CN105198886A - 一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105198886A CN105198886A CN201410256477.6A CN201410256477A CN105198886A CN 105198886 A CN105198886 A CN 105198886A CN 201410256477 A CN201410256477 A CN 201410256477A CN 105198886 A CN105198886 A CN 105198886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ultrafine powder
- temperature
- uncleosides
- antiviral agents
- ultrasonic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 76
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 56
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 35
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 4
- -1 tynofovir Chemical compound 0.000 claims description 4
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 claims description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 abstract 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract 6
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 74
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 4
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 4
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 description 3
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N Oroxin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N baicalin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 3
- 229960003321 baicalin Drugs 0.000 description 3
- AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N baicalin Natural products OC1C(O)C(C(O)CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003989 dielectric material Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006253 efflorescence Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法。核苷类抗病毒药物是病毒类疾病的主要治疗药，但是这类药物大多水溶性较差，严重影响其体内吸收。本发明提供的制备核苷类抗病毒药物超微粉体的方法：在含有核苷类抗病毒药物的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得核苷类抗病毒药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得核苷类抗病毒药物超微粉体。本发明所制备的超微粉体提高了药物的生物利用度及药物溶解性，且可增强药物吸收，应用更为广泛。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法。
背景技术
病毒性感染疾病是近年来严重危害人民健康的传染病，据不完全统计，在人体传染性疾病中，病毒性疾病占据约60～65％。常见的由病毒引起的疾病有流行性感冒、病毒性肝炎、艾滋病、疱疹、麻疹、小儿麻痹等。因此大力开发研制安全有效的抗病毒药物是一项艰巨的任务，同时也非常有必要。
核苷类药物作为病毒类疾病的主要疗效药，近年来广受关注。其主要作用机理是定向的作用于病毒DNA逆转录酶或DNA聚合酶中，掺入正在合成的DNA链中，阻止其DNA的不断复制，从而抑制病毒的生长，进而发挥抗病毒的作用。
更昔洛韦在水中微溶，在甲醇中几乎不溶，在二氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦的主要排泄途径以原型药物经肾脏排泄，口服生物利用度仅6％～9％。
替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，生物利用度也低于10％，口服或注射给药后大部分以原型排泄。
阿昔洛韦在冰醋酸或热水中略溶，在冷水中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚或氯仿中几乎不溶，在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中也易溶，亦易溶于氨溶液和二甲亚砜。
这类药物大多水溶性较差，严重影响其体内吸收。水溶性差限制了现有药物的吸收和生物利用度，过去十年，水不溶性活性物质纳米工程已引起越来越多的关注，纳米结晶技术近年来作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
戎欣玉等人于2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中提及了一种制备阿奇霉素纳米晶体的方法，即介质研磨法。以氧化锆作为研磨珠，不断研磨阿奇霉素混悬液，冻干后即得到平均粒径为165nm的阿奇霉素纳米晶(如图1所示)。介质研磨法操作简单，是目前超微粉技术中应用最广泛的，但是单批次生产的周期长，生产效率不高；而且由于在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动而释放大量热量，不适用低熔点药物的制备；同时因为介质材料在研磨过程中的磨损也会产生机械杂质，从而造成产品的污染。
刘韵等人于2013年在《美洛昔康纳米脂质载体的制备及表征》中提及了应用高压均质法制备美洛昔康纳米脂质载体的胶体溶液，冻干后得到的含美洛昔康的脂质载体纳米粒子粒径在154nm。高压均质法虽然具有工艺重现性稳定等特点，但因设备复杂，只有较少药物适用于该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、生产效率低、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。
张秋菊等人于2014年在《黄芩苷纳米结晶的制备工艺》一文中，用沉淀法制备黄芩苷纳米混悬液，得到的如图2所示混悬剂的纳米粒子粒径在280.6nm左右；谢玉洁等人在《反溶剂重结晶法制备青蒿素超细粉体》一文中，用反溶剂法制备青蒿素超细粉体，其中将青蒿素溶于无水乙醇中，在一定搅拌速度下将青蒿素乙醇溶液与去离子水快速充分混合，瞬间有大量晶体析出的药物浆料经喷雾干燥后得到2～3um的类球形颗粒；AvneshKumari等人于2010年在《Developmentofbiodegradablenanoparticlesfordeliveryofquercetin》一文中，利用溶剂蒸发法制备了槲皮素纳米载体，其中得到的纳米载体粒径在130nm左右。反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀、喷雾干燥等方法，由于晶体生长的不可控性，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，工业化生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
