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CN105229006A - 作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物 - Google Patents

作为hiv吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物 Download PDF

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CN105229006A
CN105229006A CN201480030307.4A CN201480030307A CN105229006A CN 105229006 A CN105229006 A CN 105229006A CN 201480030307 A CN201480030307 A CN 201480030307A CN 105229006 A CN105229006 A CN 105229006A
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CN
China
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alkyl
heteroaryl
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cycloalkyl
aryl
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Application number
CN201480030307.4A
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汪涛
尹志伟
张钟兴
B.L.约翰逊
J.F.卡多
N.A.米恩威尔
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Abstract

式I化合物，包括其药学上可接受的盐：

Description

作为HIV吸附抑制剂的哌嗪和高哌嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月27日提交的美国临时申请序列号61/805,629的优先权，其整体并入本文中作为参考。
发明领域
本发明提供具有药物和生物影响性质(bio-affectingproperties)的化合物、它们的药物组合物和使用方法。具体地，本发明在本文中涉及具有独特抗病毒活性的作为HIV吸附抑制剂(attachmentinhibitors)的哌嗪和高哌嗪衍生物，还涉及用于制备这些化合物的方法，和包含这些化合物的组合物。
背景技术
HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2010年底全世界估计有4500至5000万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合症)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂：齐多夫定(或AZT或Retrovir?)、去羟肌苷(或Videx?)、司他夫定(或Zerit?)、拉米夫定(或3TC或Epivir?)、扎西他滨(或DDC或Hivid?)、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen?)、富马酸替诺福韦酯盐(tenofovirdisoproxilfumaratesalt)(或Viread?)、恩曲他滨(或FTC-Emtriva?)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或Viramune?)、地拉韦啶(或Rescriptor?)和依发韦仑(或Sustiva?)、依曲韦林(INTELENCE?)和rilpivirine(EDURANT?)；和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、Kaletra?(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞那韦、阿扎那韦(Reyataz?)和替拉那韦(Aptivus?)；和整合酶抑制剂，例如雷特格韦(Isentress?)；和进入抑制剂(entryinhibitors)，例如恩夫韦地(T-20)(Fuzeon?)和马拉韦罗(Selzentry?)。还核准一些单丸剂组合，其包括COMBIVIR?(含有拉米夫定和齐多夫定)、Trizivir?(含有阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定)、EPZICOM?(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada?(含有富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨)、ATRIPLA?(含有依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)和COMPLERA?(含有恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦酯)。
这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒败血症和疾病进展具有深远影响。实际上，已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制和药物在某些细胞类型内的特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可能造成无法完全抑制敏感性病毒。此外，当存在次于最佳药物浓度时，HIV-1的高复制率和快速转换率(turnover)与频繁并入的突变组合会导致出现抗药性变异体和治疗失败。因此，需要展现独特抗性模式和有利药物动力学和安全型态的新颖抗HIV剂，以提供更多治疗选择。改良型HIV融合抑制剂和HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实施例。
HIV吸附抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的新型亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的第一阶段防止HIV吸附于人类CD4T细胞且阻断HIV复制。已努力改良HIV吸附抑制剂的性质，以获得具有最大效用和效力的化合物作为抗病毒剂。在U.S.6,469,006中已经公开了描述具有下文所示的结构（BMS-705）的吲哚的公开是代表性的（抗病毒吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物）。
在学术和专利领域中记载了在文献中称为BMS-806和BMS-043的两个其他化合物：
在文献中已经公开了它们的在人类临床试验中的性质的一些描述。
应该指出在这些结构的全部三个中，示出哌嗪酰胺（在这三个结构中，哌嗪苯基酰胺）并且该基团直接连接于氧代乙酰基。所述氧代乙酰基连接在BMS-705中的4-氟吲哚的3-位并连接至BMS-806和BMS-043中取代氮杂吲哚的3位。
在努力获得改善的抗-HIV化合物中，稍后的公开在部分中记载了在吲哚和氮杂吲哚上改性的取代模式。这些努力的实例包括：(1)新型取代的吲哚氧代乙酸哌嗪(indoleoxoacetic哌嗪)衍生物，(2)取代的哌嗪基氧代乙酰基吲哚衍生物，和(3)取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物。
用其他杂芳族或取代的杂芳族或双环烃代替这些基团也示为可行的。实例包括：(1)吲哚、氮杂吲哚和相关杂环酰胺基哌嗪衍生物；(2)双环[4.4.0]抗病毒衍生物；和(3)二氮杂吲哚衍生物。
在文献中记载了分子的哌嗪酰胺部分的选定的几种替代，这些实例包括(1)一些哌嗪烯烃；(2)一些吡咯烷酰胺；(3)一些N-芳基或杂芳基哌嗪；(4)一些哌嗪基脲；和(5)一些含咔啉化合物。
在ProdrugsofPiperazineandSubstitutedPiperidineAntiviralAgents(Ueda等人,美国专利No.7,745,625或WO2005/090367A1)中公开了用于制备这类化合物的前药的方法。
公开的PCT专利申请WO2003/103607A1(2003年6月11日)公开了可用于分析一些HIV抑制剂的分析。
一些公开的专利申请记载了对哌嗪苯甲酰胺抑制剂的组合研究，例如美国公开No.2005/0215543(WO2005/102328A1)、美国公开No.2005/0215544(WO2005/102391A1)、和美国公开No.2005/0215545(WO2005/102392A2)。
在WO2005/016344中示出对这类吸附抑制剂中新型化合物的公开(Wang,J.等人,Org.Biol.Chem.,3:1781-1786(2005))和对一些更不相关化合物的专利申请。
公开的专利申请WO2005/016344和WO2005/121094还记载作为HIV抑制剂的哌嗪衍生物。关于HIV吸附领域的其他文献包括美国专利No.7,851,476、美国专利No.7,396,830和美国专利No.7,504,399、WO2007/103456、和美国专利No.7,348,337和美国专利No.7,354,924。文献参考为J.Med.Chem.,50:6535(2007)。
因此在本领域中需要的是新型HIV吸附抑制剂化合物和其组合物，其对HIV感染有效。
特别感兴趣的是本文所述的作为HIV吸附抑制剂化合物的新型哌嗪和高哌嗪衍生物。本发明化合物为哌嗪和高哌嗪衍生物，据信其在结构上不同于在现有文献中所述的哌嗪芳基酰胺HIV吸附抑制剂。
发明概述
本发明提供以下式I化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂合物（水合物）、它们的药物制剂、和它们在遭受病毒或易受病毒感染的患者中的用途，所述病毒例如HIV。式I化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物是有效的抗病毒剂，特别是作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
本发明的一个实施方案涉及一种或多种式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中A选自：
其中
a,b,c,d和e独立地选自氢,卤素,氰基,硝基,COOR56,XR57,NA1A2,C(O)R7,C(O)NR55R56,B,Q,和E;
B选自–C(=NR46)(R47),C(O)NR40R41,芳基,杂芳基,杂脂环基,S(O)2R8,S(O)2NR40R41,C(O)R7,XR8a,(C1-6)烷基NR40R41,(C1-6)烷基COOR8b;其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代;其中芳基为萘基或取代苯基;其中杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在稠合二环体系中含有最多12个原子，包括1至4个杂原子;其中杂脂环基为3至7元单环，其可以在环骨架中含有1至2个杂原子并且其可以稠合至苯或吡啶环;
Q选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基;其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自如下的取代基取代：C(O)NR55R56,羟基,氰基和XR57;
E选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基;其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基独立地任选被选自如下的成员取代：苯基,杂芳基,SMe,SPh,-C(O)NR56R57,C(O)R57,SO2(C1-6)烷基和SO2Ph;其中杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;
