CN105168152B - 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法 - Google Patents
一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。其由如下质量份数的组分组成：帕瑞昔布钠40份、稳定剂1～3份、冻干赋形剂5～30份和pH调节剂0.1‑0.5份。制备方法包括如下步骤：1)将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I；2)将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II；3)将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III；4)对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉。本发明制备得到的帕瑞昔布钠冻干组合物，其中的帕瑞昔布钠不易降解，“降解产物”含量极低，且在长期贮藏过程中的稳定性好。使其在临床应用时的疗效和安全性大大提高。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布是非甾体类抗炎药，是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性非活性前体药物，静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代谢主要由细胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介导完成，通过特异性抑制COX-2阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛和解热作用。帕瑞昔布钠是第一个可静脉给药和肌肉给药的特异性环氧酶-2(COX-2)抑制剂，能解决口服剂型患者术后口服给药困难或产生镇痛效果不够迅速的弊端。帕瑞昔布钠被证明可减少手术病人对鸦片类麻醉剂的需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法。
本发明所提供的帕瑞昔布钠冻干粉，由如下质量份数的组分组成：
上述帕瑞昔布钠冻干粉中，所述帕瑞昔布钠来自上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司，批号为140913。
所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂具体可选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种，优选为甘氨酸。
所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种。
所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。
本发明所提供的帕瑞昔布钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
1)将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I；
2)将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II；
3)将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III。
4)对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉。
上述制备方法中，步骤1)中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种。
所述冻干赋形剂、水和药用炭的比例如下：100-200ml的水中加入(5-30)g的冻干赋形剂和(0.05-1.0)g的药用炭，具体可在100ml的水中加入(10-30)g的冻干赋形剂和0.5g的药用炭。
所述水具体可为注射用水(重蒸馏水)。
所述药用炭见《中国药典》(2010年版二部)中相关记载。
所述溶液I优选为如下方法制备得到：先将所述冻干赋形剂于20～30℃下溶解于注射用水中，再加入药用炭，于20～30℃(具体可为常温25℃)下搅拌10～20min，最后，过滤脱去药用炭，得到溶液I。
所述过滤的所用滤膜的孔径为0.22-0.45μm，具体可为0.45μm。
上述制备方法中，步骤2)中，所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂具体可选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种，优选为甘氨酸。
所述稳定剂、水和帕瑞昔布钠的比例如下：300-600ml的水中加入(1-3)g的稳定剂和40g的帕瑞昔布钠，具体可在300ml的水中加入(2-3)g的稳定剂和40g的帕瑞昔布钠。
