CN105218561A - 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类作为酪氨酸激酶抑制剂的式(I)稠合嘧啶环衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、A和B如说明书中所定义。本发明还公开了这些化合物的制备方法，包含所述化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，以及所述化合物及其药学上可接受盐在治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病以及用于制备治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病的药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合嘧啶环衍生物及其药学上可接受的盐，以及该衍生物及其药学上可接受的盐作为某些突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)(例如19号外显子缺失激活突变体、L858R激活突变体、和T790M耐药型突变体)抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及包含所述稠合嘧啶环衍生物及其药学上可接受盐的药物组合物，和涉及利用所述衍生物及其药学上可接受盐治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病的方法。
背景技术
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白质过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强响应。
肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。依据细胞在显微镜下的表现，肺癌被分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种主要类型，非小细胞肺癌(NSCLC)占80％。在中国，每年新发肺癌超过60万人，平均每隔30秒钟，就有1个人死于肺癌。化学疗法在生存率方面能提供湿度的帮助，但是毒性太大，因此迫切需要特异性的靶向涉及肿瘤生长的治疗剂。
表皮生长因子受体(EGFR)被确认为是在细胞生长和增值过程中至关重要的驱动因素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其他成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。
作为潜在的抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂备受关注。目前已经上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib，商品名为Iressa，由ASTRAZENECAUKLtd.开发)、埃罗替尼(Erlotinib，商品名为Tarceva，由Genentech，Inc.和OSIPharmaceuticals，Inc开发)、拉帕替尼(Lapatinib，商品名为Tykerb，由GlaxoSmithKline开发)，抑制EGFR野生型和激活型突变(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)，其结构如下，分别用于NSCLC和乳腺癌的治疗。临床研究证明吉非替尼、埃罗替尼对EGFR发生19号外显子缺失或L858R点突变的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药(Kobayashi，M.等，N.Engl.J.Med.，352：786-792，2005)，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生于EGFR发生二次突变(T790M)相关(PaoW.等，PlosMed.，2：1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。
T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药(Cai-HongYun等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，105：2070-2075，2008)
与可逆性EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的优点。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只受到受体再结合(也称为回复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过麦克尔加成反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(LiD等，Oncogene，27：4702-4711，2008)。目前已上市的不可逆EGFR抑制剂有BIBW-2992(Afatinib，BoehringerIngelheim开发)，在研的包括HKI-272(Neratinib，Wyeth开发)、EKB-569(Pelitinib，Wyeth开发)、PF00299804(Dacomitinib，Pfizer开发)等，其结构如下。
然而，这类能够抑制EGFRT790M的不可逆EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制作用也很大，带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食，虚弱无力(Besse，B.等Eur.J.CancerSuppl.，6，64，abstr.203，2008；Janne，P.A.等，J.Clin.Oncol.，25：3936-3944，2007)，因此虽然据文献报道，在临床前BIBW2992(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)显示具有显著的抗肿瘤活性，能抑制EGFR和EGFRT790M的活性，但在临床过程中因为这些不良反应的发生，最终限制了其临床给药剂量及有效血药浓度，使得BIBW2992(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)在克服T790M耐药突变方面未能取得令人瞩目的进展(KatakamiN，AtagiS，GotoK，etal.[J].JournalofClinicalOncology，2013，31(27)：3335-3341.；PA，BossDS，CamidgeDR，etal.[J].ClinicalCancerResearch，2011，17(5)：1131-1139.；LandiL，CappuzzoF.[J].TranslationalLungCancerResearch，2013，2(1)：40-49.)。
上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型为喹唑啉类化合物，目前已报道的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂，非特异性作用于EGFRT790M，由此导致一些副反应的发生。2009年，研究人员报道了一类嘧啶类的特异性作用于EGFRT790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下所示。与现有的苯胺喹唑啉EGFR抑制剂相比，此类嘧啶化合物对EGFRT790M的抑制活性提高了30-100倍，对野生型EGFR的抑制活性降低了100倍(WenjunZhou等，Nature，462：1070-1074，2009)，但后期该类嘧啶化合物未进入临床研究。
AvilaTherapeutics申请的国际专利WO2012061299A中公开了另一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中代表性的化合物为CO1686。据文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(WalterAO，SjinRTT，HaringsmaHJ，etal.[J].Cancerdiscovery，2013，3(12)：1404-1415.)。目前准备进入临床II期阶段。
ASTRAZENECAAB申请的国际专利WO2013014448A中也公开了一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中代表性的化合物为AZD9291，目前处在I期临床阶段。
为克服临床中常见的EGFR耐药性突变(例如T790M突变)以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，即开发更多的对某些激活突变体和耐药型突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的小分子抑制剂已经是当前抗肿瘤领域的迫切需要。本发明人在研究EGFR抑制剂的过程中，惊喜地发现了一类稠合嘧啶环衍生物，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR的抑制活性，能特异性作用于EGFRT790M，有很好的选择性，并且毒副作用较低。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
发明内容
本发明提供了一种如下式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
式中：
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-NR7R7′、卤素、-NO2；或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环烷基或杂环烷基；
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C4烷基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SOR7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中当R4为时，其酰胺氮原子作为杂原子直接参与形成环A得到杂芳基或杂环烷基；
R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～4的整数；
n为1～5的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
本发明提供通式(I)化合物，其能够抑制一种或多种EGFR激活型或耐药型突变，例如L858R激活突变体、19号外显子缺失激活突变体、T790M耐药型突变体。有利地，这种化合物可用于对基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症治疗。
本发明提供式(I)化合物，其对激活或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。
本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症方面的应用。
本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的药物的应用。
本发明还提供一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的式(I)化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供一种相比于野生型EGFR(WTEGFR)选择性地抑制生物样品中或患者中的EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明所提及癌症，可以选自肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
在本发明的一个优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式中R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基或-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
其中，R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式中所述每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SOR7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
所述R4为其中当R4为时，其酰胺氮原子作为杂原子直接参与形成环A得到杂芳基或杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基或-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B芳基为苯基或萘基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B芳基为苯基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B杂芳基为吡啶基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，R4为其中，R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，R4为其中，R7为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，每个R5独立地为卤素、-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的吖丁啶基、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供式(Ia-1)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明式(Ia-1)化合物的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地为C1-C4烷基，更优选的为-CH3。
在本发明式(Ia-1)化合物的一个优选实施方案中，m为0。