目前已公开的文献中没有关于制备核苷类抗病毒药物超微粉体的报道，而上述超微粉体制备方法的各种缺陷，也是导致至今未有核苷类抗病毒药物以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种核苷类抗病毒药物超微粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有核苷类抗病毒药物的温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加超声波频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得核苷类抗病毒药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得核苷类抗病毒药物超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，核苷类抗病毒药物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300。
本发明提供的核苷类抗病毒药物超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的核苷类抗病毒药物超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的核苷类抗病毒药物超微粉体，从统计学角度计，50％及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度小于30μm，其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中，核苷类抗病毒药物包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦，以及它们具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
本发明涉及的核苷类抗病毒药物可用于制备各种药物组合物，以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬溶液剂等，还可用于制成其他剂型如含片、贴剂、乳(膏)剂、滴眼剂等。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒；超微粉体不含基质材料，仅由药物组成，或只含有少量稳定剂，具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性，应用更为广泛。
本发明涉及的核苷类抗病毒药物超微粉体制备方法，工艺路线简单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1是介质研磨法制备的阿奇霉素粒子电镜照片；
图2是用沉淀法制备黄芩苷纳米粒子电镜照片；
图3是实施例3超微粉体的2μm电镜照片；
图4是实施例3超微粉体的2μm电镜照片；
图5是实施例3超微粉体的50μm电镜照片；
图6是实施例11超微粉体的2μm电镜照片；
图7是实施例11超微粉体的50μm电镜照片；
图8是实施例18超微粉体的1μm电镜照片；
图9是实施例18超微粉体的2μm电镜照片；
图10是实施例18超微粉体的50μm电镜照片；
图11是实施例40超微粉体的1μm电镜照片；
图12是实施例40超微粉体的2μm电镜照片；
图13是实施例40超微粉体的50μm电镜照片；
图14是替诺福韦原料的X射线粉末衍射(PHILIPSX'PertPROX射线衍射仪)；
图15是实施例18的X射线粉末衍射。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。应当理解，下述实施例并非对本发明技术的限制，凡依本发明的技术关键所做的等同变化，均落入本发明的保护范围。
实施例1
更昔洛韦10g，加入500ml稀盐酸，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例2
更昔洛韦15g，加入578ml水，加热溶解；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例3
更昔洛韦20g，加入802ml水，加热溶解；冰浴降温，20kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦一维尺寸200nm～300nm的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图3、4、5)。
实施例4
更昔洛韦10g，加入306ml稀氢氧化钠，加热溶解；冰浴降温，30kHz、300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例5
更昔洛韦100g，加入4000ml水，加热溶解；冰浴降温，60kHz、800W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例6
更昔洛韦10g，加入400ml水，加热溶解；冰浴降温，20kHz、350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例7
更昔洛韦10g，加入400ml水，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例8
更昔洛韦10g，加入400ml水，加热溶解，同温下加丙酮21ml；冰浴降温，40kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例9
更昔洛韦20g，加入790ml水，加热溶解，同温下加甲醇34ml；冰浴降温，20kHz、1000W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例10
更昔洛韦50g，加入1900ml0.5％十二烷基硫酸钠水溶液，加热溶解；冰浴降温，50kHz、500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例11
更昔洛韦10g，加入402ml0.2％泊洛沙姆水溶液，加热溶解；冰浴降温，20kHz、300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图6、7)。
实施例12
更昔洛韦10g，加入400ml1.0％甘油水溶液，加热溶解；降温至室温，10kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例13
更昔洛韦20g，加入820ml水/异丙醇(90/10)，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例14
更昔洛韦10g，加入400ml水，加热溶解，同温下加入丙酮2ml；冰浴降温，20kHz、150W超声，边超声边滴加丙酮至开始析晶，停止滴加，继续超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例15
更昔洛韦10g，加入400ml0.4％甲基纤维素水溶液，加热溶解，同温下加入含0.4％甲基纤维素的甲醇2ml；冰浴降温，30kHz、300W超声，边超声边滴加含0.4％甲基纤维素的甲醇至开始析晶，停止滴加，继续超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到更昔洛韦超微粉体。
实施例16
替诺褔韦20g，加入46ml甲醇，加热溶解；冰浴降温，10kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例17
替诺褔韦100g，加入520ml乙醇，加热溶解；冰浴降温，20kHz、400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例18
替诺褔韦10g，加入400ml水，加热溶解；冰浴降温，40kHz、500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦一维尺寸100nm～200nm的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图8、9、10)(X射线粉末衍射，附图15)。
实施例19
替诺褔韦10g，加入50ml丙酮，加热溶解；冰浴降温，20kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例20