F选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,芳氧基,(C1-6)硫代烷氧基,氰基,卤素,硝基,-C(O)R57,苄基,-NR42C(O)-(C1-6)烷基,-NR42C(O)-(C3-6)环烷基,-NR42C(O)-芳基,-NR42C(O)-杂芳基,-NR42C(O)-杂脂环基,4,5,或6元环N-内酰胺,-NR42S(O)2-(C1-6)烷基,-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基,-NR42S(O)2-芳基,-NR42S(O)2-杂芳基,-NR42S(O)2-杂脂环基,S(O)2(C1-6)烷基,S(O)2芳基,-S(O)2NR42R43,NR42R43,(C1-6)烷基C(O)NR42R43,C(O)NR42R43,NHC(O)NR42R43,OC(O)NR42R43,NHC(O)OR54,(C1-6)烷基NR42R43,COOR54 ,和(C1-6)烷基COOR54;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,(C1-6)烷氧基,和芳氧基,任选被一至九个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代;其中芳基为苯基;杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
G选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,芳氧基,氰基,卤素,硝基,-C(O)R57,苄基,-NR48C(O)-(C1-6)烷基,-NR48C(O)-(C3-6)环烷基,-NR48C(O)-芳基,-NR48C(O)-杂芳基,-NR48C(O)-杂脂环基,4,5,或6元环N-内酰胺,-NR48S(O)2-(C1-6)烷基,-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基,-NR48S(O)2-芳基,-NR48S(O)2-杂芳基,-NR48S(O)2-杂脂环基,亚磺酰基,磺酰基,磺酰胺,NR48R49,(C1-6)烷基C(O)NR48R49,C(O)NR48R49,NHC(O)NR48R49,OC(O)NR48R49,NHC(O)OR54’,(C1-6)烷基NR48R49,COOR54,和(C1-6)烷基COOR54;其中芳基为苯基;杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R7选自(C1-6)烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基;其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或被一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代;
其中对于R7,R8,R8a,R8b而言，芳基为苯基;杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在二环体系中含有最多10个原子，包括1至4个杂原子;其中杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R8选自氢,(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烯基,(C2-6)炔基,芳基,杂芳基,和杂脂环基;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烯基,(C2-6)炔基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自如下的取代基取代：基团F或(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;
R8a为选自芳基、杂芳基、和杂脂环基的成员;其中各成员独立地任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代;
R8b选自氢,(C1-6)烷基和苯基;
X选自NH或NCH3,O,和S;
R40和R41独立地选自(a)氢;(b)被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或不同的如下官能团的取代基取代的(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;和(c)(C1-6)烷氧基,芳基,杂芳基或杂脂环基;或R40和R41与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,4-NMe哌嗪,哌啶,氮杂?,和吗啉;和其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F的取代基取代;其中对于R40和R41而言，芳基为苯基;杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;条件是当B为C(O)NR40R41时,R40和R41至少之一不选自基团(a)或(b);
R42和R43独立地选自氢,(C1-6)烷基,烯丙基,(C1-6)烷氧基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基和杂脂环基;或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,4-NMe哌嗪,哌啶,氮杂?,和吗啉;和其中所述(C1-6)烷基,(C1-6)烷氧基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或不同的如下官能团的取代基取代:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;其中对于R42和R43而言，芳基为苯基;杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基为选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R46选自H,苯基,芳基,杂芳基和(C1-6)烷基,OR57,和NR55R56;
R47选自H,氨基,羟基,苯基,芳基,杂芳基和(C1-6)烷基;
R4和R49独立地选自氢,(C1-6)烷基,苯基,芳基和杂芳基;
R50选自H,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,和苄基;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和苄基任选各自被一至三个相同或不同的如下基团取代：(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基
R54选自氢和(C1-6)烷基;
R54’为(C1-6)烷基;
R55和R56独立地选自氢和(C1-6)烷基;和
R57选自氢,(C1-6)烷基,芳基,杂芳基;和
A1和A2独立地选自：氢,(C1-6)烷基,芳基,杂芳基,SO2D1,SO2ND2D3,COD4,COCOD4,COOD4,COND5D6,COCOND5D6,COCOOD4,C(=ND7)D8,C(=ND9)ND10D11;
A1和A2可以彼此不相连，或结合形成环结构;
D1,D2,D3,D4,D5,D6,D7,D8,D9,D10,和D11各自独立地选自：H,C1-C50烷基,C3-C50环烷基,C3-C50烯基,C4-C50环烯基,苯基,杂芳基,C3-C50酰胺和C3-C50醚;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,苯并噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,苯并噁唑基,异噁唑基,咪唑基,苯并咪唑基,1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基,1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,四嗪基,三嗪基和三唑基;条件是包含所述C3-C20烯基的碳-碳双键或所述C3-C20炔基的碳-碳三键的碳原子不是与连接D2,D3,D5,D6,D7,D9,D10,和D11的氮的连接点;其中所述C1-C50烷基,C3-C50环烷基,C3-C50烯基,C4-C50环烯基,芳基,苯基,杂芳基,C3-C50酰胺和C3-C50醚任选被一至三个相同或不同的如下官能团取代:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物和类固醇,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;
Z选自：
I1,I2,I3,I4,I5,I6,I7和I8各自独立地选自：H,卤素,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,(C2-6)烯基,(C4-6)环烯基,(C2-6)炔基,CR81R82OR83,COR84,COOR85,或CONR86R87;其中所述烷基和环烷基各自任选被一至三个相同或不同的如下基团取代：氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;
R81,R82,R83,R84,R85,R86,和R87各自独立地选自：H,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,(C2-6)烯基,(C4-6)环烯基,(C2-6)炔基;
f和g选自：H,CN,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
f1和g1选自：H,CN,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中f1和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中g和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
h和i选自：H,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基.其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中h和i可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
j和k选自：H,F,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中j和k可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
并且此外其中j+k为C=O;
l,m和p选自：H、卤素、OH、NR1aR2a、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、OR、卤素(仅连接至碳)、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2、和基团X，所述(C1-C4)烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代，所述(C3-C6)环烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代;
n和o选自：H,F,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中n和o可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
Ar选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团X选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团D的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团Y选自OH,OR,NR1R2,CN,COOR,CONR1R2,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基,基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
基团Y1选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y2的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团Y2选自OH,OR,NR1R2,CN,COOR,CONR1R2,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基,基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
R,R1,R2,R1a和R2a独立地为H,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基;其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,CONR1R2;
和其中R1和R2可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环.
