CN105267232A - 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法。该用于治疗丙型肝炎的药物制剂是由活性成分以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂等药用辅料组成。本发明所制得的用于治疗丙型肝炎的药物制剂溶出度达到90%以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。

Description

一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的用于治疗丙型肝炎的药物制剂。

背景技术

据世界卫生组织统计，全球HCV（丙型肝炎病毒）的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

索非布韦（Sofosbuvir）是由法莫赛特（Pharmasset）公司开发的HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，2011年被吉利德（Gilead）公司收购，成为药物研发史上的传奇。索非布韦的作用靶点是HCV特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点，核苷类似物在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的三磷酸核苷，并与HCV的RNA复制所用的核苷竞争，从而导致HCV基因组复制终止。索非布韦临床用于基因1型、2型、3型和4型慢性丙型肝炎成人患者的治疗，是全球首个可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型（2型、3型）慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。

中国专利CN102858790A公开了一种核苷氨基磷酸酯和其用作治疗病毒疾病的用途；CN102906102A公开了一种含磷活性物的立体选择性合成，同时公开了一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的含磷活性物、其盐或药学上可接受的盐的组合物的工艺；CN101600725A公开了制备呋喃核糖基嘧啶核苷的方法。

本发明人通过开发处方生产工艺，经过反复试验论证，从而得出溶出度高、稳定性强的药物制剂，符合现阶段企业规模化生产需求。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法。

本发明制备的用于治疗丙型肝炎的药物制剂是由活性成分以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂等药用辅料组成。

上述活性成分为索非布韦（Sofosbuvir）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

上述活性成分为索非布韦（Sofosbuvir）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

上述用于治疗丙型肝炎的药物制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分30%～70%、稀释剂25%～60%、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%～2.0%、助流剂0.2%～2.0%、增溶剂0.1%～5.0%、粘合剂适量。

上述稀释剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选微粉硅胶；增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，优选十二烷基硫酸钠；粘合剂为纯化水、30%～70%乙醇、淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、羟丙甲纤维素溶液、羧甲基纤维素钠溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或两种以上的混合物。

制备上述用于治疗丙型肝炎的药物制剂包含以下步骤：

①原辅料处理：原料（活性成分）用80目以上筛网过筛，稀释剂、崩解剂用60目以上筛网过筛；

②按处方量称取增溶剂溶于粘合剂中备用；

③按处方量称取原料、稀释剂以及适量的崩解剂的按等量递增法混合均匀，加入粘合剂适量，制成软材；

④制湿粒：取上述软材制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥；

⑥整粒：将干燥颗粒整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂、助流剂以及适量的崩解剂，混匀，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后按照100mg、200mg、400mg以及600mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

上述用于治疗丙型肝炎的药物制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~24目；物料干燥温度控制为30℃~45℃，优选38℃~45℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选30分钟。

上述用于治疗丙型肝炎的药物制剂压片完成结束后必要时可配制欧巴代、欧巴代II等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~4%。

本发明具有如下优点：

1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，廉价易得，稳定性好，药品安全性好；

2、本品溶出度达到90%以上，人体吸收快，药效好，生物利用度高；

3、生产工艺简化，适合企业规模化生产；

4、本品为片剂或胶囊剂，存储、携带方便，主药含量高，患者药品顺应性好。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

索非布韦片片芯处方（规格：200mg）：

索非布韦200.0g（折干折纯）

微晶纤维素82.0g

乳糖82.0g

交联聚维酮24.0g

十二烷基硫酸钠8.0g

硬脂酸镁2.0g

微粉硅胶2.0g

共制成1000片

包衣液处方：

欧巴代II85F1842212.0g

纯化水68.0g

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：索非布韦用100目筛网过筛，微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取十二烷基硫酸钠溶于150ml50%乙醇中备用；

③按处方量称取原料、稀释剂以及处方量四分之三的交联聚维酮按等量递增法混合均匀，加入粘合剂，制成软材；

④制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑥整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量四分之一的交联聚维酮，混匀，混合时间为35分钟，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后压片。

2、包衣片的制备：

将处方量欧巴代II85F18422溶于纯化水中配制成15%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃，该工序完成后片芯增重3%。

3、待包品检验合格后包装即得。

实施例2

索非布韦片片芯处方（规格：400mg）：

索非布韦400.0g（折干折纯）

微晶纤维素142.0g

甘露醇140.0g

交联羧甲基纤维素钠45.0g

十二烷基硫酸钠15.0g

硬脂酸镁4.0g

微粉硅胶4.0g

共制成1000片

包衣液处方：

欧巴代II85F4212931.0g

纯化水172.0g

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：索非布韦用100目筛网过筛，微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取十二烷基硫酸钠溶于300ml1.5%羧甲基纤维素钠中备用；

③按处方量称取索非布韦、微晶纤维素、以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠按等量递增法混合均匀，加入粘合剂，制成软材；

④制湿粒：取上述软材通过18目筛网制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度42℃~45℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑥整粒：将干燥颗粒用18目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量一半的交联羧甲基纤维素钠，混匀，混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后压片。

2、包衣片的制备：

将处方量欧巴代II85F42129溶于纯化水中配制成约15%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃，该工序完成后片芯增重约4%。

3、待包品检验合格后包装即得。

实施例3

索非布韦片片芯处方（规格：400mg）：

索非布韦400.0g（折干折纯）

微晶纤维素142.0g

预胶化淀粉140.0g

交联聚维酮45.0g

泊洛沙姆18815.0g

硬脂酸镁4.0g

微粉硅胶4.0g

共制成1000片

包衣液处方：

欧巴代II85F9220931.0g

纯化水227.0g

制备方法：

1、含药片芯的制备

①原辅料处理：索非布韦用100目筛网过筛，微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮用60目筛网过筛备用；

②按处方量称取泊洛沙姆188溶于300ml3%羟丙甲纤维素中备用；

③按处方量称取索非布韦、微晶纤维素、以及处方量四分之三的交联聚维酮的按等量递增法混合均匀，加入粘合剂，制成软材；

④制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑥整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量四分之一的交联聚维酮，混匀，混合时间为30分钟，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后压片。

2、包衣片的制备：

将处方量欧巴代II85F92209溶于纯化水中配制成约12%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃，该工序完成后片芯增重约4%。

3、待包品检验合格后包装即得。

实施例4

索非布韦胶囊处方（规格：200mg）：

索非布韦200.0g（折干折纯）

微晶纤维素56.0g

甘露醇55.0g

交联羧甲基纤维素钠28.0g

十二烷基硫酸钠7.0g

硬脂酸镁2.0g

微粉硅胶2.0g

共制成1000粒

制备方法：

①原辅料处理：索非布韦用100目筛网过筛，微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮用80目筛网过筛备用；

②按处方量称取十二烷基硫酸钠溶于120ml40%乙醇中备用；

③按处方量称取索非布韦、微晶纤维素、甘露醇以及处方量四分之三的交联羧甲基纤维素钠的按等量递增法混合均匀，加入粘合剂，制成软材；

④制湿粒：取上述软材通过30目筛网制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度40℃~42℃，使颗粒水分达到2%以下；

⑥整粒：将干燥颗粒用30目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及处方量四分之一的交联羧甲基纤维素钠，混匀，混合时间为25分钟，取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

试验实施例1

将实施例1、2、3、4的样品置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质（总杂）、溶出度结果见表1。

表1加速试验考察结果

Claims (8)

1.一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，该方法制备的用于治疗丙型肝炎的药物制剂是由活性成分以及稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂等药用辅料组成。

2.一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，制备所述用于治疗丙型肝炎的药物制剂通过原辅料处理、粘合剂配制、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填等过程制得。

3.根据权利要求1所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为索非布韦（Sofosbuvir）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为索非布韦（Sofosbuvir）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

5.根据权利要求1所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述用于治疗丙型肝炎的药物制剂按重量百分比由以下成分组成：活性成分30%～70%、稀释剂25%～60%、崩解剂3%~10%、润滑剂0.2%～2.0%、助流剂0.2%～2.0%、增溶剂0.1%～5.0%、粘合剂适量。

6.根据权利要求1所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述稀释剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选微粉硅胶；增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，优选十二烷基硫酸钠；粘合剂为纯化水、30%～70%乙醇、淀粉浆、羟丙基纤维素溶液、羟丙甲纤维素溶液、羧甲基纤维素钠溶液、聚乙烯吡咯烷酮溶液中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求2所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述用于治疗丙型肝炎的药物制剂制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~24目；物料干燥温度控制为30℃~45℃，优选38℃~45℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选30分钟。

8.根据权利要求2所述的一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法，其特征在于，所述用于治疗丙型肝炎的药物制剂压片完成结束后必要时可配制欧巴代、欧巴代II等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~4%。