替诺褔韦5g，加入75ml乙腈，加热溶解；冰浴降温，40kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例21
替诺褔韦20g，加入254ml乙酸，加热溶解；冰浴降温，10kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例22
替诺褔韦10g，加入85ml异丙醇，加热溶解；冰浴降温，30kHz、300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例23
替诺褔韦10g，加入25mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例24
替诺褔韦50g，加入1540ml乙酸乙酯，加热溶解；冰浴降温，40kHz、400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例25
替诺褔韦10g，加入25ml甲醇，加热溶解，同温下加5ml水；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例26
替诺褔韦100g，加入497ml丙酮，加热溶解，同温下加27ml水；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例27
替诺褔韦10g，加入50ml乙醇，加热溶解，同温下加11ml水；冰浴降温，40kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例28
替诺褔韦10g，加入80ml异丙醇，加热溶解，同温下加14ml水；冰浴降温，50kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例29
替诺褔韦20g，加入80ml二甲亚砜，加热溶解；冰浴降温，10kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例30
替诺褔韦30g，加入223ml四氢呋喃，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例31
替诺褔韦10g，加入78ml四氢呋喃/水(83/17)，加热溶解；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例32
替诺褔韦10g，加入300ml乙酸乙酯，加热溶解，同温下加32ml石油醚；冰浴降温，10kHz、400W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例33
替诺褔韦20g，加入592ml乙酸乙酯，加热溶解，同温下加29ml乙醚；冰浴降温，60kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例34
替诺褔韦100g，加入254ml甲醇，加热溶解，同温下加23ml石油醚；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例35
替诺褔韦10g，加入50ml丙酮，加热溶解，同温下加8ml石油醚；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例36
替诺褔韦10g，加入80ml异丙醇，加热溶解，同温下加35mlN,N-二甲基甲酰胺；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例37
替诺褔韦10g，加入44ml二甲亚砜，加热溶解，同温下加12mlN,N-二甲基甲酰胺；冰浴降温，20kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例38
替诺褔韦20g，加入599ml乙酸乙酯，加热溶解，同温下加石油醚至产生浑浊，加入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入乙酸乙酯606ml，石油醚59ml；冰浴降温，70kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例39
替诺褔韦5g，加入167ml含0.5％蓖麻油的乙酸乙酯/石油醚(88/12)，加热溶解；冰浴降温，40kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例40
替诺褔韦10g，加入404ml0.2％泊洛沙姆水溶液，加热溶解；冰浴降温，20kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦一维尺寸180nm～260nm的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图11、12、13)。
实施例41
替诺褔韦10g，加入55ml丙酮/乙醚(87/13)，加热溶解；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例42
替诺褔韦10g，加入400ml0.1％苯扎氯铵水溶液，加热溶解；冰浴降温，20kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例43
替诺褔韦100g，加入4007ml含0.3％聚维酮水溶液，加热溶解；冰浴降温，30kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例44
替诺褔韦10g，加入400ml1.5％聚乙二醇水溶液，加热溶解；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例45
替诺褔韦20g，加入77ml异丙醇，加热溶解，同温下加入N,N-二甲基甲酰胺2ml；冰浴降温，20kHz、150W超声，边超声边滴加N,N-二甲基甲酰胺至开始析晶止，停止滴加，继续超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例46
替诺褔韦50g，加入445ml含0.8％吐温的异丙醇/石油醚(87/13)，加热溶解；冰浴降温，40kHz、300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例47
替诺褔韦10g，加入102ml含0.2％大豆油的乙腈/石油醚(92/8)，加热溶解；冰浴降温，20kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例48
替诺褔韦10g，加入90ml异丙醇/水(95/5)，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到替诺福韦超微粉体。
实施例49
阿昔洛韦10g，加入450ml水，加热溶解；冰浴降温，30kHz、500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例50
阿昔洛韦10g，加入55ml乙酸，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例51
阿昔洛韦20g，加入79ml二甲亚砜，加热溶解；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例52
阿昔洛韦10g，加入51ml四氢呋喃，加热溶解；冰浴降温，20kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例53
阿昔洛韦10g，加入130ml稀盐酸，加热溶解；冰浴降温，20kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例54
阿昔洛韦10g，加入450ml水，加热溶解，同温下加32ml乙醇；冰浴降温，50kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例55
阿昔洛韦10g，加入40ml二甲亚砜，加热溶解，同温下加5ml水；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例56
阿昔洛韦20g，加入877ml水，加热溶解，同温下加45ml甲醇；冰浴降温，60kHz、350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例57