本发明的另一实施方案涉及用于治疗感染病毒（特别是其中所述病毒为HIV）的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物给予抗病毒有效量的上文式I化合物、和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。任选地，式I化合物可以与抗病毒有效量的AIDS治疗剂组合给药，所述AIDS治疗剂选自：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其他HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的式I化合物和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和任选与抗病毒有效量的选自由以下组成的组的AIDS治疗剂组合：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供一种或多种制备式I化合物的方法。
本发明针对这些和下文所述的其它重要目标。
实施方案详述
由于本文所述化合物可能具有不对称中心且因此以非对映异构体与对映异构体的混合物形式存在，因此除其混合物以外，本发明也包括式I化合物的个别非对映异构形式和对映异构形式。
定义
除非在本申请的别处另外特定阐述，否则一个或多个以下术语可用于本文中且应具有以下含义：
术语“H”是指氢，包括其同位素。
如本文和权利要求中所使用的术语“C1-6烷基”(除非另外规定)是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C1-C4氟烷基”是指经F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代。
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(亦即共享相邻的一对碳原子的环)基团。芳基的实例为但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可被取代或未被取代。取代时，取代基优选为选自以下的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy(其中Rx和Ry独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基，和组合而成的5员或6员杂脂环组成的组)。
如本文所使用，“杂芳基”是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子且另外具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(亦即共享相邻的一对原子的环)基团。除非另外指示，否则杂芳基可于杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，如本领域中已知，若母体杂芳基的N-氧化物在化学上可行，则术语杂芳基意欲涵盖该N-氧化物。杂芳基的实施例为但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫代烷氧基、巯基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
如本文所使用，“杂脂环”基团指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子的单环或稠环基团。各环选自提供稳定键排列的环且不意欲涵盖不存在的系统。这些环也可具有一或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的实例为但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多种：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤代甲磺酰胺基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链和支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(每当本文陈述数值范围(例如“1至20”)时，其是指该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。更优选，其为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。最优选，其为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为个别选自以下的一或多种：三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤代甲磺酰胺基、三卤代甲磺酰基，和组合而成的5员或6员杂脂环。
“环烷基”是指其中一或多个环不具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环(亦即共享相邻的一对碳原子的环)基团。环烷基的实例为但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯和金刚烷。环烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为个别选自以下的一或多种：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤代甲磺酰胺基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳－碳双键的如本文所定义的烷基。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳－碳参键的如本文所定义的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
“烷氧基”是指-O-烷基和-O-环烷基两者，如本文所定义。
“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基两者，如本文所定义。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂脂环基氧基”是指杂脂环-O-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“巯基”是指-SH基团。
“硫代烷氧基”是指-S-烷基和-S-环烷基两者，如本文所定义。
“硫代芳氧基”是指-S-芳基和-S-杂芳基两者，如本文所定义。
“硫代杂芳氧基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“硫代杂脂环基氧基”是指杂脂环-S-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R"基团，其中R"选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)和杂脂环基(经由环碳键结)组成的组，各自如本文所定义。
“醛”基指R"为氢的羰基。
“硫代羰基”是指-C(=S)-R"基团，其中R"如本文所定义。
“酮基”是指-CC(=O)C-基团，其中处于C=O任一侧或两侧的碳可能为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基或杂脂环基的碳。
“三卤代甲烷羰基”是指Z3CC(=O)-基团，其中该Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(=O)O-R"基团，其中R"如本文所定义。
“O-羧基”是指R"C(-O)O-基团，其中R"如本文所定义。
“羧酸”基团指C-羧基，其中R"为氢。
“三卤代甲基”是指-CZ3基团，其中Z为如本文所定义的卤素基团。
“三卤代甲磺酰基”是指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如上文所定义。
“三卤代甲磺酰胺基”是指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上文所定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(=O)-R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指-S(=O)2R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2NRXRY，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰胺基”是指R"S(=O)2NRX-基团，其中RX为H或(C1-6)烷基。
“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-氨基甲酰基”是指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨基甲酰基”是指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“C-酰胺基”是指-C(=O)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰胺基”是指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-酰胺基”是指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“甲硅烷基”是指-Si(R")3，其中R"为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”是指P(=O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“4员、5员或6员环环状的N-内酰胺”基团指
。
任何两个相邻R基团可组合形成稠合至最初带有这些R基团的环的另一芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域中已知杂芳基系统中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且此指包含5员环杂芳基的两个互变异构结构中的双键形式。由此指示氮是否可经取代，如本领域中的化学工作者所充分了解。本发明的揭示内容和权利要求基于已知的一般化学键结原理。应了解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本文所揭示的化合物的药学上可接受的盐和前药处于本发明的范畴内。如本文和权利要求中所使用的术语“药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。适合盐包括衍生自有机酸和无机酸的盐，例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸和类似物。如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”也意欲包括酸性基团(例如羧酸根)与抗衡离子形成的盐，例如铵盐、碱金属(尤其钠或钾)盐、碱土金属(尤其钙或镁)盐；和与例如低碳烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺和类似物)的适合有机碱形成的盐；或与取代的低碳烷基胺(例如经羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷)形成的盐；或与例如哌啶或吗啉的碱形成的盐。
如上所述，本发明化合物也包括“前药”。如本文所使用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”和术语“前药醚”。如本文所采用的术语“前药酯”包括采用本领域技术人员已知的程序，通过使式I化合物的一或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(例如丙二酸酯、丁二酸酯或戊二酸酯)和类似物而形成的酯和碳酸酯。
如上所述，本发明涉及式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中A选自：
其中
a,b,c,d和e独立地选自氢,卤素,氰基,硝基,COOR56,XR57,NA1A2,C(O)R7,C(O)NR55R56,B,Q,和E;
B选自–C(=NR46)(R47),C(O)NR40R41,芳基,杂芳基,杂脂环基,S(O)2R8,S(O)2NR40R41,C(O)R7,XR8a,(C1-6)烷基NR40R41,(C1-6)烷基COOR8b;其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代;其中芳基为萘基或取代苯基;其中杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在稠合二环体系中含有最多12个原子，包括1至4个杂原子;其中杂脂环基为3至7元单环，其可以在环骨架中含有1至2个杂原子并且其可以稠合至苯或吡啶环;
