CN105237603B - 一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，具体为：(1)豆甾醇与苯磺酰氯反应生成磺酸酯，磺酸酯在甲醇中加醋酸钾回流反应得化合物03；(2)化合物03与臭氧发生氧化反应，所得反应液再与锌粉，冰醋酸反应，得化合物04；(3)三苯基膦与1‑卤代‑3‑甲基丁烷反应得3‑甲基丁基三苯基卤化膦；3‑甲基丁基三苯基卤化膦与强碱反应生成wittig试剂，wittig试剂与化合物04发生wittig反应，得化合物05；(4)化合物05在催化剂作用下发生氢化反应，得化合物06；(5)化合物06发生水解反应，得胆固醇01，该方法以豆甾醇为起始原料，廉价易得，工艺简单，消耗原辅料少，收率高，成本低，环保，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及胆固醇合成技术领域，尤其涉及一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法。
背景技术
以豆甾醇为原料合成胆固醇又称胆甾醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发现了以豆甾醇为原料合成胆固醇，1816年化学家将这种具脂类性质的物质命名为以豆甾醇为原料合成胆固醇。以豆甾醇为原料合成胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。以豆甾醇为原料合成胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。
目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的合成胆固醇合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，反应历程为：
具体包括如下步骤：
(1)豆甾醇02与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成磺酸酯，所述磺酸酯在甲醇中加醋酸钾或醋酸钠回流反应，反应完全后提纯得化合物03；
(2)所述化合物03与臭氧发生氧化反应，所得反应液再与还原剂反应，反应完全后提纯得化合物04；
(3)三苯基膦与1-卤代-3-甲基丁烷反应得3-甲基丁基三苯基卤化膦；所述3-甲基丁基三苯基卤化膦与强碱反应生成wittig试剂，所述wittig试剂与化合物04发生wittig反应，反应完全后经提纯后得化合物05；
(4)所述化合物05在催化剂作用下发生氢化反应，反应完全后经提纯得化合物06；
(5)所述化合物06发生水解反应，反应完全后提纯得胆固醇01。
优选的，步骤(1)的具体操作为：步骤(1)的具体操作为：以摩尔比计，豆甾醇02：苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾或醋酸钠＝1：(1.1-1.3)：(3-5)，将豆甾醇02，苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全后得磺酸酯，将所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸钾或醋酸钠，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03。其中，醋酸钾或醋酸钠不仅能中和反应生成的磺酸，起酸碱缓冲剂的作用，此外还具有一定催化剂的作用。
优选的，步骤(2)的具体操作为：以摩尔比计，化合物03：还原剂＝1：(6-8)，将化合物03溶解于溶剂中，降温至-50～-80℃，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复至室温，加入还原剂继续反应，反应完全后得化合物04。
进一步优选的，所述溶剂为二氯甲烷，丙酮，二氯乙烷中的一种或几种，更进一步优选为二氯甲烷。
所述还原剂为本领域常用的还原剂，例如锌粉或二甲硫醚，进一步优选为锌粉。更进一步的，为了提高锌粉的还原活性，还原反应的反应体系要保持酸性，为此，可以向反应液中加入酸液，所述酸液为本领域常用的酸液，例如盐酸，硫酸，冰醋酸，磷酸中的一种或多种，优选为冰醋酸，更优选为，化合物03与冰醋酸的质量体积比为1g：1mL。
优选的，步骤(3)的具体操作为：以摩尔比计，化合物04：三苯基膦：1-卤代-3-甲基丁烷：强碱＝1：(1.5-3.0)：(1.5-3.0)：(1.8-3.6)，将三苯基膦加入无水非质子溶剂中，加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20℃以下，加入强碱，化合物04，无氧条件下加热回流反应至反应完全；最后降温至10℃以下，调节pH至中性，除去溶剂，得化合物05。
进一步优选的，所述溶剂为甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或几种，优选为甲苯。
进一步优选的，所述1-卤代-3-甲基丁烷为1-溴代-3-甲基丁烷或1-氯代-3-甲基丁烷中的一种或两种，优选为1-氯代-3-甲基丁烷。
进一步优选的，所述强碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，丁基锂中的一种或多种，优选为叔丁醇钾。
进一步优选的，调节pH值使用工业浓盐酸或浓硫酸。
优选的，步骤(4)中，所述催化剂为钯碳催化剂，具体操作为：以摩尔比计，化合物05:钯＝1：(0.01-0.03)，向溶剂中加入钯碳催化剂和化合物05，无氧条件下，通入氢气，在40-60℃条件下反应至反应完全，经浓缩，结晶得化合物06。
进一步优选的，所述溶剂为乙醇，冰醋酸，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为乙醇。
进一步优选的，所述钯碳催化剂采用钯含量为5％的湿钯碳，5％指钯碳催化剂中金属钯占整个钯碳催化剂的重量百分比。
优选的，步骤(5)的具体操作为：将化合物06溶于溶剂中，45-55℃条件下，滴加98％浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06与98％浓硫酸的质量体积比为：100g：(3-8)mL。
进一步优选的，所述溶剂为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种与水组成的混合溶剂，更进一步优选为二氧六环和水组成的混合溶剂，最优选的，为了提高化合物的溶解效果，有利于反应的充分进行，溶剂为二氧六环和水以3:2的体积比组成的混合溶剂。
本发明最优选的方案，一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，包括如下步骤：
