空气及100％湿度的温箱中孵育3天。
7.MTT用无血清RPMI1640培养液配成1mg/ml溶液，每孔加200μl，37℃温育4小时，使MTT还原为甲臜。
8.吸出上清液，加入200μlDMSO使甲臜溶解，用平板摇床摇匀。
9.用酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm处检测每个小孔的吸光度。结果计算：以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算药物对肿瘤细胞的抑制率。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
结果：重水对肺癌细胞株A549、NCI-H460、NCI-1975；胰腺癌细胞株CFPAC-1、ASPC-1、PANC-1；结肠癌细胞株HCT-116；胃癌细胞株BGC-823均有一定的抑制生长作用，重水浓度越高，对肿瘤细胞生长的抑制作用越明显(表1)。
表1.重水体外抑制人肿瘤细胞增殖
根据上面抑制率(％)，计算出重水浓度-细胞存活率曲线，详见图1。
实施例7
生理盐重水联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对人结肠癌HCT-116细胞株增殖实验：
取10％生理盐重水，稀释5-氟尿嘧啶，加入细胞培养板中，体外抑制肿瘤细胞增殖，MTT法，实验方法同实施例7。
结果：5-Fu对人结肠癌HCT-116细胞有一定的抑制生长作用，与10％生理盐重水联用，可明显增加5-Fu抗肿瘤作用。
也计算出不同5-Fu浓度与10％重水联用-细胞存活率曲线，详见图2。
表2.生理盐重水联合5-FU对人结肠癌HCT-116细胞增殖
实施例8
生理盐重水联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对人结肠癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用：
方法
1.取瘤种复苏并接种取瘤种复苏加无菌生理盐水制成细胞悬液，接种于动物右上肢腋窝皮下。接种肿瘤细胞数约为5×106/只。
2.分组给药接种后第6天分组给药并按下式测量肿瘤体积，每3天1次。实验共设4组：①生理盐水对照组，②5-氟尿嘧啶(5-Fu)阳性药对照组：生理盐水稀释5-氟尿嘧啶(5-FU)，尾静脉注射给药每3天1次；③生理盐重水9.6ml/kg组，尾静脉注射，每天1次；④生理盐重水9.6ml/kg稀释5-氟尿嘧啶(5-FU)，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。
相对瘤体积(mm3)＝1/2a2b(a为宽，b为长)
停药后24小时处死动物，剥瘤称重，并用统计学方法处理数据。进行疗效评价。
结果实验结果表明，给药21天后，生理盐重水(9.6ml/kg)+5-FU(12mg/kg)联用组与模型组(生理盐水)比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有显著差异；而单用5-FU(12mg/kg)组与模型组比较，无差异。相对肿瘤增殖率T/C在16天为57.2％；在21天为52.5％，P＜0.05；详见表8.1.图3。
表3.生理盐重水对人结肠癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用(n＝8)
与对照组相比：*P＜0.01
实施例9
生理盐重水联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对人胃癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用：
方法
1.取瘤种复苏并接种
取瘤种复苏加无菌生理盐水制成细胞悬液，接种于动物右上肢腋窝皮下。接种肿瘤细胞数约为5×106/只。
2.分组给药
接种后第6天分组给药并按下式测量肿瘤体积。实验共设6组：①生理盐水对照组；②5-FU阳性药对照组：生理盐水稀释5-FU，尾静脉注射，给药每3天1次；③生理盐重水9.6ml/kg组，尾静脉注射，每天1次；④生理盐重水4.8ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。⑤生理盐重水7.2ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。⑥生理盐重水9.6ml/kg稀释5-FU，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。