所述水具体可为注射用水(重蒸馏水)。
所述溶液II优选为如下方法制备得到：先将所述稳定剂于20～30℃下溶解于注射用水中，再加入帕瑞昔布钠，于20～30℃下搅拌15～20min至溶解，得到溶液II。
上述制备方法中，步骤3)中，所述溶液I和所述溶液II中的体积比为1：(2-4)，具体可为1：3。
步骤3)中，还包括对所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH调节剂调节整个体系的pH至8.6～9.0的步骤，其中，添加的注射用水与所述溶液I和溶液II的总体积的比为1：(3-8)，具体可为1：4，所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。
所述过滤为先经过0.22μm的微孔滤膜过滤，再经过截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，最后经过0.22μm微孔滤膜过滤。
上述制备方法中，步骤4)中，所述冷冻干燥按如下步骤依次进行：a)将处于18-22℃下的溶液III用1-2h降温至-20℃～-45℃，再用1h升温至20～25℃，最后用1-2h降温至-40℃～-45℃，并于此温度下保持1-3h；b)在真空度为20～25Pa下，用0.5～1h将温度由-40℃～-45℃升温至-6～-4℃，并于-6～-4℃下保持5～6h；c)在真空度为20～25Pa下，用10～20min将温度由-6～-4℃升温至-1～1℃，并于-1～1℃下保持2～4h，再用0.5-1h将温度由-1～1℃升温至33～37℃，并于33～37℃下保持2～4h，最后用0.5-1h将温度由33～37℃升温至38～42℃，并于38～42℃下保持2～4h；d)在极限真空度为1.0～2.6Pa的条件下，于38～42℃下保持1～3h，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
所述冷冻干燥中的升温或降温过程均为匀速进行的。
上述制备方法中，步骤4)中，所述冷冻干燥之前，具体可先将所述溶液III灌装入西林瓶中、半加塞，所述冷冻干燥具体可将所述灌装半加塞的产品置于冻干箱中进行冷冻干燥，所述冷冻干燥结束后，还包括向冻干箱中充入经0.22μm除菌过滤的高纯氮气，直至真空度为-0.05～-0.06Mpa，压塞，出箱，并进行轧盖，得到帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
本发明将冻干赋形剂先溶解，并加入药用炭去除辅料带来的内毒素以及辅料可能带来的杂质；在帕瑞昔布钠溶解前，先加入了氨基酸类稳定剂，该稳定剂可以使帕瑞昔布钠的稳定性提高，防止长期贮藏过程中的降解产物生成。
对帕瑞昔布钠溶液(即溶液III)的过滤，采用四级过滤工艺，一是脱炭过滤，去除药用炭及其吸附的杂质；二是0.22μm微孔滤膜过滤，去除细菌和大直径物质，减轻超滤膜的负荷；三是10000道尔顿分子量的超滤膜超滤，去除内毒素等大分子物质，提高澄清度；四是再过0.22μm微孔滤膜过滤，去除细菌，消除浓度梯度，提高澄明度。采用这样的配滤工艺，减少了杂质的引入，防止细菌产生，同时提高了帕瑞昔布钠在溶液状态下的稳定性。
本发明所配制的帕瑞昔布钠溶液(溶液III)中所含帕瑞昔布钠的浓度为38～42mg/ml，远高于现有已公开专利中的帕瑞昔布钠在冻干前的浓度，提高待冻干药液的浓度，可以大大缩短冻干时间，使冻干后的产品成型好，不易松散。
本发明的冷冻干燥工艺中，采用了回温预冻的方式，能有效的提高制品的冻结晶粒，增大制品晶粒间水分通道，提高冻干过程中水分蒸发速率，有利于产品水分的逸出，从而显著降低冻干制品中的残存水分，更有利于产品的干燥储存。本发明的冻干工艺用时短，能耗消耗低，冻干后产品的水分含量能够控制在极低的范围，因此，提高了帕瑞昔布钠冻干粉针剂在贮藏过程中的稳定性，避免贮藏过程中的降解产物生成。
冻干后得到的产品内充入高纯氮气，可以避免氧气对产品的影响，可进一步提高产品的稳定性。
实验证明，本发明制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中的帕瑞昔布钠不易降解，溶解性好，其中的“有关物质”含量低，在0.5％以下，使其在临床应用时的疗效和安全性大大提高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所述帕瑞昔布钠均来自上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司，批号为140913。
下述实施例中所述加速试验是指在加速条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品(即本专利所制备的帕瑞昔布钠冻干粉针剂)要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月取样进行检测。