阿昔洛韦10g，加入40ml二甲亚砜，加热溶解，同温下加7ml乙醚；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例58
阿昔洛韦10g，加入40ml二甲亚砜，加热溶解，同温下加10ml乙醇；冰浴降温，20kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例59
阿昔洛韦50g，加入237ml二甲亚砜/甲醇(79/21)，加热溶解；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例60
阿昔洛韦20g，加入80ml二甲亚砜，加热溶解，同温下加23ml丙酮；冰浴降温，40kHz、350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例61
阿昔洛韦10g，加入56ml二甲亚砜/苯(85/15)，加热溶解；冰浴降温，20kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例62
阿昔洛韦50g，加入278ml乙酸，加热溶解，同温下加35ml苯；冰浴降温，40kHz、300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例63
阿昔洛韦20g，加入146ml二甲亚砜/甲醇(79/21)，加热溶解；冰浴降温，30kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例64
阿昔洛韦10g，加入57ml乙酸，加热溶解，同温下加13ml氯仿；冰浴降温，30kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例65
阿昔洛韦10g，加入55ml乙酸，加热溶解，同温下加20mlN,N-二甲基甲酰胺；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例66
阿昔洛韦10g，加入450ml0.2％乙基纤维素水溶液，加热溶解；冰浴降温，50kHz、200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例67
阿昔洛韦15g，加入667ml1.0％十二烷基硫酸钠水溶液，加热溶解；冰浴降温，80kHz、500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例68
阿昔洛韦30g，加入173ml含0.5％甘油的二甲亚砜/乙腈(88/12)，加热溶解；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例69
阿昔洛韦20g，加入88ml含1.5％中链甘油三酯的二甲亚砜，加热溶解，同温下加含1.5％中链甘油三酯的乙酸乙酯21ml；冰浴降温，30kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例70
阿昔洛韦10g，加入60ml乙酸，加热溶解，同温下加异丙醇13ml；冰浴降温，20kHz、100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例71
阿昔洛韦10g，加入82ml含0.2％聚油酸甘油酯的二甲亚砜/异丙醇(75/25)，加热溶解，冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例72
阿昔洛韦50g，加入245ml二甲亚砜/水(69/31)，加热溶解；冰浴降温，40kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例73
阿昔洛韦100g，加入890ml水，加热溶解，同温下加乙酸，至产生浑浊，加入水至溶解，再加入乙酸，循环往复，共加入水899ml，乙酸36ml；冰浴降温，20kHz、250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
实施例74
阿昔洛韦10g，加入100ml乙酸/N,N-二甲基甲酰胺(90/10)，加热溶解；冰浴降温，20kHz、150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到阿昔洛韦超微粉体。
Claims (5)
1.一种核苷类抗病毒药物的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的核苷类抗病毒药物超微粉体，其特征在于：所述核苷类抗病毒药物包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦，以及它们具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
3.一种制备核苷类抗病毒药物超微粉体的方法，其步骤如下：
(1)制备一种含有核苷类抗病毒药物的均相溶液，其中核苷类抗病毒药物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300；所用的溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种；
(2)在温度为-30℃～100℃的情况下，对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz～500kHz、功率为1mW～5000W、声强为0.1mW/cm2～500W/cm2，获得核苷类抗病毒药物晶体；
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作，获得核苷类抗病毒药物超微粉体，其一维或二维尺寸小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
4.根据权利要求3所述核苷类抗病毒药物超微粉体的制备方法，其特征在于：所述核苷类抗病毒药物包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦，以及它们具有生理活性的异构体、药学可接受的盐和共结晶。
5.权利要求1或2所述核苷类抗病毒药物超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410256477.6A CN105198886A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410256477.6A CN105198886A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105198886A true CN105198886A (zh) | 2015-12-30 |
Family
ID=54946878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410256477.6A Pending CN105198886A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105198886A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108047272A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-18 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN110627793A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-31 | 天津理工大学 | 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101019872A (zh) * | 2007-03-08 | 2007-08-22 | 蔡海德 | 抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法 |
| CN101500937A (zh) * | 2006-08-11 | 2009-08-05 | 万能药生物有限公司 | 用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物 |
| CN101575325A (zh) * | 2009-06-22 | 2009-11-11 | 江苏江山制药有限公司 | 一种维生素c超细粉的制备工艺 |