(1)以摩尔比计，豆甾醇02：苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾＝1：(1.1-1.3)：(3-5)，将豆甾醇02，苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全得磺酸酯，将所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸钾，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03；
(2)以摩尔比计，化合物03：锌粉＝1：(6-8)，将化合物03溶解于二氯甲烷中，降温至-50～-80℃，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复至室温，加入锌粉和冰醋酸，室温条件下反应，反应完全后，除去锌粉，得化合物04，其中，化合物03与冰醋酸的质量体积比为1g：1mL。
(3)以摩尔比计，化合物04：三苯基膦：1-氯代-3-甲基丁烷：叔丁醇钾或叔丁醇钠＝1：(1.5-3.0)：(1.5-3.0)：(1.8-3.6)，将三苯基膦加入无水甲苯中，加入1-氯代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20℃以下，加入叔丁醇钾或叔丁醇钠，化合物04，无氧条件下加热回流反应，反应完全后，降温至10℃以下，调节pH至中性，除去溶剂，得化合物05；
(4)以摩尔比计，化合物05:5％钯碳＝1：(0.01-0.03)，向乙醇中加入5％的钯碳催化剂和化合物05，无氧条件下，通入氢气达2-4个大气压，在40-60℃条件下反应，反应完全后，经浓缩，结晶得化合物06；
(5)将化合物06溶于二氧六环和水组成的混合溶剂中，45-55℃条件下，滴加98％浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06加与98％浓硫酸的质量体积比为100g：3-8mL 98％。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，包括如下步骤：
(1)1000mL的反应瓶中加吡啶500mL，豆甾醇02 100g，对甲苯磺酰氯47g，室温搅拌反应24小时，反应液倾入大量冰水中，析出大量固体，过滤，用清水洗涤，抽干得中间体磺酸酯，将磺酸酯湿品溶于1000mL的甲醇中，加醋酸钾72g，反应液加热回流2小时，减压浓缩至约剩200ml甲醇，冷冻结晶得化合物03 96.87g，摩尔收率93.69％；
(2)化合物03 20g溶解在1000mL的二氯甲烷中，降温至-70℃，慢慢通入臭氧(使用臭氧机产生臭氧)，反应终点用HPLC或TLC监控，反应完全，使反应液温度恢复至室温，加18.4g锌粉和20mL冰醋酸于室温反应(25℃)3小时，反应完成，过滤除去锌粉，滤液水洗2次，浓干得化合物04 14.12g，摩尔收率87.43％。
(3)在2000mL玻璃反应瓶中，加甲苯1200mL，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流蒸出甲苯中的水分。停止加热，氮气保护降温至40℃以下，加1-氯-3-甲基丁烷26g，加完后，再加热回流反应2小时；
停止加热，氮气保护降温至20℃以下，保温分次加叔丁醇钾32g，搅拌30分钟后，加化合物04 54g，加完后，再加热回流反应4小时。TLC监控反应终点，反应完全后，冰水浴降温至10℃以下，缓慢加入冰水浴降温的酸溶液中(自来水500ml，加30％的工业浓盐酸39g)，调pH至中性，搅拌30分钟，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤，水洗至中性，抽干，烘干，得化合物05 57.31g，摩尔收率91.73％。
(4)在3000mL的不锈钢氢化反应釜中，加5％的钯碳催化剂2g、化合物05 200g和乙醇2000mL，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50℃反应12小时，反应完毕后，停止保温，排氢气，用氮气置换，过滤，再用少量乙醇洗涤，滤液减压浓缩至小体积，冷冻结晶，过滤，再用乙醇洗涤，抽干，得化合物(06)185.27g，摩尔收率92.17％。
(5)在1000mL的反应瓶中，加二氧六环300ml，水200ml，搅拌，滴加98％浓硫酸5ml，加化合物05 100g，50℃反应3小时，减压蒸出二氧六环，加水500ml，过滤、洗涤、抽干，得胆固醇01 94.32g，摩尔收率97.74％。
实施例2
一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，合成方法同实施例1，其区别仅在于：
步骤(1)中，苯磺酰氯，醋酸钾的用量分别为52g和95g，得化合物03 96.64g，摩尔收率93.46％。
步骤(2)中，锌粉的用量为21.5g，得化合物04 14.25g，摩尔收率88.23％。
步骤(3)中，三苯基膦，1-氯-3-甲基丁烷，叔丁醇钾，30％工业浓盐酸的用量分别为94g，39g，48g，58g，得化合物05 57.66％，摩尔收率92.29％。
步骤(4)中，5％钯碳催化剂用量为4g，得化合物06 185.92g，摩尔收率92.50％。
步骤(5)中，溶剂二氧六环替换成冰醋酸，得化合物01 94.55g，摩尔收率97.98％。
实施例3
一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，合成方法同实施例1，其区别仅在于：
步骤(1)中，苯磺酰氯，醋酸钾的用量分别为56g和119g，得化合物03 96.02g，摩尔收率92.86％。
步骤(2)中，锌粉的用量为24.5g，得化合物04 14.28g，摩尔收率88.42％。
步骤(3)中，三苯基膦，1-氯-3-甲基丁烷，叔丁醇钾的用量分别为125g，58g，42.5g，将30％工业浓盐酸替换成32g 98％的浓硫酸，得化合物05 57.51g，摩尔收率92.05％。
步骤(4)中，5％钯碳催化剂用量为6g，得化合物06 186.12g，摩尔收率92.59％。
步骤(5)中，溶剂二氧六环替换成四氢呋喃，得化合物01 94.41g，摩尔收率97.83％。
实施例4
一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，合成方法同实施例1，其区别仅在于：步骤(4)中，将二氧六环替换成乙醇，得化合物01 93.94g，摩尔收率97.35％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (13)
1.一种以豆甾醇为原料合成胆固醇的方法，其特征在于，合成方程式为：
具体包括如下步骤：