下述实施例中所述伐地昔布对照品是按如下方法制备的(批号140612)：将30g5-甲基-3,4-二苯基异恶唑加入到反应瓶中，然后加入75ml二氯甲烷，搅拌至溶解，将溶液降温至-5～0℃，向反应液中缓慢滴加85ml氯磺酸并控温≤20℃，滴加结束后，水浴加热升温至35℃保温反应4-5h，将反应液降温至0～5℃。
将120ml二氯甲烷和120ml纯化水加入另一反应瓶中，降温至0～5℃，缓慢滴加已冷却的上述反应液并控温≤20℃，放热迅速(若反滴会引起冲料)，滴加结束后搅拌0.5h；静置分层，二氯甲烷层(上层)用120ml(25％w/w)饱和氯化钠溶液搅拌洗涤，分层后，取二氯甲烷层(下层)备用；向反应瓶中加入60ml浓氨水，再缓慢加入上述二氯甲烷层溶液，室温(20～30℃)搅拌反应2～3h，后向反应液中加入149ml异丙醇，35℃保温继续搅拌1.5h，然后降温冷却至15～20℃，搅拌析晶6h，过滤，物料用30ml冷异丙醇洗涤，60℃常压干燥5～10h，得到伐地昔布；
精制：将上述伐地昔布和93ml甲醇加入反应瓶中，搅拌下加热至60～70℃回流，过滤除去不溶物，再加入31ml纯化水，缓慢降温至15～20℃，搅拌析晶6h，过滤，以31ml冷甲醇/水(V/V＝3:1，W/W＝2.37:1)溶液洗涤，60℃常压干燥5～10h，得到伐地昔布22.0g。取11.0g作为伐地昔布对照品。剩余11.0g继续制备帕瑞昔布钠对照品。
下述实施例中所述帕瑞昔布钠对照品(批号140616)是按如下方法制备得到的：
将上述11.0g伐地昔布和二氯甲烷275ml加入反应瓶中，室温(20～30℃)搅拌下加入0.14ml浓硫酸，然后缓慢滴加9ml丙酸酐，室温搅拌反应2h，将反应液在20～30℃减压蒸除二氯甲烷，搅拌下慢慢加入28ml甲基叔丁基醚，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶3～5h，过滤，物料用15ml甲基叔丁基醚洗涤，60℃常压干燥5～10h，得帕瑞昔布。
将上述所得帕瑞昔布和105ml无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下加热升温至45℃，完全溶解后加入0.3g活性炭，保温搅拌0.5h，以0.45μm微孔滤膜过滤除去活性炭，向滤液中缓慢滴加氢氧化钠溶液(1.26g氢氧化钠加25ml无水乙醇加热至50℃搅拌溶解后，用0.45μm微孔滤膜过滤)，搅拌0.5h，然后缓慢冷却至5～10℃，搅拌析晶5h，以0.45μm微孔滤膜过滤，物料用16ml冷乙醇洗涤，于45℃真空干燥4h，得帕瑞昔布钠粗品11.2g。将上述帕瑞昔布钠粗品加入85ml无水乙醇中，搅拌下水浴加热升温至45℃，保温搅拌2h，降温至5～10℃搅拌析晶6h，以0.45μm微孔滤膜过滤，于45℃真空干燥4h，然后100～110℃减压干燥12h以上，得帕瑞昔布钠9.0g，作为帕瑞昔布钠对照品。
实施例1、帕瑞昔布钠冻干粉的制备及其效果检测：
一、制备：处方为帕瑞昔布钠40g、甘氨酸2g、甘露醇30g和适量pH调节剂，注射用水加至500ml，具体制备方法如下：
将30g甘露醇溶解于200ml、20℃的注射用水中，再向其中加入0.5g药用炭，常温25℃下搅拌15min，经0.45μm过滤器过滤脱炭，得溶液I。
再将2g甘氨酸加入600ml注射用水中，溶解后，加入40g帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得溶液II。
将溶液I与溶液II混合均匀，用0.1M磷酸溶液调节pH至8.6，补充注射用水至1000ml；再将整个体系依次经0.22μm微孔滤膜过滤，截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液III，将溶液III灌装0.5ml到西林瓶中，半加塞，并置于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
a)将上述灌装半加塞的产品用1h降温至-20℃，再用1h升温至20℃，最后用1h降温至-40℃，并于此温度下保持1h；
b)在真空度为20Pa下，用0.5h将温度由-40℃升温至-6℃，并于-6℃下保持5h；
c)在真空度为20Pa下，用10min将温度由-6℃升温至-1℃，并于-1℃下保持2h，再用0.5h将温度由-1℃升温至33℃，并于33℃下保持2h，最后用0.5h将温度由33℃升温至38℃，并于38℃下保持2h；
d)在极限真空度为1.0Pa的条件下，于40℃下保持1h，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
e)向冻干箱内充入经0.22μm除菌过滤的高纯氮气，至真空度为-0.05Mpa，压塞，出箱。
f)将制得的样品轧盖，即得帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：本品为帕瑞昔布钠的无菌干燥品，含帕瑞昔布钠按帕瑞昔布计算：