Q选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基;其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自如下的取代基取代：C(O)NR55R56,羟基,氰基和XR57;
E选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基;其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基独立地任选被选自如下的成员取代：苯基,杂芳基,SMe,SPh,-C(O)NR56R57,C(O)R57,SO2(C1-6)烷基和SO2Ph;其中杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;
F选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,芳氧基,(C1-6)硫代烷氧基,氰基,卤素,硝基,-C(O)R57,苄基,-NR42C(O)-(C1-6)烷基,-NR42C(O)-(C3-6)环烷基,-NR42C(O)-芳基,-NR42C(O)-杂芳基,-NR42C(O)-杂脂环基,4,5,或6元环N-内酰胺,-NR42S(O)2-(C1-6)烷基,-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基,-NR42S(O)2-芳基,-NR42S(O)2-杂芳基,-NR42S(O)2-杂脂环基,S(O)2(C1-6)烷基,S(O)2芳基,-S(O)2NR42R43,NR42R43,(C1-6)烷基C(O)NR42R43,C(O)NR42R43,NHC(O)NR42R43,OC(O)NR42R43,NHC(O)OR54,(C1-6)烷基NR42R43,COOR54 ,和(C1-6)烷基COOR54;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,(C1-6)烷氧基,和芳氧基,任选被一至九个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代;其中芳基为苯基;杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
G选自(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,芳氧基,氰基,卤素,硝基,-C(O)R57,苄基,-NR48C(O)-(C1-6)烷基,-NR48C(O)-(C3-6)环烷基,-NR48C(O)-芳基,-NR48C(O)-杂芳基,-NR48C(O)-杂脂环基,4,5,或6元环N-内酰胺,-NR48S(O)2-(C1-6)烷基,-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基,-NR48S(O)2-芳基,-NR48S(O)2-杂芳基,-NR48S(O)2-杂脂环基,亚磺酰基,磺酰基,磺酰胺,NR48R49,(C1-6)烷基C(O)NR48R49,C(O)NR48R49,NHC(O)NR48R49,OC(O)NR48R49,NHC(O)OR54’,(C1-6)烷基NR48R49,COOR54,和(C1-6)烷基COOR54;其中芳基为苯基;杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R7选自(C1-6)烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基;其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或被一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代;
其中对于R7,R8,R8a,R8b而言，芳基为苯基;杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在二环体系中含有最多10个原子，包括1至4个杂原子;其中杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R8选自氢,(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烯基,(C2-6)炔基,芳基,杂芳基,和杂脂环基;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基,(C2-6)烯基,(C3-7)环烯基,(C2-6)炔基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F或如下的取代基取代：(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;
R8a为选自芳基、杂芳基、和杂脂环基的成员;其中各成员独立地任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代;
R8b选自氢,(C1-6)烷基和苯基;
X选自NH或NCH3,O,和S;
R40和R41独立地选自(a)氢;(b)被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或不同的如下官能团的取代基取代的(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;和(c)(C1-6)烷氧基,芳基,杂芳基或杂脂环基;或R40和R41与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,4-NMe哌嗪,哌啶,氮杂?,和吗啉;和其中所述芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F的取代基取代;其中对于R40和R41而言，芳基为苯基;杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基选自氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;条件是当B为C(O)NR40R41时,R40和R41的至少之一不选自(a)或(b);
R42和R43独立地选自氢,(C1-6)烷基,烯丙基,(C1-6)烷氧基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基和杂脂环基;或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,4-NMe哌嗪,哌啶,氮杂?,和吗啉;和其中所述(C1-6)烷基,(C1-6)烷氧基,(C3-7)环烷基,芳基,杂芳基,和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或不同的如下官能团的取代基取代:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;其中对于R42和R43而言，芳基为苯基;杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系;杂脂环基为选自如下的成员：氮杂环丙烷,氮杂环丁烷,吡咯烷,哌嗪,哌啶,四氢呋喃,四氢吡喃,氮杂?,和吗啉;
R46选自H,苯基,芳基,杂芳基和(C1-6)烷基,OR57,和NR55R56;
R47选自H,氨基,羟基,苯基,芳基,杂芳基和(C1-6)烷基;
R48和R49独立地选自氢,(C1-6)烷基,苯基,芳基和杂芳基;
R50选自H,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,和苄基;其中所述(C1-6)烷基,(C3-7)环烷基和苄基任选各自被一至三个相同或不同的如下基团取代：(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基
R54选自氢和(C1-6)烷基;
R54’为(C1-6)烷基;
R55和R56独立地选自氢和(C1-6)烷基;和
R57选自氢,(C1-6)烷基,芳基,杂芳基;和
A1和A2独立地选自：氢,(C1-6)烷基,芳基,杂芳基,SO2D1,SO2ND2D3,COD4,COCOD4,COOD4,COND5D6,COCOND5D6,COCOOD4,C(=ND7)D8,C(=ND9)ND10D11;
A1和A2可以彼此不相连，或结合形成环结构;
D1,D2,D3,D4,D5,D6,D7,D8,D9,D10,和D11各自独立地选自：H,C1-C50烷基,C3-C50环烷基,C3-C50烯基,C4-C50环烯基,苯基,杂芳基,C3-C50酰胺和C3-C50醚;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,苯并噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,苯并噁唑基,异噁唑基,咪唑基,苯并咪唑基,1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基,1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,四嗪基,三嗪基和三唑基;条件是包含所述C3-C20烯基的碳-碳双键或所述C3-C20炔基的碳-碳三键的碳原子不是与连接D2,D3,D5,D6,D7,D9,D10,和D11的氮的连接点;其中所述C1-C50烷基,C3-C50环烷基,C3-C50烯基,C4-C50环烯基,芳基,苯基,杂芳基,C3-C50酰胺和C3-C50醚任选被一至三个相同或不同的如下官能团取代:(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物和类固醇,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;
Z选自：
I1,I2,I3,I4,I5,I6,I7和I8各自独立地选自：H,卤素,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,(C2-6)烯基,(C4-6)环烯基,(C2-6)炔基,CR81R82OR83,COR84,COOR85,或CONR86R87;其中所述烷基和环烷基各自任选被一至三个相同或不同的如下基团取代：氰基,苯基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,(C1-6)烷氧基,卤素,苄基,伯胺,仲胺,叔胺,铵,硝基,硫醇,硫醚,醇,醚,酸,醛,酮,酰胺,脒,胍,砜,磺酰胺,硫酰胺,酰基硫酰胺,硫酸酯,硫酸,氨磺酸,磷酸酯,磷酸,硼酸酯,硼酸,方酸酯,方酸,肟,肼,过氧化物,其中醚,过氧化物,硫醚,仲胺,叔胺,铵,酯,酮,酰胺,脒,肟,肼可以为非环或环状的;杂芳基选自呋喃基,噻吩基,噻唑基,异噻唑基,噁唑基,异噁唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,三唑基,吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,和嘧啶基;
R81,R82,R83,R84,R85,R86,和R87各自独立地选自：H,(C1-6)烷基,(C3-6)环烷基,(C2-6)烯基,(C4-6)环烯基,(C2-6)炔基;
f和g选自：H,CN,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
f1和g1选自：H,CN,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中f1和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中g和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
和其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
h和i选自：H,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基.其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中h和i可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
j和k选自：H,F,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中j和k可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
并且此外其中j+k为C=O;
l,m和p选自：H、卤素、OH、NR1aR2a、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、OR、卤素(仅连接至碳)、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2、和基团X，所述(C1-C4)烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代，所述(C3-C6)环烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代;