(1)豆甾醇02与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成磺酸酯，所述磺酸酯溶于甲醇中加醋酸钾或醋酸钠回流反应，反应完全后提纯得化合物03；
(2)以摩尔比计，化合物03：还原剂＝1：(6-8)，将化合物03溶解于溶剂中，降温至-50～-80℃，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复至室温，加入还原剂继续反应，反应完全后得化合物04；所述还原剂为锌粉或二甲硫醚；
(3)以摩尔比计，化合物04：三苯基膦：1-卤代-3-甲基丁烷：强碱＝1：(1.5-3.0)：(1.5-3.0)：(1.8-3.6)，将三苯基膦加入无水非质子溶剂中，加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20℃以下，加入强碱，化合物04，无氧条件下加热回流反应至反应完全；最后降温至10℃以下，调节pH至中性，除去溶剂，得化合物05；
(4)所述化合物05在钯碳催化剂作用下发生氢化反应，反应完全后经提纯得化合物06；
(5)将化合物06溶于溶剂中，45-55℃条件下，滴加98％浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06与98％浓硫酸的质量体积比为：100g：(3-8)mL。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作为：以摩尔比计，豆甾醇02：苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾或醋酸钠＝1：(1.1-1.3)：(3-5)，将豆甾醇02，苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全后得磺酸酯，将所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸钾或醋酸钠，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷，丙酮，二氯乙烷中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述还原剂为锌粉。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述溶剂为甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述1-卤代-3-甲基丁烷为1-溴代-3-甲基丁烷或1-氯代-3-甲基丁烷中的一种或两种，和/或，所述强碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，丁基锂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)的具体操作为：以摩尔比计，化合物05:钯＝1：(0.01-0.03)，向溶剂中加入钯碳催化剂和化合物05，无氧条件下，通入氢气，在40-60℃条件下反应至反应完全，经浓缩，结晶得化合物06。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇，冰醋酸，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或多种；和/或，所述钯碳催化剂为5％钯碳催化剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述溶剂为二氧六环、冰醋酸、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种与水组成的混合溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述溶剂为二氧六环和水的混合溶剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以摩尔比计，豆甾醇02：苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯：醋酸钾＝1：(1.1-1.3)：(3-5)，将豆甾醇02，苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，吡啶在室温下反应，反应完全得磺酸酯，将所述磺酸酯溶于甲醇中，加入醋酸钾，加热回流反应至反应完全，浓缩，结晶得化合物03；
(2)以摩尔比计，化合物03：锌粉＝1：(6-8)，将化合物03溶解于二氯甲烷中，降温至-50～-80℃，通入臭氧反应，反应完全后，将反应液温度恢复至室温，加入锌粉和冰醋酸，室温条件下反应，反应完全后，除去锌粉，得化合物04，其中，化合物03与冰醋酸的质量体积比为：1g：1mL；
(3)以摩尔比计，化合物04：三苯基膦：1-氯代-3-甲基丁烷：叔丁醇钾或叔丁醇钠＝1：(1.5-3.0)：(1.5-3.0)：(1.8-3.6)，将三苯基膦加入无水甲苯中，加入1-氯代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应，反应完全后降温至20℃以下，加入叔丁醇钾或叔丁醇钠，化合物04，无氧条件下加热回流反应，反应完全后，降温至10℃以下，调节pH至中性，除去溶剂，得化合物05；
(4)以摩尔比计，化合物05:5％钯碳＝1：(0.01-0.03)，向乙醇中加入5％的钯碳催化剂和化合物05，无氧条件下，通入氢气达2-4个大气压，在40-60℃条件下反应，反应完全后，经浓缩，结晶得化合物06；
(5)将化合物06溶于二氧六环和水组成的混合溶剂中，45-55℃条件下，滴加98％浓硫酸，滴加结束后保温反应，反应完全后，除去溶剂得化合物01，其中，化合物06加与98％浓硫酸的质量体积比为100g：3-8mL。
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Denomination of invention: A method for synthesizing cholesterol from stigmasterol as raw material Granted publication date: 20170315 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Shaoyang Beita Branch Pledgor: HUNAN KEREY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980006163 |
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