1、帕瑞昔布钠的含量检测：色谱条件与系统适用性试验为用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC ODS-AQ 15×4.6mm，5μm)，以乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(并用磷酸调节pH至3.0±0.1)(乙腈和磷酸氢二钠水溶液的体积比为40:60)为流动相，检测波长为215nm，柱温为40℃。取伐地昔布与帕瑞昔布钠对照品各适量，精密称定，用乙腈-水(体积比40:60)溶解并稀释制成每1ml中含伐地昔布与帕瑞昔布均为2.5μg的溶液，作为对照品溶液。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，伐地昔布峰与帕瑞昔布峰的分离度应符合规定，对照品溶液中帕瑞昔布峰的拖尾因子应不大于2.0。
供试品溶液：取实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂4瓶，每瓶重量约为20mg，加乙腈-水(体积比为40:60)适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水(体积比为40:60)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水(体积比为40:60)定量稀释成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液：精密称取帕瑞昔布钠对照品(批号140616)适量，用乙腈-水(体积比为40:60)溶解并定量稀释制成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，同法测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。计算公式如下：
帕瑞昔布钠标示量为20mg/ml。
实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：帕瑞昔布钠在加速实验时间点(1、2、3、6个月的时间点)的制剂中的浓度几乎相同，帕瑞昔布钠含量均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
2、检测帕瑞昔布钠制剂(即帕瑞昔布钠冻干粉针剂)中的“降解产物”的含量：“降解产物”的定义：药剂在制备或贮藏过程中发生了降解反应所产生的物质称为降解产物。
对照品溶液：取伐地昔布对照品与帕瑞昔布钠对照品(批号140616)各适量，精密称定，用乙腈-水(体积比为40:60)溶解并稀释制成每1ml中含伐地昔布与帕瑞昔布钠均为2.5μg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：取实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂4瓶，每瓶重量为20mg，加乙腈-水(体积比为40:60)适量溶解并定量转移至同一50ml量瓶中，加乙腈-水(体积比为40:60)稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用乙腈-水(体积比为40:60)定量稀释成每1ml中含帕瑞昔布0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液。
先量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使帕瑞昔布峰的峰高约为满量程的50％；
再精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至帕瑞昔布峰保留时间的2倍，按外标法以峰面积计算，“降解产物”的计算方法如下。
实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求(即含伐地昔布不得过0.5％，其他单个降解产物不得过0.2％，降解产物总量不得过0.8％)。
3、帕瑞昔布钠溶解时间和澄清度检查：
方法：取实施例1制得帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，每瓶重量为20mg，分别加质量分数为0.9％的氯化钠水溶液1.0ml，轻轻旋摇，应在1min内溶解完全；溶液应澄清，如显浑浊，与1号浊度标准液(1号浊度标准液为《中国药典》2010版二部附录IX B澄清度检查法中的比较浊度的标准液)比较不得更浓。
结果表明，帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，均能在规定时间1min内溶解，溶解后的溶液澄清，冻干后的帕瑞昔布钠复溶情况良好。
4、检测帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分：取实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂进行检测，按照水分测定法(中国药典2010年版二部附录VIII M第一法)测定；实验设3次重复，结果取平均数。测试结果如表1所示，经测试所得帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分含量均低于5.0％，符合要求。