在本发明式(Ia-1)化合物的一个优选实施方案中，R4为其中，R7为氢。
在本发明式(Ia-1)化合物的一个优选实施方案中，每个R5独立地为-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1个选自C1-C4烷基或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基；
其中，R6为-(CH2)qNR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基；
n为1～2的整数；
q为0～2的整数；
p为0～2的整数。
在本发明式(Ia-1)化合物的一个更优选实施方案中，每个R5独立地为-OR7或-OR6，其中，R6为-(CH2)qNR7R7′；R7和R7′分别独立地为C1-C4烷基；
n为2；q为0～2的整数；p为0～2的整数。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供式(Ia-2)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7SO2R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明式(Ia-2)化合物的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地为C1-C4烷基，更优选的为-CH3。
在本发明式(Ia-2)化合物的一个优选实施方案中，m为0。
在本发明式(Ia-2)化合物的一个优选实施方案中，R4为其中，R7为氢。
在本发明式(Ia-2)化合物的一个优选实施方案中，每个R5独立地为-OR7、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-被1个卤代C1-C4烷基取代的吖丁啶基、-O(CH2)qSO2R7，或被1个选自C1-C4烷基、-NR7R7′或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
其中R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成吡咯烷基；
n为1～2的整数；
q为0～3的整数；
p为0～3的整数。
在本发明式(Ia-2)化合物的一个更优选实施方案中，每个R5独立地为-OR7或-NR6R7、或被1个选自C1-C4烷基、-NR7R7′或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基或哌啶基；
其中R6为-(CH2)qOR7或-(CH2)qNR7C(O)R7；R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；n为2；q为0～2的整数；p为0～2的整数。
在本发明的一个优选实施方案中，提供式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基、-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-SO2R6R7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B芳基为苯基或萘基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B芳基为苯基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
在本发明式(Ia)化合物的一个优选实施方案中，环B杂芳基为吡啶基。
在本发明式(Ib)化合物的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基。
在本发明式(Ib)化合物的一个优选实施方案中，每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基。
在本发明式(Ib)化合物的一个优选实施方案中，每个R5独立地为卤素、-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基或哌啶基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供式(Ib-1)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7SO2R7、-NR7(CH2)PC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
在本发明式(Ib-1)化合物的一个优选实施方案中，R1、R2各自独立地为C1-C4烷基，更优选的为-CH3。
在本发明式(Ib-2)化合物的一个优选实施方案中，m为0。
在本发明式(Ib-1)化合物的一个优选实施方案中，每个R5独立地为-OR7或-NR6R7，其中，R6为-(CH2)qNR7R7′；R7和R7′分别独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
n为1～2的整数；
q为0～2的整数。
在本发明中，作为式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，可具体提及：
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(2-羟乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-三氟乙氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[4-乙酰基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(R)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(S)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-异丙基氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(R)-2-[2-甲氧基-6-(3-二甲胺基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，它包括以下步骤：
其中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、m和n与上述通式(I)化合物中的定义相同。
以2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，与氨气发生氨解反应得到化合物(a)，化合物(a)经三溴化硼脱甲基得到化合物(b)，再与卤代酸酯(g)发生环合得到化合物(c)，化合物(c)与化合物(h)进行铃木偶联反应(Suzukireaction)得到化合物(d)，化合物(d)与胺(i)发生取代反应得到化合物(e)，还原化合物(e)的硝基得到化合物(f)，化合物(f)的氨基与适当的酰卤发生酰胺化反应得到化合物(I)。
本发明所述式(I)化合物的制备方法，其中化合物(b)与卤代酸酯(g)在碱的存在下发生环合得到化合物(c)，所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲胺、乙胺、三乙胺等；还原化合物(e)的硝基得到化合物(f)的步骤中还原方法为常规方法，例如钯碳/氢气还原、PtO2/氢气还原、铁粉还原；化合物(f)的氨基与适当的酰卤发生酰胺化反应得到化合物(I)的步骤中使用的酰卤包括酰氯、酰溴。
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴。
C1-C4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，更优选甲基。
卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的如本文定义的C1-C4烷基，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等。
烯基是指烃基团衍生出的单价基，C2-C6烯基是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳双键的烯基，包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯及类似基团。
炔基是指烃基团衍生出的单价基，C2-C6炔基是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳三键的炔基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及类似基团。
环烷基是指由单环或多环的饱和或部分未饱和的脂肪族碳环环状化合物衍生的单价基，C3～C8-环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环辛烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，以及C9～C12-包括但不限于双环[2.2.1]庚基及双环[2.2.1]辛基等。
杂环烷基是指饱和或部分不饱和的(但非芳族的)三至八个环原子的一价单环基团，优选4～7元环，或饱和或部分不饱和的(但非芳族的)五至十二个环原子的一价稠合二环基团，优选7～10元环，其中1至4个环杂原子独立地选自O、S、N，其余环原子为碳。所述杂环烷基包括但不限于吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊环(dioxolane)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、六氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、四氢呋喃基等，优选吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
芳基是指芳香族环烃基，具有一或多个芳香环，稠环或非稠环的碳环系统，包括，但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基(indanyl)、茚基(indenyl)及类似基团，优选碳原子数为6至14个，更优选为6至10个的芳基，如苯基和萘基，更优选苯基。
杂芳基是指含有1至4个选自N、S或O的杂原子的5至6元单环杂芳基或其与苯环稠而成的双环式杂芳基，它可以是部分饱和的。所述杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基，优选吡唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
应了解，本文所述环烷基、杂环烷基及其类似基团可进一步被取代。在此所述取代包括，但不仅限于C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤素、-OH、-OC1-C4烷基、-NO2、-NH2、-N(C1-C4烷基)2、-CN、-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-C4烷基、-NH-C(O)-C1-C4烷基。
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.05-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，0.5-35mg/kg体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如，季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；和(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇只、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或以不用制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物和一种其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。
通过对激活型突变即19号外显子缺失型激活突变肿瘤细胞如HCC827细胞、耐药型肿瘤细胞如H1975以及野生型EGFR人皮肤癌细胞A431的体外增值抑制试验，证明本发明化合物对激活突变或耐药型突变肿瘤细胞具有良好的增值抑制作用，但相对的对野生型EGFR癌细胞的增值抑制作用较弱，选择性好。本发明化合物可用作治疗由EGFR激活型或耐药型突变体活性介导的疾病或病况、特别是肿瘤例如癌症的药物。所述癌症包括但不限于，例如肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤，尤其对于表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFRT790M)的肿瘤类型有更好的应用。举例来说，本发明化合物可作为和用于治疗非小细胞癌(EGFRT790M)的药物。可用于克服临床上应用吉非替尼、埃罗替尼后由EGFRT790M引起的耐药性问题。且因与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，预期本发明化合物在应用于治疗癌症的过程当中产生的毒副作用相对较小。
本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明B(SulforhodamIneB，SRB)蛋白染色法，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]×100％
空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版本，四参数拟合方法计算。每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值为抑制能力的最终指标。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。
具体实施方式
I.本发明化合物制备实施例
实施例1：2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)硝基苯的合成
5-氟-2-硝基苯甲醚(0.51g)溶于二甲亚砜20ml中，依次加入N-甲基哌嗪(1.3ml)、碳酸钾(1.25g)，升温至90℃反应。搅拌反应0.5小时停止反应。将反应液搅拌下倒入冰水化合物100ml中，黄色针状结晶析出，抽滤，晾干，得黄色固体0.71g。MSm/z：252.2(M+1).
步骤2：2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的合成
1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(250mg)溶于乙醇中，加适量钯碳，氢气氛下搅拌反应1小时。将反应液抽滤除去钯碳，减压蒸干，得紫红色油状物(211mg)。MSm/z：222.3(M+1).
步骤3：2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺的合成
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶(100g)溶于甲醇中，室温下通氨气搅拌反应24小时。反应液减压蒸干，得白色固体，加入石油醚/乙酸乙酯(10∶1)打浆3-5次，抽滤，得白色固体61g。MSm/z：160.0(M+1).
步骤4：4-氨基-2-氯嘧啶-5-醇的合成
2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(25g)溶于二氯甲烷200ml中，冰浴，氮气保护下缓慢滴加三溴化硼(75ml)，滴完升至室温，缓慢加热到50℃搅拌反应过夜。冷却，缓慢加入到2L含冰块甲醇中，边加边搅拌。加入碳酸钾调pH至12，乙酸乙酯萃取，水层稀盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干，得白色固体47.6g。MSm/z：146.0(M+1).
步骤5：2-氯-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
将4-氨基-2-氯嘧啶-5-醇(48g)加入乙腈300ml中，室温搅拌，加入碳酸钾(72g)，2-溴异丁酸甲酯(180g)。升温至60℃，搅拌反应48小时。停止反应，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干，得粗品固体，石油醚打浆，过滤，得白色固体38g。MSm/z：214.0(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，1.59(s，6H).
步骤6：2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
将2-氯-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(8g)、醋酸铜(3.4g)加入到干燥二氯甲烷50ml中。加入N，N-二异丙基乙胺(6.5ml)，活化分子筛(8g)，室温搅拌，加入3-硝基苯硼酸(4g)，室温搅拌过夜。停止反应，加硅藻土过滤，石油醚/乙酸乙酯(10∶1)反复冲洗滤饼。滤液以饱和食盐水洗涤，干燥有机相，蒸干，得粗品固体。加石油醚打浆，过滤，得黄褐色固体7.2g。MSm/z：335.0(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，1.69(s，6H).
步骤7：2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(1.35g)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.2g)加入仲丁醇5ml中，三氟乙酸调pH至4，升温至回流反应3小时。TLC薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得黄色油状物0.6g。MSm/z：520.2(M+1).
步骤8：8-(3-氨基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(100mg)溶于二氯甲烷中，加三氟醋酸、钯碳适量，氢气氛下搅拌反应2小时。反应液过滤除去钯碳，减压蒸干，得无色油状物80mg。MSm/z：490.2(M+1).
步骤9：2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
8-(3-氨基苯基)-2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(20mg)溶于二氯甲烷3ml中，冰浴下加三乙胺(8mg)、丙烯酰氯(4mg)，搅拌反应0.5小时。TLC薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得黄色油状物8mg。MSm/z：544.3(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝7.1Hz，1H)，7.71(br，1H)，7.54(s，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，2H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝9.7Hz，2H)，6.25(m，1H)，6.18(d，J＝8.7Hz，1H)，5.75(d，J＝10.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.14(br，4H)，2.72(br，4H)，2.45(s，3H)，1.63(s，6H).
实施例2：2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：6-氯-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的合成
2，6-二氯-3-硝基吡啶(3g)、三氟乙醇(1.58g)加入到20ml四氢呋喃中，冰浴下分批加入钠氢(共0.41g)，加完搅拌反应2小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相以清水、饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干，黄色油状物3.4g。MSm/z：257.0(M+1).
步骤2：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的合成
6-氯-3-硝基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(0.3g)溶于3ml乙醇中，搅拌下加入甲基哌嗪(0.49g)，升温至50℃反应2小时。停止反应，加入清水，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干，得黄色固体140mg。MSm/z：321.3(M+1).
步骤3：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺的合成
1-甲基-4-(5-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌嗪(140mg)溶于甲醇4ml中，加入适量钯碳，氢气氛下搅拌反应1小时。抽滤，蒸干，得淡紫色油状物103mg。MSm/z：291.1(M+1).
步骤4：6，6-二甲基-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(100mg)、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺(79mg)加入到仲丁醇2ml中，三氟醋酸调pH至3-4，加热回流反应3小时。TLC薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得黄色油状物50mg。MSm/z：589.2(M+1).
步骤5：6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
6，6-二甲基-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(20mg)溶于二氯甲烷中，加入适量钯碳，氢气氛下搅拌反应3小时。抽滤，蒸干，得无色油状物15mg。MSm/z：559.2(M+1).
步骤6：2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-2-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮(75mg)溶于二氯甲烷3ml中，冰浴下加丙烯酰氯(12.1mg)、三乙胺(16.3mg)，室温搅拌3小时。TLC薄层层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)分离得黄色油状物10mg。MSm/z：613.2(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.42(d，J＝16.7Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.9，10.3Hz，1H)，5.92(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80(d，J＝8.6Hz，1H)，4.69(q，J＝8.5Hz，2H)，3.42(br，4H)，2.62(br，4H)，2.41(s，3H)，1.63(s，6H).
实施例3：2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)硝基苯的合成
比照实施例1步骤2方法制备。MSm/z：238.1(M+1).
步骤2：2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)硝基苯的合成
2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)硝基苯(1.4g)溶于二氯甲烷25ml中，加三乙胺(0.89g)，冰浴下滴加乙酰氯(0.6ml)，滴完搅拌反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层以清水洗涤，干燥，减压蒸干，得黄色固体1.2g。MSm/z：280.1(M+1).
步骤3：2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺的合成
比照实施例1步骤2方法制备。MSm/z：238.1(M+1).
步骤4：2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例1步骤7方法制备。MSm/z：548.2(M+1).