相对瘤体积(mm3)＝1/2a2b(a为宽，b为长)
停药后24小时处死动物，剥瘤称重，并用统计学方法处理数据。进行疗效评价。
结果实验结果表明，给药21天后，生理盐重水9.6ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模型组(生理盐水)比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有显著差异，相对肿瘤增殖率T/C在16天为47.2％；在21天为44.5％，P＜0.05；而单用5-FU12mg/kg组与模型组比较，无差异。生理盐重水4.8ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模型组(生理盐水)比较，无差异。生理盐重水7.2ml/kg+5-FU12mg/kg联用组与模型组(生理盐水)比较，亦无差异，见表4、图4。
表4.生理盐重水联合5-FU对人胃癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用(n＝8)
与对照组相比：*P＜0.01
实施例10
生理盐重水联合吉西他滨对人肺癌裸鼠移植瘤的生长抑制作用
1.取瘤种复苏并接种取瘤种复苏加无菌生理盐水制成细胞悬液，接种于动物右上肢腋窝皮下。接种肿瘤细胞数约为5×106/只。
2.分组给药接种后第6天分组给药并按下式测量肿瘤体积。实验共设4组：①生理盐水对照组；②吉西他滨阳性药对照组：生理盐水稀释吉西他滨200nM，尾静脉注射给药每3天1次；③生理盐重水9.6ml/kg组，每天1次，尾静脉注射给药；④生理盐重水9.6ml/kg稀释吉西他滨200nM，尾静脉注射给药每3天1次，连续11天。
相对瘤体积(mm3)＝1/2a2b(a为宽，b为长)
停药后24小时处死动物，剥瘤称重，并用统计学方法处理数据。进行疗效评价。
结果实验结果表明，给药21天后，生理盐重水9.6ml/kg+GM200nM联用组与模型组(生理盐水)比较，对荷瘤裸鼠人结肠癌移植瘤有较好的抑瘤作用，肿瘤体积有显著差异，相对肿瘤增殖率T/C在21天为37.7％；而单用GM200nM组与模型组比较，无差异。详见表10.1。
表5.生理盐重水联合吉西他滨对人肺癌裸鼠移植瘤的生长抑制(n＝8)
与对照组相比：*P＜0.01
实施例11
男性膀胱癌病人2例，50-59岁，膀胱癌切除术，术后膀胱内保留灌洗，给生理盐重水100ml，吉西他滨200nM，预防膀胱癌转移。
实施例12
男性肺癌病人，57岁，诊断非小细胞性肺癌III期，胸腔转移、血性胸水。给予生理盐重水50ml，溶解顺铂40mg，胸腔灌洗，每3天1次，治疗肺癌胸腔转移、血性胸水。2周后血性胸水消失。
实施例13
女性结肠癌病人，42岁，诊断结肠腺癌IV期，腹腔转移、血性腹水。无菌下抽取腹水，再给予生理盐重水500ml，溶解白细胞介素-2200万U，腹腔灌洗，每2天1次，治疗结肠癌腹腔转移、血性腹水。4周后血性腹水消失。
实施例14
生理盐重水注射液治疗恶性肿瘤的临床观察
摘要目的：通过对21例恶性肿瘤病人静滴生理盐重水注射液+5-Fu的临床观察，评价该药的抗癌增效临床，方法：采用开放试验，以治疗3月以内瘤体和伴随症状的变化为判定标准。结果：21例受试者，用药3月内较前瘤体降低者13例，有效率65％。提示：该药抗抗癌增效效果确切，无不良反应。
近期我院内科门诊及病房使用生理盐重水注射液进行临床开放性试验，旨在观察该药的抗癌增效及不良反应。试验结果表明：生理盐重水注射液抗癌增效效果确切，使用安全，无不良反应，现总结报告如下。
临床资料
1、病例选择
1.1因恶性肿瘤症状者。
1.2门诊、住院患者均可，男女不限，年龄12～65岁，能合作评价者。
1.3用药前未用过其他药物治疗者。
1.4无心、肺、肝、肾功能衰竭者。
本组病例年龄12--60岁，男13例，女7例，门诊病人5例，住院病人15例。
表6.临床诊断
诊断 病例
结肠癌 17
胃癌 1
宫颈癌 1
肺癌 1
2.给药方法
本组系开放试验，不设对照组，全部为每3天一次给药，每次5-Fu12mg/+重水5ml/kg体重静脉点滴，连续观察3月。
结果
1、共观察病人21例，其中用药3月内瘤体缩小13例，部分消失者3例，总有效率65％，表14.2.
表7.生理盐重水注射液抗恶性肿瘤效果临床观察(n＝21)

Claims (4)

1.增加抗肿瘤药物药效的载体溶媒是用重水配制，重水，化学名：氧化氘，英文：Deuteriumoxide，分子式：D2O，分子量20，配制用丰(浓)度为：1-99.999％。
2.如权利要求1所述的重水用于配制临床抗肿瘤药物的载体溶媒，包括但不限于：1.不含其他成份的纯重水；2.含0.9％氯化钠的注射用或灌洗用生理盐重水；3.含5-25％葡萄糖的注射用重水溶液；4.含0.9％氯化钠和5-10％葡萄糖的注射用或灌洗用重水溶液；5.含5-50％碳酸氢钠的注射用或灌洗用碳酸氢钠重水溶液；6.以重水参入为基质成份的乳剂、霜剂、油剂、脂质体等制剂。
3.如权利要求2所述的载体溶媒，其特征在于作为增加抗肿瘤药物的载体溶媒，用于溶解或稀释临床所用抗肿瘤药物，并同时有增效作用，采取注射给药或局部给药途径如：静脉注射、静脉滴注、动脉注射、瘤体注射、直肠灌洗注药、膀胱灌洗注药、胸腔内注药、腹腔内注药、心包內注药等不同途径，可增加抗肿瘤药物的药效，治疗各种恶性肿瘤。
4.如权利要求3所述的抗肿瘤药物包括但不限于：抗代谢药：甲氨喋呤(Methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉西他滨(Gemcitabine)、卡培他滨(Capecitabine)、安西他滨(Ancitabine)、氟达拉滨(Fludarabine)、替加氟(Tegafur)、氟尿苷(Fluxuridine)、去氧氟尿苷(Doxifluxuridine)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、优福定(UFT)、替吉奥(S-1)、卡莫氟(Camofur)、培美曲塞(Pemetrexed)、洛拉曲塞(Nolatrexed)、雷替曲塞(Raltitrexed)、阿糖胞苷(Cytarabine)；烷化剂：氮芥(Chlormethine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)、尼莫司汀(Nimustine)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、替莫唑胺(Temozolomide)、塞替派(Thiotepa)、白消安(Busulfan)、二溴卫茅醇(Mitolactol)、去水卫茅醇(Dianhydrodulcitol)；抗生素：放线菌素D(ActinomycinD)、丝裂霉素(MitomycinC)、博来霉素(Bleomycin)、平阳霉素(Mitomycin)、培洛霉素(Peplomycin)、光辉霉素(Mithramycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、阿柔比星(Aclarubicin)、氨柔比星(Amrubicin)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)；植物药：依托泊苷注射液(Etoposide)、替尼泊苷(Teniposide)、羟基喜树碱(Hydroxycamptothecine)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、紫杉醇脂质体(PaclitaxelLiposome)、多西他赛(Docetaxel)；干扰素(Interferon)、白细胞介素-2(Interleukin-2)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxalipatin)、奈达铂(Nedaplatin)、米托坦(Mitotan)、亚砷酸(ArseniousAcid)、全反式维甲酸(All-transRetinoicAcid)、亚叶酸钙(CalciumFolinate)、甘氨双唑钠(GlycididazoleSodium)；分子靶向药：西妥昔单抗(Cetuximab)、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)尼妥珠单抗(Nimotuzumab)帕尼妥单抗(Panitumumab)波替单抗(Bortezomib)贝伐单抗(Bevacizumab)恩度(Endostatin)。
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