实施例2、帕瑞昔布钠冻干粉的制备及其效果检测：
一、制备：处方为帕瑞昔布钠40g、甘氨酸2.5g、甘露醇20g和适量pH调节剂，注射用水加至500ml，具体制备方法如下：
将20g甘露醇溶解于100ml、25℃的注射用水中，再向其中加入0.05g药用炭，常温25℃下搅拌15min，经0.45μm过滤器过滤脱炭，得溶液I。
再将2.5g甘氨酸加入300ml注射用水中，溶解后，加入40g帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得溶液II。
将溶液I与溶液II混合均匀，用0.1M磷酸溶液调节pH至9.0，补充注射用水至500ml；再将整个体系依次经0.22μm微孔滤膜过滤，截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液III，将溶液III灌装0.5ml到西林瓶中，半加塞，并置于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
a)将上述灌装半加塞的产品用1.5h降温至-30℃，再用1h升温至25℃，最后用1.5h降温至-45℃，并于此温度下保持2h；
b)在真空度为25Pa下，用1h将温度由-45℃升温至-5℃，并于-5℃下保持6h；
c)在真空度为25Pa下，用15min将温度由-5℃升温至0℃，并于0℃下保持3h，再用1h将温度由0℃升温至35℃，并于35℃下保持3h，最后用1h将温度由35℃升温至40℃，并于40℃下保持3h；
d)在极限真空度为1.5Pa的条件下，于40℃下保持2h，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
e)向冻干箱内充入经0.22μm除菌过滤的高纯氮气，至真空度为-0.06Mpa，压塞，出箱。
f)将制得的样品轧盖，即得帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：
1、帕瑞昔布钠的含量检测：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例2制备的。帕瑞昔布钠的标示量为80mg/ml。
实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：帕瑞昔布钠在加速实验时间点的制剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
2、检测帕瑞昔布钠制剂(即帕瑞昔布钠冻干粉针剂)中的“降解产物”的含量：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例2制备的。
实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求。
3、帕瑞昔布钠溶解时间和澄清度检查：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例2制备的。
结果表明，帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，均能在规定时间1min内溶解，溶解后的溶液澄清，冻干后的帕瑞昔布钠复溶情况良好。
4、检测帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例2制备的。
实验设3次重复，结果取平均数。结果如表1所示，经测试所得帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分含量均低于5.0％，符合要求。
实施例3、帕瑞昔布钠冻干粉的制备及其效果检测：
一、制备：处方为帕瑞昔布钠40g、甘氨酸3g、甘露醇10g和适量pH调节剂，注射用水加至500ml，具体制备方法如下：
将10g甘露醇溶解于100ml、30℃的注射用水中，向溶液中加入0.05g药用炭，常温25℃下搅拌15min，经0.45μm过滤器过滤脱炭，得溶液I。
再将3g甘氨酸加入300ml注射用水中，溶解后加入40g帕瑞昔布钠，搅拌至溶解，得溶液II。
将溶液I与溶液II混合均匀，用0.1M磷酸溶液调节pH至9.0，补充注射用水至500ml；再将整个体系依次经0.22μm微孔滤膜过滤，截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，0.22μm微孔滤膜过滤，得溶液III，将溶液III灌装0.5ml到西林瓶中，半加塞，并置于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
a)将上述灌装半加塞的产品用2h降温至-45℃，再用1h升温至25℃，最后用2h降温至-45℃，并于此温度下保持3h；
b)在真空度为25Pa下，用1h将温度由-45℃升温至-4℃，并于-4℃下保持6h；
c)在真空度为25Pa下，用20min将温度由-4℃升温至1℃，并于1℃下保持4h，再用1h将温度由1℃升温至37℃，并于37℃下保持4h，最后用1h将温度由37℃升温至42℃，并于42℃下保持4h；