| CN101991541A (zh) * | 2010-10-27 | 2011-03-30 | 广东海洋大学 | 阿昔洛韦-壳聚糖纳米粒的制备方法 |
| CN102016814A (zh) * | 2005-06-17 | 2011-04-13 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 纳米粒子制备方法、系统及材料 |
| CN105342952A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-24 | 金建文 | 一种以中草药提取物超微粉制备的除痘美白功能调理乳及其制备方法 |
-
2014
- 2014-06-10 CN CN201410256477.6A patent/CN105198886A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102016814A (zh) * | 2005-06-17 | 2011-04-13 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 纳米粒子制备方法、系统及材料 |
| CN101500937A (zh) * | 2006-08-11 | 2009-08-05 | 万能药生物有限公司 | 用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物 |
| CN101019872A (zh) * | 2007-03-08 | 2007-08-22 | 蔡海德 | 抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法 |
| CN101575325A (zh) * | 2009-06-22 | 2009-11-11 | 江苏江山制药有限公司 | 一种维生素c超细粉的制备工艺 |
| CN101991541A (zh) * | 2010-10-27 | 2011-03-30 | 广东海洋大学 | 阿昔洛韦-壳聚糖纳米粒的制备方法 |
| CN105342952A (zh) * | 2015-11-27 | 2016-02-24 | 金建文 | 一种以中草药提取物超微粉制备的除痘美白功能调理乳及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李战军等: "超声波法制备唑嘧璜草胺纳米粉体", 《声学技术》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108047272A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-18 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN108047272B (zh) * | 2018-01-17 | 2020-05-08 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN110627793A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-31 | 天津理工大学 | 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chang et al. | Nanocrystal technology for drug formulation and delivery | |
| Cheow et al. | Spray-freeze-drying production of thermally sensitive polymeric nanoparticle aggregates for inhaled drug delivery: effect of freeze-drying adjuvants | |
| Zhou et al. | Cyclodextrin-based metal-organic frameworks for pulmonary delivery of curcumin with improved solubility and fine aerodynamic performance | |
| Xie et al. | Redispersible Pickering emulsion powder stabilized by nanocrystalline cellulose combining with cellulosic derivatives | |
| CN102008439B (zh) | 一种姜黄素包覆脂质体制剂及其制备方法 | |
| Xie et al. | Novel redispersible nanosuspensions stabilized by co-processed nanocrystalline cellulose–sodium carboxymethyl starch for enhancing dissolution and oral bioavailability of baicalin | |
| Fan et al. | Nanocrystal technology as a strategy to improve drug bioavailability and antitumor efficacy for the cancer treatment | |
| Gao et al. | Crystallization methods for preparation of nanocrystals for drug delivery system | |
| CN101011316A (zh) | 一种利用微反应器制备微粉化药物的方法 | |
| Phalak et al. | A systematic review on nano drug delivery system: solid lipid nanoparticles (SLN) | |
| CN105198886A (zh) | 一种核苷类抗病毒药物的超微粉体及其制备方法 | |
| CN101780046B (zh) | 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法 | |
| CN105294791A (zh) | 一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法 | |
| CN114948880B (zh) | 一种咖啡酸苯乙酯纳米稳定缓释剂型的制备方法 | |
| Arpargaus et al. | Enhanced solubility of poorly soluble drugs via spray drying | |
| CN101390838A (zh) | 一种制备微粉化药物的方法 | |
| Marques et al. | Factors affecting the preparation of nanocrystals: characterization, surface modifications and toxicity aspects | |
| AU2018283777B2 (en) | Amorphous nanostructured pharmaceutical materials | |
| CN112451483A (zh) | 一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法 | |
| CN105213314A (zh) | 一种HMG-CoA还原酶抑制剂的超微粉体及其制备方法 | |
| JP2014534171A (ja) | ナノ粒子の製造方法 | |
| CN105198747A (zh) | 一种非甾体抗炎药的超微粉体及其制备方法 | |
| CN105310984A (zh) | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 | |
| CN105218370A (zh) | 一种贝特类降脂药物的超微粉体及其制备方法 | |
| CN112891309A (zh) | 一种醋酸甲地孕酮纳米干混悬剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151230 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |