CN105254564A - 一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑，属于化工合成领域。本发明针对传统含硝基和苯环的吡唑类化合物热稳定性较差，易加热分解的问题，通过对甲氧基苯甲酸甲酯和甲苯水浴加热于氢化钠进行反应，同时滴加乙腈制备3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，再通过冰乙酸与碘单质与含有碘酸的硫酸溶液反应制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，再将1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑硝化制备1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，最后将1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑与3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈水浴加热反应，通过薄层色谱反应检测制备得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑，比一般的含硝基和苯环的吡唑类化合物热稳定性提高了50～60％。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法，属于化工合成领域。
背景技术
在当代药物研制中，杂环化合物的研究已经成为新药开发领域的热点之一，
近十年来世界药品专利的申报中，超过90%是关于杂环化合物的。在杂环化合物中，含氮杂环最为重要，而在含氮杂环化合物中，吡唑类化合物是近年来发展最为迅速的领域之一。由于吡唑环1，3，4，5-四个位置均可以进行基团变换，这一特点使得吡唑类化合物种类繁多，因此具有生物活性的取代吡唑类化合物种类也较多。既含有氨基又含有苯环基团的吡唑类化合物具有治疗心血管系统疾病，预防高血压等方面的药理活性。
传统生产含硝基和苯环的吡唑类化合物热稳定性较差，无法在高温环境下保证其特有活性，所以制备一种热稳定性较高的含硝基和苯环的吡唑类化合物很有必要。
发明内容
本发明主要解决的技术问题：针对传统含硝基和苯环的吡唑类化合物热稳定性较差，易加热分解的问题，提供了一种通过对甲氧基苯甲酸甲酯和甲苯水浴加热于氢化钠进行反应，同时滴加乙腈制备3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，再通过冰乙酸与碘单质与含有碘酸的硫酸溶液反应制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，再将1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑硝化制备1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，最后将1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑与3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈水浴加热反应，通过薄层色谱反应检测制备得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑，大大提高了含硝基和苯环的吡唑类化合物的热稳定性。
为了达到上述目的，本发明2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法为：
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案：
（1）在250mL的圆底三口烧瓶中加入16～17g对甲氧基苯甲酸甲酯和80～82mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入6～7g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至70～75℃，同时对三口烧瓶中滴加10～12mL的0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；
（2）待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应20～22h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入20～22mL的冰乙酸，待其冷却至20～30℃后，加入100～105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤2～3次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；
（3）向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入100～105mL冰乙酸，在0～10℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7～7.2g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.5～2.7g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；
（4）待滴加完毕后，将2.0～2.2g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入10～12mL的四氯化碳，同时对其升温至80～85℃，搅拌反应2.5～3h，反应结束后，
将反应液倒入250～255mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2～3次，随后将其置于60～80℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；
（5）向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO
3
在0～5℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入4～5g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至80～83℃，待其反应1.5～2.0h后，停止加热，静置冷却至20～30℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60～80℃烘箱中干燥10～12h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；
（6）在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.0～5.2g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，17.5～18.0g的步骤（2）制得的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和90～95mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.0～6.5h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20～30℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤2～3次，随后将其置于70～75℃烘箱中干燥2～3h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
本发明的有益效果是：本发明制备的2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑比一般的含硝基和苯环的吡唑类化合物热稳定性提高了50～60％。
具体实施方式
在250mL的圆底三口烧瓶中加入16～17g对甲氧基苯甲酸甲酯和80～82mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入6～7g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至70～75℃，同时对三口烧瓶中滴加10～12mL的0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应20～22h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入20～22mL的冰乙酸，待其冷却至20～30℃后，加入100～105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤2～3次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入100～105mL冰乙酸，在0～10℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7～7.2g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.5～2.7g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；待滴加完毕后，将2.0～2.2g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入10～12mL的四氯化碳，同时对其升温至80～85℃，搅拌反应2.5～3h，反应结束后，将反应液倒入250～255mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2～3次，随后将其置于60～80℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO
3
在0～5℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入4～5g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至80～83℃，待其反应1.5～2.0h后，停止加热，静置冷却至20～30℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60～80℃烘箱中干燥10～12h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.0～5.2g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，17.5～18.0g的步骤（2）制得的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和90～95mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.0～6.5h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20～30℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤2～3次，随后将其置于70～75℃烘箱中干燥2～3h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
实例1
在250mL的圆底三口烧瓶中加入16g对甲氧基苯甲酸甲酯和80mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入6g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至70℃，同时对三口烧瓶中滴加10mL0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应20h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入20mL的冰乙酸，待其冷却至20℃后，加入100mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤2次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入100mL冰乙酸，在0℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.5g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；待滴加完毕后，将2.0g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入10mL的四氯化碳，同时对其升温至80℃，搅拌反应2.5h，反应结束后，将反应液倒入250mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2次，随后将其置于60℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO
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在0℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入4g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至80℃，待其反应1.5h后，停止加热，静置冷却至20℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60℃烘箱中干燥10h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.0g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，17.5g的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和90～95mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.0h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤2次，随后将其置于70℃烘箱中干燥2h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
实例2
在250mL的圆底三口烧瓶中加入16.5g对甲氧基苯甲酸甲酯和81mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入6.5g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至72℃，同时对三口烧瓶中滴加11mL的0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应21h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入21mL的冰乙酸，待其冷却至25℃后，加入102mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤2次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入102mL冰乙酸，在5℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7.1g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.6g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；待滴加完毕后，将2.1g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入11mL的四氯化碳，同时对其升温至82℃，搅拌反应2.7h，反应结束后，将反应液倒入252mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2次，随后将其置于65℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO
3
在2℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入4.5g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至82℃，待其反应1.7h后，停止加热，静置冷却至25℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于65℃烘箱中干燥11h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.1g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，17.7g的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和92mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.2h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至25℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤2次，随后将其置于72℃烘箱中干燥2.5h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
实例3
在250mL的圆底三口烧瓶中加入17g对甲氧基苯甲酸甲酯和82mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入7g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至75℃，同时对三口烧瓶中滴加12mL的0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应22h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入22mL的冰乙酸，待其冷却至30℃后，加入105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤3次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入105mL冰乙酸，在10℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7.2g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.7g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；待滴加完毕后，将2.2g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入12mL的四氯化碳，同时对其升温至85℃，搅拌反应3h，反应结束后，将反应液倒入255mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗3次，随后将其置于80℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO
3
在5℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入5g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至83℃，待其反应2.0h后，停止加热，静置冷却至30℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于80℃烘箱中干燥12h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.2g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，18.0g的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和95mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.5h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至30℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤3次，随后将其置于75℃烘箱中干燥3h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
Claims (1)
1.一种2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑的合成方法，其特征在于具体合成步骤为：
（1）在250mL的圆底三口烧瓶中加入16～17g对甲氧基苯甲酸甲酯和80～82mL的甲苯，随后充分搅拌至对甲氧基苯甲酸甲酯完全溶解，加入6～7g的0.2mol氢化钠后，对其水浴加热至70～75℃，同时对三口烧瓶中滴加10～12mL的0.25mol/L的乙腈溶液，同时控制滴加时间，保证其2h滴加完成；
（2）待滴加完成后，对其加热升温至90℃，继续搅拌反应20～22h，待有黄色物质生成后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，对其进行抽滤，收集第一次黄色沉淀物，并对滤液缓慢搅拌中，加入20～22mL的冰乙酸，待其冷却至20～30℃后，加入100～105mL冰水，再次抽滤收集滤饼与第一次黄色沉淀合并，随后用去离子水洗涤2～3次，即可制备得3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈备用；
（3）向装有搅拌和温度计的250mL四口烧瓶中加入100～105mL冰乙酸，在0～10℃恒温水浴中连续搅拌，同时缓慢加入7～7.2g碘单质，待碘完全溶解后，将溶有2.5～2.7g碘酸的50mL质量分数为30％的硫酸溶液，缓慢滴加至四口烧瓶中，滴加时间为2h；
（4）待滴加完毕后，将2.0～2.2g的N-甲基吡唑滴加至上述溶液中，并加入10～12mL的四氯化碳，同时对其升温至80～85℃，搅拌反应2.5～3h，反应结束后，
将反应液倒入250～255mL的冰水中，待冰全部溶化后，析出灰色沉淀，抽滤，然后用水冲洗2～3次，随后将其置于60～80℃烘箱中烘干，即可制备得1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑；
（5）向装有搅拌器和温度计的100mL四口瓶中加入50mL质量分数98%的HNO3在0～5℃冰水浴缓慢搅拌下，同时加入4～5g上述制备的1-甲基-3,4,5-三碘基吡唑，对其水浴加热升温至80～83℃，待其反应1.5～2.0h后，停止加热，静置冷却至20～30℃后，将反应液倒入冰水中，待无亮黑色固体析出后，对其抽滤收集滤饼，并置于60～80℃烘箱中干燥10～12h，即可制备得1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑；
（6）在250mL的圆底三口烧瓶中加入5.0～5.2g上述制备的1-甲基-3,4,5-三硝基吡唑，17.5～18.0g的步骤（2）制得的3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈和90～95mL的无水乙醇，搅拌升温至回流，待反应6.0～6.5h后，通过薄层色谱进行检测反应，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸出乙醇，随后撤去加热，使其自然冷却至20～30℃，随后对其抽滤，收集淡黄色固体，并用去离子水洗涤2～3次，随后将其置于70～75℃烘箱中干燥2～3h，用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得2-甲基-3,4-二硝基-5-(甲氧苯基)吡唑。
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| WO2014078408A1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
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