d)在极限真空度为2.6Pa的条件下，于40℃下保持3h，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
e)向冻干箱内充入经0.22μm除菌过滤的高纯氮气，至真空度为-0.06Mpa，压塞，出箱。
f)将制得的样品轧盖，即得帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：
1、帕瑞昔布钠的含量检测：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例3制备的。帕瑞昔布钠的标示量为40mg/ml。
实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：帕瑞昔布钠在加速实验时间点的制剂中的浓度几乎相同，含量均在98％以上，符合要求；表明本发明的制剂中帕瑞昔布钠含量稳定，没有降解。
2、检测帕瑞昔布钠制剂(即帕瑞昔布钠冻干粉针剂)中的“降解产物”的含量：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例3制备的。
实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，本发明制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均小于0.1％，降解产物总量均小于0.2％，符合限度要求。
3、帕瑞昔布钠溶解时间和澄清度检查：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例3制备的。
结果表明，帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，均能在规定时间1min内溶解，溶解后的溶液澄清，冻干后的帕瑞昔布钠复溶情况良好。
4、检测帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成实施例3制备的。
实验设3次重复，结果取平均数。结果如表1所示，经测试所得帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分含量均低于5.0％，符合要求。
对比例1、普通帕瑞昔布钠冻干粉的制备及其效果检测：
一、制备：处方为帕瑞昔布钠21g、氢氧化钠0.1g、适量pH调节剂、注射用水加至1000ml，具体制备方法如下：
将处方量的帕瑞昔布钠和磷酸氢二钠依次溶解在800ml、30℃～40℃注射用水中，搅拌至溶解；药液用0.1M磷酸或氢氧化钠溶液调节药液pH值至8.0-9.0，补加30℃～40℃的注射用水至1000ml。向溶液中加入0.5g药用炭，20～30℃下搅拌吸附15min，药液经0.8μm钛滤棒过滤脱炭。所得滤液经0.22μm滤器除菌过滤后，灌装2.0ml药液至西林瓶中，半加塞。并置于冻干箱中，按如下冷冻干燥步骤依次进行冷冻干燥：
①将冻干前箱制冷到-40℃，保温2h；
②将后箱制冷-45℃后，开始对后箱预抽真空，2min后开始对前箱抽真空。
③当前箱真空度抽到＜10Pa时，开始对前箱升温。
④用3h将板层温度升温至-5℃，观察制品中的水印全部消失后，再保温2h。
⑤用10min将板层升温至0℃后，保温2h。
⑥用30min将板层温度升至35℃后，保温7h。
⑦用10min将板层温度升至40℃后，保温3h。
⑧在极限真空度为3Pa的条件下，压塞，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
二、帕瑞昔布钠冻干粉的效果检测：
1、帕瑞昔布钠的含量检测：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。帕瑞昔布钠的标示量为20mg/ml。
实验设2次重复，结果取平均值，检测结果如表1所示，结果表明：对比例1(普通工艺)制备的帕瑞昔布钠冻干粉，其帕瑞昔布钠在加速实验时间点的制剂中的浓度变化较大，表明制剂中帕瑞昔布钠含量不稳定，有降解。
2、检测对比例1制备的帕瑞昔布钠制剂中的“降解产物”的含量：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。
实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1所示。结果表明，对比例1(普通工艺)制得的帕瑞昔布钠制剂中的“伐地昔布含量”均超过了0.3％(限度≤0.5％)，降解产物总量均超过了0.5％(限度≤0.8％)，虽符合限度要求，但降解产物的含量远高于本发明制备所得帕瑞昔布钠冻干粉的降解产物含量。
3、帕瑞昔布钠溶解时间和澄清度检查：
检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。
结果表明，对比例1(普通工艺)制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂3瓶，虽能在规定时间1min内溶解，但溶解后的溶液带有白色乳光，澄清度不符合要求。
4、检测帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分：检测方法同实施例1中相应的方法，仅将实施例1制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂换成对比例1制备的。
实验设3次重复，结果取平均数。结果如表1所示，经测试所得对比例1(普通工艺)制备的帕瑞昔布钠冻干粉针剂中的水分含量在3.0～4.0％，虽符合要求(水分含量≤5％)，但水分含量较高。
表1、帕瑞昔布钠冻干粉的加速试验结果
Claims (10)
1.一种帕瑞昔布钠冻干粉，由如下质量份数的组分组成：
所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠冻干粉，其特征在于：所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种；
所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。
3.权利要求1或2所述的帕瑞昔布钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
1)将冻干赋形剂、水和药用炭混合搅拌、过滤，得到溶液I；
2)将稳定剂、水和帕瑞昔布钠混合搅拌，得到溶液II；
3)将溶液I和溶液II混合、过滤，得到溶液III；
步骤3)中，所述过滤为先经过0.22μm的微孔滤膜过滤，再经过截留分子量为10000道尔顿的超滤膜超滤，最后经过0.22μm微孔滤膜过滤；
4)对溶液III进行冷冻干燥，得到帕瑞昔布钠冻干粉；
所述稳定剂为氨基酸类稳定剂，所述氨基酸类稳定剂选自精氨酸、甘氨酸、组氨酸和天冬氨酸中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一种；
所述冻干赋形剂、水和药用炭的比例如下：100-200ml的水中加入(5-30)g的冻干赋形剂和(0.05-1.0)g的药用炭；
所述水为注射用水；
所述过滤的所用滤膜的孔径为0.22-0.45μm。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述溶液I由如下方法制备得到：先将所述冻干赋形剂于20～30℃下溶解于注射用水中，再加入药用炭，于20～30℃下搅拌10～20min，最后，过滤脱去药用炭，得到溶液I。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述稳定剂、水和帕瑞昔布钠的比例如下：300-600ml的水中加入(1-3)g的稳定剂和40g的帕瑞昔布钠；
所述水为注射用水。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述溶液II由如下方法制备得到：先将所述稳定剂于20～30℃下溶解于注射用水中，再加入帕瑞昔布钠，于20～30℃下搅拌15～20min至溶解，得到溶液II。
8.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述溶液I和所述溶液II中的体积比为1：(2-4)；
步骤3)中，还包括对所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH调节剂调节整个体系的pH至8.6～9.0的步骤，其中，添加的注射用水与所述溶液I和溶液II的总体积的比为1：(3-8)；
所述pH调节剂选自磷酸、冰醋酸、盐酸和硫酸中的至少一种。
9.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述冷冻干燥按如下步骤依次进行：
a)将处于18-22℃下的溶液III用1-2h降温至-20℃～-45℃，再用1h升温至20～25℃，最后用1-2h降温至-40℃～-45℃，并于此温度下保持1-3h；
b)在真空度为20～25Pa下，用0.5～1h将温度由-40℃～-45℃升温至-6～-4℃，并于-6～-4℃下保持5～6h；
c)在真空度为20～25Pa下，用10～20min将温度由-6～-4℃升温至-1～1℃，并于-1～1℃下保持2～4h，再用0.5-1h将温度由-1～1℃升温至33～37℃，并于33～37℃下保持2～4h，最后用0.5-1h将温度由33～37℃升温至38～42℃，并于38～42℃下保持2～4h；
d)在极限真空度为1.0～2.6Pa的条件下，于38～42℃下保持1～3h，得到所述帕瑞昔布钠冻干粉。
10.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述冷冻干燥之前，先将所述溶液III灌装入西林瓶中、半加塞；
所述冷冻干燥为将所述灌装半加塞的产品置于冻干箱中进行冷冻干燥；
所述冷冻干燥结束后，还包括向冻干箱中充入经0.22μm除菌过滤的高纯氮气，直至真空度为-0.05～-0.06Mpa，压塞，出箱，并进行轧盖，得到帕瑞昔布钠冻干粉针剂。
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