n和o选自：H,F,(C1-C4)烷基,和(C3-C6)环烷基,和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
和其中n和o可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环;
Ar选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团X选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团D的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团Y选自OH,OR,NR1R2,CN,COOR,CONR1R2,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基,基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
基团Y1选自苯基和杂芳基;其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y2的取代基取代;杂芳基选自吡啶基,吡嗪基,哒嗪基,嘧啶基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,咪唑基,噁二唑基,噻二唑基,吡唑基,四唑基,和三唑基;
基团Y2选自OH,OR,NR1R2,CN,COOR,CONR1R2,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基,基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,和CONR1R2;
R,R1,R2,R1a和R2a独立地为H,(C1-C4)烷基,(C3-C6)环烷基;其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NR1R2,COOR,CONR1R2;
和其中R1和R2可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环。
更优选的式I化合物包括选自如下的那些：
包括其药学上可接受的盐。
在上述中，
包括其药学上可接受的盐，是甚至更优选的。
根据所有上述各种实施方案，本发明化合物可以含有本领域技术人员可利用的药学上可接受的无毒载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂的形式经口、非经肠(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠和以其它方式给药。也可包括一或多种佐剂。
因而，根据本发明，另外提供一种用于治疗病毒感染(例如HIV感染和AIDS)的治疗方法和药物组合物。该治疗方法包括向需要该治疗的患者给予药物组合物，该药物组合物含有抗病毒有效量的一或多种式I化合物和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。如本文所使用的术语“抗病毒有效量”是指组合物和方法的各活性组分的总量足以显示有意义的患者效益，亦即以抑制HIV感染为特征的抑制、改善或治愈急性病状的效益。当该术语应用于单独给予的个别活性成分时，指单独该成分。当应用于组合时，该术语指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药或是同时给药。如本文和权利要求中所使用的术语“治疗”是指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的药物组合物可呈可经口给药的悬浮液或片剂形式；和经鼻喷雾、无菌可注射制剂，例如呈无菌可注射水或油质悬浮液或栓剂形式。药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂可用于药物组合物中，且其为药物制备技术中使用的那些。
当以悬浮液形式经口给药时，这些组合物根据医药调配技术中通常已知的技术来制备，且可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/调味剂。呈立即释放片剂时，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可使用合适的无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠溶液或合适分散剂或湿润剂和悬浮剂，例如无菌无刺激性不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯，和脂肪酸，包括油酸，根据已知技术来调配可注射溶液或悬浮液。
本文所述的化合物可以每千克体重1至100毫克的剂量范围以分次给药形式经口给予人类，通常经为期较长时段，例如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选剂量范围为每千克体重1至10毫克，经口分次给药。另一优选剂量范围为每千克体重1至20毫克，分次给药。然而，应了解，用于任何特定患者的特定剂量和给药频率均可改变，且将视各种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状况的的严重程度和经受治疗的主体。
本文也涵盖本文所述的式I化合物与一或多种适用于治疗AIDS的药剂的组合。举例而言，不论是在曝露前和/或曝露后的时段，本文所述的化合物可与有效量的例如以下非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地给药：
此外，本文所述的本发明化合物可与其他HIV进入抑制剂组合使用。此类HIV进入抑制剂的实例在DrugsoftheFuture,24(12):1355-1362(1999);Cell,9:243-246(Oct.29,1999);和DrugDiscoveryToday,5(5):183-194(May2000)和Meanwell,N.A.等人,“InhibitorsoftheentryofHIVintohostcells”,Curr.Op.DrugDisc.Dev,6(4):451-461(2003)中讨论。具体地说，这些化合物可与其他吸附抑制剂、融合抑制剂和以CCR5或CXCR4辅助受体为目标的趋化因子受体拮抗剂组合利用。
应了解，本文所述的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范畴不限于上表中的清单，而是原则上包括与适用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。
优选组合为用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时或交替治疗。该组合中任选的第四组分为核苷HIV逆转录酶抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂为Reyataz?(活性成分阿扎那韦)。通常给予300至600mg的剂量，每天一次。此抑制剂可与低剂量利托那韦(50至500mg)一起共同给药。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为Kaletra?。另一适用HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为N-(2（R）-羟基-1-(S)-茚满基)-2（R）-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇酯的硫酸盐，且根据美国专利No.5,413,999合成。茚地那韦一般以800mg的剂量给药，每天三次。其它优选蛋白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其以600或1200mg的剂量给药，每天三次。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包括依发韦仑。这些组合可能对限制HIV传播和感染程度具有出乎意料的作用。优选组合包括含有以下的组合：(1)茚地那韦与依发韦仑，和任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一个，尤其茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89;(5)齐多夫定和拉米夫定。(ddC,ddI和AZT的制备也描述在EP0484071中)。
在这些组合中，本文所述化合物和其它活性剂可分别或联合给药。此外，给予一种成分可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
合成方法
本发明包含式I化合物、其药物制剂和其在患有或易受HIV感染的患者中的用途。式I化合物包括其药学上可接受的盐。所述化合物可以通过本领域可获得的方法以及在缩写之后描述的那些制备，包括本领域技术内的变体。一些试剂和中间体是本领域中已知的。可以使用容易获得材料通过本领域已知的方法制备其他试剂和中间体。用于描述所述化合物的合成的变量（例如标号的“R”取代基）意在仅示例如何制备所述化合物并非与权利要求书中或说明书的其他部分中使用的变量混淆。下文的方法出于示例目的并且并非意在限制本发明的范围。
缩写
在本发明的描述和实施例中可使用一或多个以下缩写，其中大部分为本领域技术人员所熟知的常规缩写：
h=一或多个小时
rt=室温
mol=一或多摩尔
mmol=一或多毫摩尔
g=一或几克
mg=一或几毫克
mL=一或几毫升
TFA=三氟乙酸
DCE=1,2-二氯乙烷
CH2Cl2=二氯甲烷
TPAP=四丙基过钌酸铵
THF=四氢呋喃
DEPBT=3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
P-EDC=聚合物负载的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EDC=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
Hunig氏碱=N,N-二异丙基乙胺
MCPBA=间氯过氧苯甲酸
氮杂吲哚=1H-吡咯并吡啶
4-氮杂吲哚=1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
5-氮杂吲哚=1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
6-氮杂吲哚=1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
7-氮杂吲哚=1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
PMB=4-甲氧基苄基
DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
OTf=三氟甲磺酰氧基
NMM=4-甲基吗啉
PIP-COPh=1-苯甲酰基哌嗪
NaHMDS=六甲基二硅基氨基钠
EDAC=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TMS=三甲基甲硅烷基
DCM=二氯甲烷
DCE=二氯乙烷
MeOH=甲醇
THF=四氢呋喃
EtOAc=乙酸乙酯
LDA=二异丙基氨基锂
TMP-Li=2,2,6,6-四甲基哌啶基锂
DME=二甲氧基乙烷
DIBALH=二异丁基氢化铝
HOBT=1-羟基苯并三唑
CBZ=苄氧基羰基
PCC=氯铬酸吡啶嗡盐
TBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DEBPT=3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
BOP=苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐。
式I化合物的制备
在WO-00076521,WO-0162255,WO-0204440,WO-02062423,WO-02085301,WO-03068221和US-2004/0063744中详细描述了模板A-CO-CO-Cl和A-CO-CO-OH的制备。
可以使用标准条件例如使胺与酰卤1(方案1a)反应和羧酸3(方案1b)反应制备需要的酰胺产物。在"ComprehensiveOrganicTransformation"byRichardC.Larock,Wiley-VCH,NewYork,1989,972(羧酸至酰胺),979(酰卤至酰胺)中含有使用的这些方法和方向的一些一般参考。
方案1a
方案1a描述用于从胺2和酰氯1形成酰胺的一般方法。在室温下在合适的溶剂中将合适的碱（从催化量至过量）添加至胺2和酰氯1的溶液中，所述碱选自氢化钠、碳酸钾、三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或二异丙基乙胺，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧杂环己烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或吡啶。然后，在室温或最多150℃的升高的温度下进行反应一段时间(30分钟至48小时)以获得式I的结构。涉及此类反应的一些选定参考包括a)IndianJ.Chem.,SectB1990,29,1077;2)Chem.Sci.1998,53,1216;3)Chem.Pharm.Bull.1992,40,1481;4)Chem.Heterocycl.Compd.2002,38,539。
方案1b
或者，如方案1b所示，胺2可以使用形成标准酰胺键或肽键的偶联试剂与酸3偶联。本领域有机化学技术人员已知用于酰胺键偶联的很多试剂并且这些中的几乎全部都适用于实现偶联的酰胺产物。已经最频繁地使用在四氢呋喃或BOPCl中的EDAC和三乙胺或氯仿中的二异丙基乙胺的组合，但可以使用DEPBT或其他偶联试剂例如PyBop。另一可用的偶联条件使用HATU((a)J.Chem.Soc.ChemComm.1994,201;(b)J.Am.Chem.Soc.1994,116,11580)。另外，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮)和N,N-二异丙基乙胺，俗称Hunig氏碱，代表形成酰胺键的另一有效方法并提供式I化合物。DEPBT购自Aldrich或根据OrganicLett.,1999,1,91中所述的程序制备。通常，使用惰性溶剂例如DMF或THF但可以使用其他非质子溶剂。
实施例
如上文一般描述，下文实施例示例式I化合物的典型合成。这些实施例仅是示例性的并且并非意在以任何方式限制本发明。所述试剂和起始原料是本领域普通技术人员容易获得的。
化学实验
选定的实施例的典型程序和表征:
除非另外指出，直接使用从商业来源获得的溶剂和试剂，并在氮气气氛下进行反应。在硅胶60(0.040-0.063粒度;EMSciencesupply)上进行快速层析法。在BrukerDRX-500f上在500MHz下(或BrukerDPX-300B或VarianGemini300按照规定在300MHz下)记录1HNMR谱。在δ标度上相对于δTMS=0记录以ppm计的化学位移。在以下溶剂中使用以下内标用于残余物氢核：CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、和DMSO-d6(δH2.50)。使用标准首字母缩写描述多重模式：s(单峰),d(双峰),t(三峰),q(四重峰),m(多重峰),b(宽峰),app(明显)。耦合常数(J)以赫兹计。在ShimadzuLC-10AS液相色谱上使用SPD-10AVUV-Vis检测器记录全部液相色谱(LC)数据，和使用电喷雾模式下用于LC的MicromassPlatform测定质谱(MS)数据。
HPLC方法(即化合物分离)
通过制备型HPLC纯化的化合物稀释在甲醇(1.2mL)中并使用ShimadzuLC-8A或LC-10A自动化制备型HPLC系统纯化。
选定的实施例的典型程序和表征：
中间体ACOCOOH或ACOCOCl：
在之前公开的申请(W.Blair等人.WO-200076521,O.Wallace等人WO-200204440,T.Wang等人.WO-200162255和T.Wang等人.WO-2002062423)中记载中间体ACOCOOH或ACOCOCl的制备。ACOCOOH的一些实例列举在下文中。
化合物1001的合成：
步骤1:
在氮气气氛下向100mL三颈圆底烧瓶中装载苯乙基氨基甲酸乙酯(5.0g)和聚磷酸(25mL)。在120℃下加热16小时之后，将该反应混合物冷却至室温并用冰冷水(100mL)稀释。采用二氯甲烷(3x50mL)萃取水相，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(0.1:9.9)作为洗脱液纯化所得粗物质以获得黄色粘性液体形式的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3g)。
步骤2:
在氮气气氛下向100mL三颈圆底烧瓶中装载3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(900mg)、苯(10mL)和磷酰氯(4.5mL)。将该反应混合物加热至120℃持续2小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下除去溶剂。用饱和NaHCO3溶液中和所得油并将pH调节至8-9。用二氯甲烷(100mL)稀释水层并采用二氯甲烷(2x50mL)进一步萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层并经无水Na2SO4干燥。在减压下的溶剂蒸发提供黄色液体形式的粗1-氯-3,4-二氢异喹啉(600mg)，其被进一步使用而不经任何纯化。
步骤3:
在氮气气氛下向1-氯-3,4-二氢异喹啉(600mg)在干燥DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪(1.5g)。在80℃下搅拌该反应混合物16小时，然后在减压下除去溶剂。用二氯甲烷(50mL)稀释所得油并用盐水(20mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(1.0:9.0)作为洗脱液纯化所得粗物质以提供黄色粘性液体形式的1-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉(500mg)。
步骤4:
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(270mg)在干燥DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉(200mg)、BOP试剂(3900mg)和iPr2NEt(0.5mL)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得油，用10%NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(0.5:9.5)作为洗脱液纯化所得粗物质以提供白色固体形式的化合物1001(17mg)。
化合物1002的合成：
步骤1:
在0℃下在氮气气氛下向氢化钠(60%)(16.4g)在干燥DMSO(160mL)中的搅拌溶液中缓慢添加THF(20mL)中的苯乙腈(20g)。在0℃下搅拌该反应混合物30分钟，然后在0℃下在氮气气氛下逐滴添加干燥THF(20mL)中的溴氯乙烷(29g)。在室温下搅拌2小时之后，采用饱和氯化铵溶液(250mL)缓慢淬灭该反应。采用乙酸乙酯(500mL)稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水相。用盐水(250mL)洗涤合并的有机层并经无水Na2SO4干燥。在减压下的溶剂蒸发提供黄色液体形式的粗1-苯基环丙烷甲腈(20g)，其用于接下来的反应。
步骤2:
在室温下将氢氧化钾在水中的溶液(50%,100mL)添加至1-苯基环丙烷甲腈(20g)在乙醇(100mL)中的溶液中。在100℃下搅拌该反应混合物16小时，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物以除去乙醇并用二氯甲烷(2x200mL)洗涤水层。用浓HCl缓慢中和水层并调节pH至3-4。过滤所得的固体，用水(3x50mL)洗涤并在真空下干燥以提供白色固体形式的需要的1-苯基环丙烷甲酸(12g)。
步骤3:
向500mL圆底烧瓶装载1-苯基环丙烷甲酸(3g,)、三乙胺(5.15mL)、分子筛4AO(3g)和干燥二氧杂环己烷(30mL)。在室温下在氮气气氛下搅拌该反应混合物15分钟。然后缓慢添加二苯基磷酰基叠氮化物(6.1g)并在60℃下搅拌该反应混合物1小时，然后在800C下搅拌10分钟，然后在氮气气氛下在80℃下添加叔丁醇(15mL)。在80℃下搅拌该反应2小时。在冷却至室温之后，通过硅藻土床过滤该反应混合物并用二氧杂环己烷(3x20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液以提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙酯/己烷(1.0:9.0)作为洗脱液纯化以提供黄色油形式的(1-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g)。
步骤4:
在0℃下将TFA(1mL)添加至(1-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2g)在干燥DCM(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应混合物3小时。在减压下完全除去挥发物并采用二氯甲烷(100mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3溶液(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供无色液体形式的1-苯基环丙胺(1.2g)，其被进一步使用而不经任何纯化。
步骤5:
在65℃下在氮气气氛下搅拌N-苄基亚氨基二甲酸(1g)、羰基二咪唑(1.6g)在干燥THF(20mL)中的溶液30分钟。在该混合物冷却至室温之后，在氮气气氛下在室温下逐滴添加1-苯基环丙胺(0.6g)在干燥THF(2.0mL)中的溶液。在65℃下搅拌该反应2小时，然后冷却至室温。在减压下完全除去挥发物并用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物。用0.5NHCl溶液(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供粗产物，其通过柱层析法使用乙酸乙酯/己烷(2.5:7.5)作为洗脱液纯化以提供白色固体形式的4-苄基-1-(1-苯基环丙基)哌嗪-2,6-二酮(700mg)。
步骤6:
将干燥THF(5mL)中的4-苄基-1-(1-苯基环丙基)哌嗪-2,6-二酮(500mg)添加至氢化锂铝(0.625g)在干燥THF(10mL)中的混合物，并在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后用10%氢氧化钠溶液(20mL)缓慢淬灭。通过硅藻土床过滤该混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙酯/己烷(1.5:8.5)作为洗脱液纯化以提供粘性液体形式的1-苄基-4-(1-苯基环丙基)哌嗪(300mg)。
步骤7:
在60℃下在氮气气氛下搅拌1-苄基-4-(1-苯基环丙基)哌嗪(0.2g)和氯甲酸氯甲酯(0.17g)在干燥二氯乙烷(10mL)中的溶液3小时，然后添加甲醇(0.5mL)。在60℃下在氮气气氛下搅拌该反应30分钟。在真空下除去溶剂并用乙醚(1.0mL)稀释残余物，其中固体沉淀出来。倾倒溶剂并重复该过程三至四次。使固体在减压下干燥以提供HCl盐形式的1-(1-苯基环丙基)哌嗪(0.12g)，其被进一步使用而不经任何纯化。
步骤8:
将1-(1-苯基环丙基)哌嗪(48mg),BOP试剂(110mg)和iPr2NEt(0.5mL)添加至2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(50mg)在干燥DMF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应16小时并在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得油，用10%NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(0.5:9.5)作为洗脱液纯化所得粗物质以提供白色固体形式的化合物1002(35mg)。
化合物1003的合成：
步骤1:
在氮气气氛下在室温下向2-氰基吡啶(1g)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加异丙氧基钛(3.1mL)。在室温下搅拌该混合物约10分钟，然后在氮气气氛下在室温下缓慢添加乙基溴化镁(9.6mL,2.0M在THF中)。在室温下搅拌该反应约1小时，然后通过冰水(25mL)淬灭。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取该混合物并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。在减压下的溶剂蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(1.0:9.0)作为洗脱液纯化以提供黄色液体形式的1-(吡啶-2-基)环丙胺(700mg)。
步骤2:
在氮气气氛下在65℃下搅拌N-苄基亚氨基二甲酸(0.83g),羰基二咪唑(1.3g)在干燥THF(10mL)中的溶液30分钟。在该混合物冷却至室温之后，在氮气气氛下在室温下逐滴添加干燥THF(2.0mL)中的1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.5g)。在65℃下搅拌该反应2小时，然后冷却至室温。在减压下完全除去挥发物并用乙酸乙酯(50mL)稀释残余物。用0.5NHCl溶液(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层并经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙酯/己烷(3.0:7.0)作为洗脱液纯化以提供白色固体形式的4-苄基-1-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪-2,6-二酮(500mg)。
步骤3:
将4-苄基-1-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪-2,6-二酮(500mg)在干燥THF(5mL)中的溶液添加至氢化锂铝(0.625g)在干燥THF(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌该反应16小时，然后用10%氢氧化钠溶液(20mL)缓慢淬灭。通过硅藻土床过滤该反应混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供残余物，其通过柱层析法使用乙酸乙酯/己烷(2.0:8.0)作为洗脱液纯化以提供白色固体形式的1-苄基-4-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪(200mg)。
步骤4:
在60℃下在氮气气氛下搅拌1-苄基-4-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪(0.2g)和氯甲酸氯甲酯(0.17g)在干燥二氯乙烷(10mL)中的溶液3小时。在缓慢添加甲醇(0.5mL)之后，在氮气气氛下在60℃下搅拌该反应混合物30分钟。然后，在真空下除去溶剂并用乙醚(1.0mL)稀释残余物。固体沉淀出来。倾倒溶剂并重复该过程三至四次。使该固体在减压下干燥以提供HCl盐形式的1-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪(0.10g)，其被进一步使用而不经任何纯化。
步骤5:
向2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸(50mg)在干燥DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(1-(吡啶-2-基)环丙基)哌嗪(50mg)、BOP试剂(110mg)和iPr2NEt(0.5mL)。在室温下搅拌该反应16小时并在减压下除去溶剂。用乙酸乙酯(50mL)稀释所得油，用10%NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并使用旋转蒸发仪浓缩。通过柱层析法使用MeOH/CHCl3(1.0:9.0)作为洗脱液纯化残余物以提供白色固体形式的化合物1003(25mg)。
制备式I的一般程序:
A)
在THF或DMF中合并2-酮酸(1eq.),胺(1-5eq.),3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1-5eq.)或(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)(1–5eq.)和Hunig氏碱或N-甲基吗啉(1-100eq.)。在室温或115℃下搅拌该混合物17小时。通过在减压下蒸发除去THF或DMF，残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机相并经无水MgSO4干燥。在真空中的浓缩提供粗物质，其通过滴定或重结晶或硅胶柱层析法或Shimadzu自动化制备型HPLC系统纯化。
B)
在THF或DMF中合并2-酮基酰氯(1eq.)、胺(1-5eq.)和Hunig氏碱或Et3N(1-100eq.)。在室温或115℃下搅拌该混合物17小时。在减压下通过蒸发除去THF或DMF，残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机相并经无水MgSO4干燥。在真空中的浓缩提供粗产物，其通过滴定、或重结晶、或硅胶柱层析法、或Shimadzu自动化制备型HPLC系统纯化。
实施例的生物数据
·“μM”是指微摩尔;
·“mL”是指毫升;
·“μl”是指微升;
·“mg”是指毫克;
下文描述了用于获得表1中报道的结果的材料和实验程序。
细胞:
·病毒产生-人类胚肾细胞系,293T(HEK293T),在含有10%胎牛血清(FBS,Sigma,St.Louis,MO)的Dulbecco氏改性Eagle介质(Invitrogen,Carlsbad,CA)中繁殖。人类T-细胞白血病细胞MT2(AIDSResearchandReferenceReagentProgram,Cat.237)在含有10%胎牛血清(FBS,Hyclone,Logan,UT)的RPMI1640(Invitrogen,Carlsbad,CA)中繁殖。
·病毒感染-通过共转染HEK293T细胞和表达HIV-1LAI包膜的质粒以及含有具有被萤火虫荧光素酶报告基因替代的包膜基因的HIV-1LAI原病毒cDNA的质粒产生单轮感染性报告子病毒(Chen等人,Ref.41)。使用制造商描述的lipofectAMINEPLUS试剂进行转染(Invitrogen,Carlsbad,CA)。
实验程序
1.在含10%FBS的25μlRPMI1640中以5x103个细胞/孔的细胞密度在黑色384孔板中将MT2细胞铺板。
2.将化合物（稀释在二甲亚砜和生长培养基中）以12.5μl/孔添加至细胞，从而最终分析浓度为≤50nM。
3.以0.01的近似感染多重性(MOI)将12.5μl在Dulbecco氏改性Eagle介质中的单轮感染性报告子病毒添加至铺板的细胞和化合物，获得50μl/孔的最终体积。
4.在CO2孵育器中在37℃下孵育病毒感染的细胞并在感染之后72小时收获。
5.如制造商所述，通过使用荧光素酶报告基因分析试剂盒(Steady-Glo,Promega,Madison,WI)在感染细胞中测量荧光素酶表达监测病毒感染。然后，使用EnVisionMultilabelPlateReaders(PerkinElmer,Waltham,MA)通过测量发光而定量荧光素酶活性。
6.作为对在不存在化合物下感染的细胞所观察到的百分比，通过定量在每种化合物存在下感染的细胞中的荧光素酶表达的水平并从100减去此类测定的值来计算每种化合物的百分比抑制。
7.EC50提供用于比较本发明化合物的抗病毒效能的方法。采用MicrosoftExcelXlfit曲线拟合软件计算50%抑制的有效浓度(EC50)。对于每种化合物，从通过使用四参数逻辑斯蒂模型(模型205)以10种不同浓度计算的百分比抑制产生曲线。在表2中示出化合物的EC50数据。表1是表2中关键数据。
表1.EC50的关键生物数据
具有EC50>0.5 μM的化合物 具有EC50<0.5 μM的化合物
组B 组A
表2
上文描述仅是示例性的并且不应该理解为以任何方式限制本发明的范围或潜在原则。确实，除了本文示出和描述的那些之外，本发明的各种改变对于本领域那些技术人员而言从下文实施例和上文描述都是明显的。此类改变也意在落入所附权利要求的范围内。

Claims (7)

1.一种或多种式I化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中A选自：
其中
a、b、c、d和e独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR56、XR57、NA1A2、C(O)R7、C(O)NR55R56、B、Q、和E；
B选自–C(=NR46)(R47)、C(O)NR40R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)2R8、S(O)2NR40R41、C(O)R7、XR8a、(C1-6)烷基NR40R41、(C1-6)烷基COOR8b；其中所述芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；其中芳基为萘基或取代苯基；其中杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在稠合二环体系中含有最多12个原子，包括1至4个杂原子；其中杂脂环基为3至7元单环，其可以在环骨架中含有1至2个杂原子并且其可以稠合至苯或吡啶环；
Q选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自如下的取代基取代：C(O)NR55R56、羟基、氰基和XR57；
E选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C2-6)烯基；其中所述(C1-6)烷基和(C2-6)烯基独立地任选被选自如下的成员取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR56R57、C(O)R57、SO2(C1-6)烷基和SO2Ph；其中杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系；
F选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、(C1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR42C(O)-(C1-6)烷基、-NR42C(O)-(C3-6)环烷基、-NR42C(O)-芳基、-NR42C(O)-杂芳基、-NR42C(O)-杂脂环基、4、5、或6元环N-内酰胺、-NR42S(O)2-(C1-6)烷基、-NR42S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR42S(O)2-芳基、-NR42S(O)2-杂芳基、-NR42S(O)2-杂脂环基、S(O)2(C1-6)烷基、S(O)2芳基、-S(O)2NR42R43、NR42R43、(C1-6)烷基C(O)NR42R43、C(O)NR42R43、NHC(O)NR42R43、OC(O)NR42R43、NHC(O)OR54、(C1-6)烷基NR42R43、COOR54 、和(C1-6)烷基COOR54；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C1-6)烷氧基、和芳氧基，任选被一至九个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团G的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系；杂脂环基选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂?、和吗啉；
G选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R57、苄基、-NR48C(O)-(C1-6)烷基、-NR48C(O)-(C3-6)环烷基、-NR48C(O)-芳基、-NR48C(O)-杂芳基、-NR48C(O)-杂脂环基、4、5、或6元环N-内酰胺、-NR48S(O)2-(C1-6)烷基、-NR48S(O)2-(C3-6)环烷基、-NR48S(O)2-芳基、-NR48S(O)2-杂芳基、-NR48S(O)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、NR48R49、(C1-6)烷基C(O)NR48R49、C(O)NR48R49、NHC(O)NR48R49、OC(O)NR48R49、NHC(O)OR54’、(C1-6)烷基NR48R49、COOR54、和(C1-6)烷基COOR54；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3至7个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系；杂脂环基选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂?、和吗啉；
R7选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、和杂脂环基；其中所述芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或被一至三个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
其中对于R7、R8、R8a、R8b而言，芳基为苯基；杂芳基为单或二环体系，其对于单环体系含有3至7个环原子，并且在二环体系中含有最多10个原子，包括1至4个杂原子；其中杂脂环基选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂?、和吗啉；