步骤4：2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例1步骤8方法制备。MSm/z：518.2(M+1).
步骤5：2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例1步骤9方法制备。MSm/z：572.3(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.41(d，J＝16.8Hz，1H)，6.18(m，2H)，5.76(d，J＝11.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.74(br，2H)，3.59(br，2H)，3.01(br，4H)，2.14(s，3H)，1.63(s，6H).
实施例4：2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
按照实施例2各步骤方法制备。MSm/z：641.2(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.40(d，J＝16.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.92(d，J＝8.7Hz，1H)，5.75(d，J＝10.3Hz，1H)，4.70(q，J＝8.5Hz，2H)，3.69(br，2H)，3.55(br，2H)，3.38(br，2H)，3.30(br，2H)，2.13(s，3H)，1.63(s，6H).
实施例5：2-{4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮
按照实施例1各步骤方法制备。MSm/z：546.3(M+1).
实施例6：2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：N，N，N’-三甲基-N’-(5-硝基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二胺的合成
按照实施例2步骤2方法制备。MSm/z：323.1(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，6.19(d，J＝9.1Hz，1H)，4.88(q，J＝8.3Hz，2H)，3.72(br，2H)，3.19(s，3H)，2.54(m，2H)，2.32(s，6H).
步骤2：N’-(2-(二甲基氨基)乙基)-N’-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2，5-二胺的合成
按照实施例2步骤3方法制备。MSm/z：293.2(M+1).
步骤3：2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
按照实施例2步骤4方法制备。MSm/z：591.2(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(br，1H)，6.87(br，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(q，J＝8.4Hz，2H)，3.93(br，2H)，3.18(br，2H)，2.97(s，3H)，2.86(s，6H)，1.66(s，6H).
步骤4：2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例2步骤5方法制备。MSm/z：561.2(M+1).
步骤5：2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例2步骤6方法制备。MSm/z：615.3(M+1).
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.05(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.26(dd，J＝16.9，1.9Hz，1H)，5.90(d，J＝8.3Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.1，1.9Hz，1H)，4.83(q，J＝9.1Hz，2H)，3.53(br，2H)，2.91(s，3H)，2.42(br，2H)，2.23(s，6H)，1.54(s，6H).
实施例7：2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：6-氯-2-[3-(甲硫基)丙氧基]-3-硝基吡啶的合成
2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.96g)、3-甲硫基丙醇(0.53g)加入到12ml四氢呋喃中，冰浴下加入钠氢(0.2g)，加完搅拌反应1小时。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相以清水、饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干，黄色油状物1.15g。
步骤2：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲硫基)丙氧基]-3-硝基吡啶的合成
6-氯-2-[3-(甲硫基)丙氧基]-3-硝基吡啶(0.26g)溶于3ml乙醇中，搅拌下加入甲基哌嗪(0.2g)，升温至50℃反应2小时。停止反应，加入清水，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸干，得黄色油状物330mg。MSm/z：327.2(M+1).
步骤3：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-胺的合成
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲硫基)丙氧基]-3-硝基吡啶(0.28g)溶于5ml乙醇中，冰浴下滴加两当量过硫酸氢钾复合盐(Oxone)水溶液，滴完搅拌10分钟，撤去冰浴，加入铁粉(0.96g)，饱和氯化铵溶液(3ml)，搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取，清水、饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干，得黄褐色油状物250mg。MSm/z：329.1(M+1).
步骤4：2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例2步骤4方法制备。MSm/z：627.1(M+1).
步骤5：2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例2步骤5方法制备。MSm/z：597.3(M+1).
步骤6：2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮的合成
比照实施例2步骤6方法制备。MSm/z：651.3(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(br，1H)，7.49(m，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝16.3Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.3，10.3Hz，1H)，5.91(d，J＝8.1Hz，1H)，5.74(d，J＝10.3Hz，1H)，4.37(t，J＝6.1Hz，2H)，3.67(br，4H)，3.16(br，4H)，3.15(t，J＝8.1Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.43(s，3H)，2.28(m，2H)，1.63(s，6H).
实施例8：2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
按照实施例6各步骤方法制备。MSm/z：647.2(M+1).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝16.8，1.1Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.78(m，2H)，4.73(q，J＝8.6Hz，2H)，4.61(t，J＝4.9Hz，1H)，4.49(t，J＝4.9Hz，1H)，3.57(m，2H)，2.96(s，3H)，2.81(t，J＝4.9Hz，1H)，2.74(t，J＝4.9Hz，1H)，2.61(m，2H)，2.40(s，3H)，1.65(s，6H).
实施例9：2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
按照实施例6各步骤方法制备。MSm/z：579.3(M+1).
1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.44(s，1H)，9.81(br，1H)，8.13(s，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝17.0，10.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝16.9，1.6Hz，1H)，5.94(br，1H)，5.79(d，J＝11.8Hz，1H)，4.93(t，J＝4.0Hz，1H)，4.81(t，J＝4.0Hz，1H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.60(m，2H)，3.40(m，2H)，2.93(s，3H)，2.92(s，2H)，2.51(s，3H)，1.59(s，6H).
实施例10：2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺的合成
2-甲氧基-4-氟硝基苯(3.4g，20mmol)溶于50mL四氢呋喃中，室温下加入60％的钠氢(1.2g，30mmol)，置换瓶中气体，氮气保护下，将反应液冷却至5℃下，滴加含N，N-二甲基乙醇胺(2.2mL，22mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加完毕，升至室温反应过夜。向反应液中加入4mL水淬灭反应，减压蒸除大部分溶剂，用100mL乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用硅胶柱分离(乙酸乙酯)，得到2.2g产品。收率为46％。MSm/z：241.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.70(t，J＝5.5Hz，2H)，2.29(s，6H)。
步骤2：2-(3-甲氧基-4-氨基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺的合成
将2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(1.02g，4.25mmol)溶于15mL乙醇，氮气保护下，加入钯碳(95mg)，通入氢气，室温反应过夜。停止通入氢气，将反应液过滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩得到900mg黑色液体，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤3：2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
将2-(3-甲氧基-4-氨基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺(700mg，3.33mmol)溶于10mL2-戊醇，室温下加入三氟乙酸(0.22mL，2.96mmol)，氮气保护下，加入2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮，120℃反应3小时，100℃反应过夜。反应完毕，将反应液减压浓缩，硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲烷＝100∶0-40∶1)，得到500mg产物。收率为30％。MSm/z：509.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(ddd，J＝8.2，2.1，1.0Hz，1H)，8.21(t，J＝2.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.75(t，J＝8.1Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝3.4Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.06(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.16(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.00(t，J＝5.3Hz，2H)，2.58(s，6H)，1.67(s，6H)。
步骤4：2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
将2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮(500mg，0.98mmol)溶于3mL乙醇和1mL水，加入铁粉(190mg，3.39mmol)和氯化铵(40mg，0.75mmol)，80℃反应1小时。过滤，滤饼用乙醇淋洗，减压蒸干溶剂，加入100mL二氯甲烷，依次用50mL碳酸氢钠饱和溶液、50mL水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到330mg固体。收率为70％。MSm/z：479.2。
步骤5：2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
将2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮(50mg，0.105mmol)溶于2mL二氯甲烷，冰水浴冷却，加入丙烯酰氯(8.5μL，0.105mmol)。室温下反应1小时，减压蒸除溶剂，制备板分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到28mg产物。收率为50％。MSm/z：533.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.04(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，6.52(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，6.44-6.35(m，2H)，6.17(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.1，1.4Hz，1H)，4.30(t，J＝4.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.16(t，J＝4.9Hz，2H)，2.71(s，6H)，1.65(s，6H)。
实施例11：2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-二甲氨基-N-[3-甲氧基-4-(N，N-双叔丁氧羰基胺基)]乙酰胺的合成
向100mL单口瓶中加入2-二甲胺基乙酸(0.43g，4.14mmol)，20mLN，N-二甲基乙酰胺，二异丙基乙基胺(1.15g，8.87mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.8g，4.73mmol)，室温下搅拌15分钟，加入3-甲氧基-4-[N，N-(双叔丁氧基羰基)胺基]苯胺(1.0g，2.96mmol)，室温下继续搅拌1小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×2)和饱和盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到0.7g产物。收率为56％。MSm/z：424。
步骤2：2-二甲氨基-N-(3-甲氧基-4-氨基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中加入2-二甲氨基-N-[3-甲氧基-4-(N，N-双叔丁氧羰基胺基)]乙酰胺(0.6g，1.4mmol)，5mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸，室温下搅拌4小时。将反应液减压蒸干，残留物溶于100mL二氯甲烷，依次用80mL饱和碳酸氢钠和80mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到0.24g黄褐色油状物，静止后固化。收率为76％。MSm/z：224。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.07(s，2H)，2.39(s，6H)。
步骤3：2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
向25mL单口瓶中加入2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮(150mg，0.45mmol)，2-二甲氨基-N-(3-甲氧基-4-氨基)乙酰胺(120mg，0.54mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg，0.03mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(31mg，0.054mmol)，磷酸钾(190mg，0.90mmol)和6mL二氧六环氮气保护下，100℃反应过夜。硅藻土助滤，滤液减压蒸干，制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到120mg产物。收率为51％。MSm/z：522。
步骤4：2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤4。收率为71％。MSm/z：492。
步骤5：2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为30％。MSm/z：546。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.83(s，1H)，8.18(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.26(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.35(s，2H)，2.44(s，6H)，1.58(s，6H)。
实施例12：2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基-3-硝基吡啶的合成
将2-三氟乙氧基-3-硝基-6-氯吡啶(256mg，1mmol)溶于2mL异丙醇，加入N，N-二甲基-2-(甲胺基)乙酰胺(348mg，3mmol)，室温下反应1小时，反应液中有固体析出，原料未消耗完毕，向反应液中加入0.5mL二异丙基乙基胺，继续反应1.5小时。过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到257mg黄色固体。收率为76％。MSm/z：337.1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝9.1Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.79(q，J＝7.9Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)。
步骤2：6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基-3-胺基吡啶的合成
将6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基-3-硝基吡啶(250mg，0.74mmol)悬浮于6mL甲醇，加入20mg二氧化铂，通入氢气，室温下搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱分离(乙酸乙酯)，得到220mg产物。收率为97％。MSm/z：307.2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.12(d，J＝8.3Hz，1H)，4.69(q，J＝8.6Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.07(s，3H)，3.05(s，3H)，2.97(s，3H)。
步骤3：2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
向6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基-3-胺基吡啶(92mg，0.3mmol)，2-氯-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮(150mg，0.45mmol)和磷酸钾(175mg，0.825mmol)的混合物中加入2mL二氧六环，三(二亚苄基丙酮)二钯(17mg，0.018mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.036mmol)，氮气保护下，90℃反应过夜。硅藻土助滤，滤液减压蒸干，制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到85mg产物。收率为47％。MSm/z：605.2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.35(m，1H)，8.21(t，J＝2.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，6.77(s，1H)，5.80(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65(q，J＝8.6Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.07(s，3H)，3.06(s，3H)，2.98(s，3H)，1.68(s，6H)。
步骤4：2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成与实施例12的步骤2相同。收率为82％。MSm/z：575.2。
步骤5：2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为28％。MSm/z：629.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.03(s，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.34(d，J＝16.8Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.81(d，J＝8.6Hz，1H)，5.63(d，J＝10.2Hz，1H)，4.56(q，J＝8.6Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.06(s，3H)，3.00(s，3H)，2.97(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例13：2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：N-甲基-N-{2-[甲基(5-硝基-6-三氟乙氧基吡啶-2-基)胺基]乙基}乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤1。
步骤2：N-甲基-N-{2-[甲基(5-氨基-6-三氟乙氧基吡啶-2-基)胺基]乙基}乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。
步骤3：2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为58％。MSm/z：619。
步骤4：2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为88％。MSm/z：589。
步骤5：2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为44％。MSm/z：643。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，2H)，7.75(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.34(m，2H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.26(d，J＝16.5Hz，1H)，5.96-5.89(m，1H)，5.77(d，J＝10.1Hz，1H)，4.91-4.79(m，2H)，3.61(d，J＝6.0Hz，2H)，3.39(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88(s，6H)，1.88(s，3H)，1.56(s，6H)。
实施例14：2-[6-(2-羟乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-三氟乙氧基-3-硝基-6-(2-羟乙基甲胺基)吡啶的合成
向2-三氟乙氧基-3-硝基-6-氯吡啶(456mg，1.78mmol)中加入2-甲胺基乙醇(2mL，25mmol)，室温下反应1小时。向反应液中加入30mL水，析出黄色固体。过滤，滤饼用水洗涤，烘干。粗产品用硅胶柱分离，得到410mg固体。收率为79％。MSm/z：296.1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，6.25(d，J＝9.1Hz，1H)，4.85(q，J＝8.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.82(s，2H)，3.25(s，3H)。
步骤2：2-三氟乙氧基-3-胺基-6-(2-羟乙基甲胺基)吡啶的合成
该化合物的合成与实施例10的步骤4相同。收率为96％。MSm/z：266.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.08(d，J＝8.3Hz，1H)，4.72(q，J＝8.6Hz，2H)，3.81(t，J＝5.4Hz，2H)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，2.99(s，3H)。
步骤3：2-[6-(2-羟乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成与实施例11的步骤3相同。收率为11％。MSm/z：588.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝16.8Hz，1H)，6.24-6.15(m，1H)，5.88-5.71(m，2H)，4.67(q，J＝8.6Hz，2H)，3.75(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，1H)，3.01(d，J＝8.5Hz，3H)，1.65(s，6H)。
实施例15：2-[6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-三氟乙氧基-3-硝基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶的合成
2-三氟乙氧基-3-硝基-6-氯吡啶(256mg，1mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入4-二甲氨基哌啶(140mg，1.1mmol)，室温下反应2小时，原料未反应完全，补加4-二甲氨基哌啶(0.5mL，3.55mmol)室温下反应10分钟。向反应液中加入30mL水，100mL乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到298mg产物。收率为86％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝9.3Hz，1H)，6.65(d，J＝9.3Hz，1H)，5.09(q，J＝9.0Hz，2H)，4.47(brs，2H)，3.07(t，J＝12.0Hz，2H)，2.63(brs，1H)，2.28(s，6H)，1.91(d，J＝12.2Hz，2H)，1.42(qd，J＝12.3，3.6Hz，2H)。
MSm/z：349.2。
步骤2：2-三氟乙氧基-3-氨基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶的合成
该化合物的合成与实施例10的步骤4相同。收率为74％。
步骤3：2-[6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成与实施例11的步骤3相同。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.06(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝11.3Hz，2H)，6.49(dd，J＝16.8，9.6Hz，1H)，6.41(d，J＝16.6Hz，1H)，5.96(d，J＝8.7Hz，1H)，5.74(d，J＝9.7Hz，1H)，4.69(q，J＝8.5Hz，2H)，4.25(d，J＝12.7Hz，2H)，3.23-3.17(m，1H)，2.79-2.64(m，8H)，2.17(d，J＝11.0Hz，2H)，1.78-1.58(m，8H)。
实施例16：2-[2-三氟乙氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(二甲胺基)-N-(5-硝基-6-三氟乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为72％。MSm/z：323。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.90(q，J＝8.2Hz，2H)，3.17(s，2H)，2.44(s，6H)。
步骤2：2-(二甲胺基)-N-(5-氨基-6-三氟乙氧基吡啶-2-基)乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为88％。MSm/z：293。
步骤3：2-[2-三氟乙氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为46％。MSm/z：615。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(s，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝16.9，1.3Hz，1H)，6.26(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.1，1.3Hz，1H)，4.75(q，J＝8.4Hz，2H)，3.13(s，2H)，2.42(s，6H)，1.68(s，6H)。
实施例17：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-甲氧基-3-硝基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤1。收率为62％。MSm/z：291.1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝9.1Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.49(s，2H)，4.00(s，3H)，3.25(s，3H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)。
步骤2：2-甲氧基-3-胺基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为90％。
步骤3：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为38％。MSm/z：537.2。
步骤4：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为87％。
步骤5：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为19％。MSm/z：561.2。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.39(d，J＝16.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，5.74(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(d，J＝10.1Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.79(s，3H)，3.07(s，3H)，3.01(s，3H)，2.98(s，3H)，1.64(s，6H)。
实施例18：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(二甲胺基)-N-(5-硝基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为49％。MSm/z：255。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.17(s，2H)，2.44(s，6H)。
步骤2：2-(二甲胺基)-N-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为99％。MSm/z：225。
步骤3：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为43％。MSm/z：523。
步骤4：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为71％。MSm/z：493。
步骤5：2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为54％。MSm/z：547。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(dd，J＝16.9，1.3Hz，1H)，6.27(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.0，1.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.15(s，2H)，2.43(s，6H)，1.67(s，6H)。
实施例19：2-[2-甲氧基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-甲氧基-3-硝基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶的合成
2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶(376mg，2mmol)溶于4mL异丙醇，加入4-二甲氨基哌啶(0.56mL，4mmol)，室温下反应4小时，反应液中有固体析出。过滤，滤饼用异丙醇淋洗，烘干，得到300mg产物。收率为54％。MSm/z：281.4。
步骤2：2-甲氧基-3-氨基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为75％。MSm/z：251.2。
步骤3：2-[2-甲氧基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为9％。MSm/z：573.4。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.72-7.59(m，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.42(d，J＝16.6Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.6，10.0Hz，1H)，5.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.74(d，J＝10.0Hz，1H)，4.22(d，J＝12.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.82-2.75(m，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.50(s，6H)，2.00(d，J＝11.8Hz，2H)，1.69-1.53(m，8H)。
实施例20：2-{2-甲氧基-6-[4-乙酰基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤1。
步骤2：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-胺基-6-甲氧基吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。
步骤3：2-{2-甲氧基-6-[4-乙酰基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为22％。MSm/z：573。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.17(s，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝16.9，1.2Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，5.86(d，J＝8.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝10.2，1.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.15(s，3H)，1.65(s，6H)。
实施例21：2-{2-甲氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：6-甲氧基-N-甲基-5-硝基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-吡啶-2-胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤1。
步骤2：6-甲氧基-H2-甲基H2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-2，5-二胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。
步骤3：2-{2-甲氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为22％。MSm/z：573。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝16.9，1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝8.6Hz，1H)，5.66(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.86(s，5H)，3.80(brs，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.84(brs，2H)，2.21(brs，2H)，2.09(brs，2H)，1.63(s，6H)。
实施例22：2-{2-甲氧基-6-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤1。
步骤2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-胺基-6-甲氧基吡啶的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。
步骤3：2-{2-甲氧基-6-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为26％。MSm/z：545。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73-7.56(m，2H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44-6.25(m，2H)，5.85(d，J＝8.6Hz，1H)，5.72(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.57(brs，4H)，2.83(brs，4H)，2.54(s，3H)，1.62(s，6H)。
实施例23：2-{2-甲氧基-6-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁环-3-胺基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶的合成
将2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶(1.32g，7.02mmol)溶于1mL二甲亚砜，加入3-氨基-1-叔丁氧羰基氮杂环丁烷(2.4g，13.95mmol)和二异丙基乙基胺(2.5mL，14.34mmol)，100℃反应2小时，冷却至室温。加入50mL水，50mL乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干。粗产品用硅胶柱分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝100∶0-5∶1)，得到2.2g产物。收率为97％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝8.9Hz，1H)，6.07(d，J＝8.9Hz，1H)，6.03(d，J＝5.3Hz，1H)，4.68(t，J＝10.0Hz，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.04(s，3H)，3.90(dd，J＝9.3，5.1Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：2-(氮杂环丁环-3-胺基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶二(三氟乙酸)盐的合成
将2-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁环-3-胺基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶(2.2g，6.8mmol)溶于20mL二氯甲烷，10mL三氟乙酸，室温下反应1小时。减压蒸除溶剂，向残留物中加入适量甲苯，再次减压蒸干，得到黄色粗品，直接用于下一步反应。MSm/z：225.2。
步骤3：2-[N-(2-氟乙基)氮杂环丁环-3-胺基]-5-硝基-6-甲氧基吡啶的合成
向2-(氮杂环丁环-3-胺基)-5-硝基-6-甲氧基吡啶二(三氟乙酸)盐(400mg，1.883mmol)中加入10mL乙腈，碳酸铯(860mg，2.65mmol)，2-溴-1-氟乙烷(59μL，0.795mmol)，50℃反应过夜。向反应液中加入10mL水，20mL乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，制备板分离(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到40mg产物。收率为8％。MSm/z：271.1。
步骤4：2-[N-(2-氟乙基)氮杂环丁环-3-胺基]-5-氨基-6-甲氧基吡啶的合成
该化合物的合成与实施例12的步骤2相同。收率为100％。
步骤5：2-{2-甲氧基-6-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为11％。MSm/z：563.3。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝6.4Hz，2H)，6.41(d，J＝2.8Hz，1H)，5.74(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，5.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.57-4.48(m，1H)，4.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.48-3.44(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，1.65(s，6H)。
实施例24：(R)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成方法同实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝4.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.8Hz，1H)，6.58-6.41(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，5.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.77-5.59(m，2H)，4.71-4.47(m，1H)，4.59-5.56(m，1H)，4.19(t，J＝9.2Hz，1H)，3.97-3.91(m，5H)，3.77(d，J＝8.6Hz，2H)，3.65(dd，J＝17.8，8.3Hz，1H)，3.53(dd，J＝18.8，10.6Hz，1H)，3.01(d，J＝7.2Hz，3H)，2.97-2.93(m，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.84-2.75(m，2H)，2.52(d，J＝7.9Hz，3H)，2.28-2.14(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.53-1.50(m，6H)。
实施例25：(S)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成方法同实施例1。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝4.9Hz，1H)，6.81(d，J＝5.3Hz，1H)，6.57-6.42(m，1H)，6.40-6.34(m，1H)，5.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.78-5.60(m，2H)，4.68-4.63(m，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.20(t，J＝9.2Hz，1H)，4.02-3.87(m，5H)，3.79-3.73(m，2H)，3.70-3.62(m，1H)，3.58-3.50(m，1H)，3.03(d，J＝6.9Hz，3H)，2.97-2.70(m，4H)，2.52-2.44(m，3H)，2.27-2.22(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.56-1.49(m，6H)。
实施例26：2-{2-异丙基氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成方法同实施例21。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，6.41(d，J＝16.7Hz，1H)，5.78(d，J＝7.6Hz，1H)，5.69(d，J＝10.0Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，3.80(t，J＝6.5Hz，2H)，3.27(brs，4H)，3.18(t，J＝6.9Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.12-2.10(m，4H)，1.66(s，6H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)。
实施例27：2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：2-(二甲胺基)-N-甲基-N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)乙酰胺的合成
向100mL单口瓶中加入N-甲基-3-甲氧基-4-硝基苯胺(600mg，3.3mmol)及25mLN，N-二甲基甲酰胺，冰水浴冷却至5℃，加入60％的钠氢(1.32g，33mmol)，搅拌10分钟后，加入2-二甲胺基乙酰氯(1.2g，9.9mmol)，继续搅拌2小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，依次用水(120mL×2)、饱和氯化钠溶液(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到220mg产物，收率为25％。MSm/z：268。
步骤2：2-(二甲胺基)-N-甲基-N-(3-甲氧基-4-氨基苯基)乙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为92％。MSm/z：238。
步骤3：2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为74％。MSm/z：536。
步骤4：2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为79％。MSm/z：506。
步骤5：2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为34％。MSm/z：560。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.23(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.97(s，1H)，6.50(dd，J＝17.0，10.1Hz，2H)，6.25(dt，J＝4.4，2.6Hz，1H)，5.76(dd，J＝10.1，2.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，2H)，3.13(s，3H)，2.49(s，6H)，1.60(s，6H)。
实施例28：2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
步骤1：3-二甲胺基-N-[3-甲氧基-4-(N，N-双叔丁氧羰基胺基)苯基]丙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤1。收率为29％。MSm/z：438。
步骤2：3-二甲胺基-N-(3-甲氧基-4-氨基苯基)丙酰胺的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤2。收率为86％。MSm/z：238。
步骤3：2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-硝基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例11的步骤3。收率为51％。MSm/z：536。
步骤4：2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-氨基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例12的步骤2。收率为79％。MSm/z：506。
步骤5：2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮的合成
该化合物的合成同实施例10的步骤5。收率为24％。MSm/z：560。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，9.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.45(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，6.94(d，J＝7.1Hz，1H)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.9，10.1Hz，1H)，6.34(d，J＝16.7Hz，1H)，5.63(d，J＝11.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.30(t，J＝6.2Hz，2H)，2.95(d，J＝6.2Hz，2H)，2.73(s，6H)，1.62(s，6H)。
实施例29：(R)-2-[2-甲氧基-6-(3-二甲胺基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮
该化合物的合成同实施例19。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝4.0Hz，2H)，6.45-6.35(m，2H)，5.69(dd，J＝8.1，3.6Hz，1H)，5.55(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68-3.61(m，3H)，3.51-3.45(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.63(s，6H)，2.34-2.19(m，2H)，1.62(s，6H)。
II.本发明化合物活性测试实施例
测试实施例1：本发明化合物对人皮肤癌细胞(A431，野生型EGFR)、人肺癌细胞(HCC827，EGFR19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(H1975，EGFRL858R/T790M耐药型突变)增殖抑制作用
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度为5000个/孔；细胞悬液180μl/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μl/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养72小时。终止培养，每孔加入50μl预冷(4℃)的50％三氯乙酸即TCA(终浓度10％)，放置在4℃固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/ml的磺酰罗丹明B即SRB，每孔加入100μl，室温染色1H，弃上清，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μl的10mM的Tris-HCl溶液溶解，在510nm波长处测OD值，并进行数据整理计算抑制率。结果见表1：
表1
| HCC827 | H1975 | A431 | |
| 实施例1化合物 | A | A | B |
| 实施例2化合物 | A | A | D |
| 实施例3化合物 | A | C | D |
| 实施例4化合物 | A | A | D |
| 实施例5化合物 | A | A | C |
| 实施例6化合物 | A | A | C |
| 实施例7化合物 | B | C | D |
| 实施例8化合物 | A | A | B |
| 实施例9化合物 | A | B | B |
| 实施例10化合物 | A | A | D |
| 实施例11化合物 | A | A | C |
| 实施例12化合物 | A | B | D |
| 实施例13化合物 | A | A | D |
| 实施例14化合物 | A | A | D |
| 实施例15化合物 | A | A | D |
| 实施例16化合物 | A | C | D |
| 实施例17化合物 | A | C | D |
| 实施例18化合物 | A | C | D |
| 实施例19化合物 | A | A | C |
| 实施例20化合物 | A | A | D |
| 实施例21化合物 | A | A | C |
| 实施例22化合物 | A | A | C |
| 实施例23化合物 | A | B | D |
| 实施例24化合物 | B | C | D |
| 实施例25化合物 | B | C | D |
| 实施例26化合物 | B | C | D |
| 实施例27化合物 | A | B | D |
| 实施例28化合物 | B | B | D |
| 实施例29化合物 | A | B | D |
A表示IC50为1-100nM；B表示IC50为100-500nM；
C表示IC50为500-1000nM；D表示IC50为1000-10000nM
测试结果表明：本发明化合物对人肺癌细胞(HCC827，EGFR19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(H1975，EGFRL858R/T790M耐药型突变)具有良好的增殖抑制作用，对人皮肤癌细胞(A431，野生型EGFR)的增值抑制作用相对较弱，选择性好。
在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范围。
Claims (25)
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，
式中：
环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基、-OR7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-NR7R7′、卤素、-NO2；或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环烷基或杂环烷基；
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C4烷基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SOR7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中当R4为时，其酰胺氮原子作为杂原子直接参与形成环A得到杂芳基或杂环烷基；
R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～4的整数；
n为1～5的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基或-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
其中，R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SOR7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
所述R4为其中当R4为时，其酰胺氮原子作为杂原子直接参与形成环A得到杂芳基或杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
4.如权利要求1～3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(Ia)化合物，
其中，环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基或-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-SO2R6R7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述环B芳基为苯基，所述环B杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
6.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R4为
其中，R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基。
7.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为卤素、-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的吖丁啶基、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
8.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(Ia-1)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1个选自C1-C4烷基或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基；
其中，R6为-(CH2)qNR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基；
n为1～2的整数；
q为0～2的整数；
p为0～2的整数。
10.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(Ia-2)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7SO2R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
R4为
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为-OR7、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-NR7-被1个卤代C1-C4烷基取代的吖丁啶基、-O(CH2)qSO2R7，或被1个选自C1-C4烷基、-NR7R7′或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；
其中R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成吡咯烷基；
n为1～2的整数；
q为0～3的整数；
p为0～3的整数。
12.如权利要求8或10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述R4为其中，R7为氢。
13.如权利要求1～3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(Ib)化合物，
其中，环B为芳基或杂芳基；
R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基、C2-C6炔基、-CN、卤代C1-C4烷基、-C(O)NR7R7′，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-OR7；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-COOR7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-SO2R6R7、-SO2NR7R7′、-NR7SO2R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述环B芳基为苯基，所述环B杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为卤素、-OR7、-OR6、-NR7(CH2)PC(O)R6、-NR6R7、-O(CH2)qSO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的哌嗪基或哌啶基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成哌啶基或吡咯烷基；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
16.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为式(Ib-1)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，或R1、R2与所相连的碳原子一起环合形成环丙烷基、环丁烷基或氧杂环丁烷基，
每个R3独立地为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7SO2R7、-NR7(CH2)PC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)qOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qNR7C(O)R7；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
m为0～3的整数；
n为1～3的整数；
q为0～4的整数；
p为0～4的整数。
17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述每个R5独立地为-OR7或-NR6R7，
其中，R6为-(CH2)qNR7R7′；
R7和R7′分别独立地为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
n为1～2的整数；
q为0～2的整数。
18.如权利要求8或10或16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1、R2各自独立地选自C1-C4烷基，且m为0。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)氨基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]并噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{6-[(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基甲胺基)]-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(2-羟乙基甲氨基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-三氟乙氧基吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-三氟乙氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基-2-氧代乙基甲氨基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(2-二甲胺基乙酰胺基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-[2-甲氧基-6-(4-二甲氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[4-乙酰基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-甲氧基-6-[1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-胺基]吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(R)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(S)-8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)2-{6-{[2-(2-氟乙基)(甲基)胺基乙基]甲胺基}-2-甲氧基吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{2-异丙基氧基-6-{甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺基}吡啶-3-基胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[2-(二甲胺基)-N-甲基乙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
2-{4-[3-(二甲胺基)丙酰胺基]-2-甲氧基苯胺基}-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮；
(R)-2-[2-甲氧基-6-(3-二甲胺基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基胺基]-6，6-二甲基-8-(3-丙烯酰胺基苯基)-6H-嘧啶[5，4-b][1，4]噁嗪-7(8H)-酮。
20.制备如权利要求1所述式(I)化合物的方法，其包括以下步骤，
其中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1所述，
以2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，与氨气发生氨解反应得到化合物(a)，化合物(a)经三溴化硼脱甲基得到化合物(b)，再与卤代酸酯(g)发生环合得到化合物(c)，化合物(c)与化合物(h)进行铃木偶联反应(Suzukireaction)得到化合物(d)，化合物(d)与胺(i)发生取代反应得到化合物(e)，还原化合物(e)的硝基得到化合物(f)，化合物(f)的氨基与适当的酰卤发生酰胺化反应得到化合物(I)。
21.一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
22.权利要求1～19任一项所述的化合物在制备治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的药物的应用。
23.权利要求1～19任一项所述的化合物在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症方面的应用。
24.一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的式(I)化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
25.一种相比于野生型EGFR(WTEGFR)选择性地抑制生物样品中或患者中的EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
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| EP4289427A1 (en) | Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular. |
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
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