R8选自氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基、和杂脂环基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)烯基、(C3-7)环烯基、(C2-6)炔基、芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自如下的取代基取代：基团F或(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物，其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基；
R8a为选自芳基、杂芳基、和杂脂环基的成员；其中各成员独立地任选被一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基取代；
R8b选自氢、(C1-6)烷基和苯基；
X选自NH或NCH3、O、和S；
R40和R41独立地选自
(a)氢；(b)被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或如下不同的官能团的取代基取代的(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物、其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基；和(c)(C1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R40和R41与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂?、和吗啉；和其中所述芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F的取代基取代；其中对于R40和R41而言，芳基为苯基；杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系；杂脂环基选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂?、和吗啉；条件是当B为C(O)NR40R41时，R40和R41中至少之一不选自(a)或(b)；
R42和R43独立地选自氢,
(C1-6)烷基、烯丙基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自如下的成员：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂?、和吗啉；和其中所述(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C3-7)环烷基、芳基、杂芳基、和杂脂环基任选被一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或如下不同的官能团的取代基取代：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物，其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基；其中对于R42和R43而言，芳基为苯基；杂芳基为含有3至6个环原子，包括1至4个杂原子的单环体系；杂脂环基为选自如下的成员：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂?、和吗啉；
R46选自H、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基、OR57、和NR55R56；
R47选自H、氨基、羟基、苯基、芳基、杂芳基和(C1-6)烷基；
R48和R49独立地选自氢、(C1-6)烷基、苯基、芳基和杂芳基；
R50选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、和苄基；其中所述(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基和苄基任选各自被一至三个相同或不同的如下基团取代：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物，其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基
R54选自氢和(C1-6)烷基；
R54为(C1-6)烷基；
R55和R56独立地选自氢和(C1-6)烷基；和
R57选自氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基；和
A1和A2独立地选自：氢、(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、SO2D1、SO2ND2D3、COD4、COCOD4、COOD4、COND5D6、COCOND5D6、COCOOD4、C(=ND7)D8、C(=ND9)ND10D11；
A1和A2可以彼此不相连，或结合形成环结构；
D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D9、D10、和D11各自独立地选自：H、C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺和C3-C50醚；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、四嗪基、三嗪基和三唑基；条件是包含所述C3-C20烯基的碳-碳双键或所述C3-C20炔基的碳-碳三键的碳原子不是与连接D2、D3、D5、D6、D7、D9、D10、和D11的氮的连接点；其中所述C1-C50烷基、C3-C50环烷基、C3-C50烯基、C4-C50环烯基、芳基、苯基、杂芳基、C3-C50酰胺和C3-C50醚任选被一至三个相同或不同的如下官能团取代：(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物和类固醇，其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；
Z选自：
I1、I2、I3、I4、I5、I6、I7和I8各自独立地选自：H、卤素、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、(C4-6)环烯基、(C2-6)炔基、CR81R82OR83、COR84、COOR85、或CONR86R87；其中所述烷基和环烷基各自任选被一至三个相同或不同的如下基团取代：氰基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C1-6)烷氧基、卤素、苄基、伯胺、仲胺、叔胺、铵、硝基、硫醇、硫醚、醇、醚、酸、醛、酮、酰胺、脒、胍、砜、磺酰胺、硫酰胺、酰基硫酰胺、硫酸酯、硫酸、氨磺酸、磷酸酯、磷酸、硼酸酯、硼酸、方酸酯、方酸、肟、肼、过氧化物，其中醚、过氧化物、硫醚、仲胺、叔胺、铵、酯、酮、酰胺、脒、肟、肼可以为非环或环状的；杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基；
R81、R82、R83、R84、R85、R86、和R87各自独立地选自：H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、(C4-6)环烯基、(C2-6)炔基；
f和g选自：H、CN、(C1-C4)烷基、和(C3-C6)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
f1和g1选自：H、CN、(C1-C4)烷基、和(C3-C6)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
和其中f1和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
和其中f和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
和其中f和g1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
和其中g和f1可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
和其中f和g可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
h和i选自：H、(C1-C4)烷基、和(C3-C6)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
和其中h和i可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
j和k选自：H、F、(C1-C4)烷基、和(C3-C6)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
和其中j和k可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
并且此外其中j+k为C=O；
l、m和p选自：H、卤素、OH、NR1aR2a、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、OR、卤素(仅连接至碳)、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2、和基团X，所述(C1-C4)烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2，(C3-C6)环烷基的取代基取代，所述(C3-C6)环烷基任选被一至三个选自F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代；
n和o选自：H、F、(C1-C4)烷基、和(C3-C6)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
和其中n和o可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环；
Ar选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y的取代基取代；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、和三唑基；
基团X选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团D的取代基取代；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、和三唑基；
基团Y选自OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
基团Y1选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团Y2的取代基取代；杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、和三唑基；
基团Y2选自OH、OR、NR1R2、CN、COOR、CONR1R2、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、基团Y1和其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、和CONR1R2；
R、R1、R2、R1a和R2a独立地为H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基；其中所述烷基或环烷基任选被一至三个选自如下的取代基取代：F、OH、OR、NR1R2、COOR、CONR1R2；
和其中R1和R2可以通过碳、氧、氮或硫原子连接以形成环。
2.化合物，其选自：
并包括其药学上可接受的盐。
3.化合物，其选自：
包括其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起的、抗病毒有效量的一或多种权利要求2的式I化合物。
5.权利要求4的药物组合物，其适用于治疗HIV感染，其另外包含抗病毒有效量的选自由以下组成的组的AIDS治疗剂：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)另一种HIV进入抑制剂。
6.治疗受HIV病毒感染的哺乳动物的方法，包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的权利要求2的式I化合物和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
7.权利要求6所述的方法，包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的式I化合物和抗病毒有效量的选自AIDS抗病毒剂；抗感染剂；免疫调节剂；和另一HIV进入抑制剂的AIDS治疗剂。
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