CN105168158B - 一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1份，赋形剂1‑2份，崩解剂0.1‑0.5份，稳定剂0.01‑0.02份。本发明还提供了所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法。本发明所述的瑞舒伐他汀钙分散片溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”(中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标)。

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，CAS登记号：147098-20-2，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O₆S)₂·Ca，结构式为：

瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物，属β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀钙片是一种降血脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指标。因此，研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。

由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。

WO01/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。

WO2008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，通过加入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。

CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。

另外，由于瑞舒伐他汀钙在水中或0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高，体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量(10-40mg)服用时易产生血药浓度的“峰谷”波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种瑞舒伐他汀钙分散片。

一种瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1份，赋形剂1-2份，崩解剂0.1-0.5份，稳定剂0.01-0.02份。

所述赋形剂选自阿拉伯胶和/或D-甘露醇。

所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。

所述稳定剂选自葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。

优选的，所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物。

所述瑞舒伐他汀钙固体分散体，由如下步骤制备而成：

(1)将10-20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液1；

(2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液2；

(3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，30-55℃下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻干得到粉末状瑞舒伐他汀钙固体分散体。

所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿，优选为二氯甲烷。

所述固体载体选自聚乙烯吡络烷酮和/或泊洛沙姆，优选为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比3:1-4:1的混合物。

本发明还提供了所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体；

(2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、赋形剂、崩解剂和稳定剂，混合均匀；

(3)采用常规粉末压片法制备，包装，即可制得本发明的瑞舒伐他汀钙分散片。

本发明中，

阿拉伯胶，CAS号：97659-43-3，

D-甘露醇，CAS号：69-65-8，

羧甲基纤维素钠，CAS号：9004-32-4，

聚乙烯吡咯烷酮，CAS号：84057-81-8，

葡萄糖酸钙，CAS号：299-28-5，

海藻酸钠，CAS号：9005-38-3，

琥珀酸钠，CAS号：150-90-3，

泊洛沙姆，CAS号：9003-11-6。

本发明所述的瑞舒伐他汀钙分散片溶出度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。

实施例中所述瑞舒伐他汀钙固体分散体，由如下方法制备：

(1)将20g瑞舒伐他汀钙溶解在15ml二氯甲烷中，得到溶液1；

(2)将45g固体载体溶解在200ml二氯甲烷中，得到溶液2；

(3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，40℃下旋转蒸发，除去二氯甲烷后，冻干得到粉末状瑞舒伐他汀钙固体分散体。

实施例中所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体；

(2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、赋形剂、崩解剂和稳定剂，混合均匀；

(3)采用粉末压片法制备，使用药品包装用PTP铝箔包装。

实施例1

瑞舒伐他汀钙分散片，其包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1g，D-甘露醇1g，聚乙烯吡咯烷酮0.3g，稳定剂0.01g。

所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物。

制备瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比4:1的混合物。

实施例2

按实施例1的方法进行制备。

制备瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体替换为聚乙烯吡络烷酮。

实施例3

制备瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体替换为泊洛沙姆。

实施例4

按实施例1的方法进行制备。

制备瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体替换为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比1:1的混合物。

实施例5

按实施例1的方法进行制备，所述稳定剂替换为葡萄糖酸钙与琥珀酸钠质量比1:1的混合物。

实施例6

按实施例1的方法进行制备，所述稳定剂替换为葡萄糖酸钙与海藻酸钠质量比1:1的混合物。

实施例7

按实施例1的方法进行制备，所述稳定剂替换为海藻酸钠与琥珀酸钠质量比1:1的混合物。

测试例溶出度及稳定性测试

按照中国药典2010年版附录XC第二法，测定实施例1-6制得的瑞舒伐他汀钙分散片的溶出度。具体方法为：以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。

将1-7制得的瑞舒伐他汀钙分散片在40℃，75％相对湿度的条件下加速保存6个月，然后再取出药品测试其溶出度，考察期稳定性。

测试结果见表1。

表1：溶出度测试结果

	0天时5min的溶出度(％)	加速6个月后5min的溶出度(％)
			实施例1	95.9	95.4
实施例2	93.6	93.1
			实施例3	93.8	93.4
实施例4	95.2	94.9
			实施例5	94.7	93.6
实施例6	95.4	94.0
			实施例7	95.0	93.8

由测试例结果可以看出，本发明的瑞舒伐他汀钙分散片5min溶出度高，且在40℃，75％相对湿度的条件下加速6个月后溶出度仍良好，稳定性高。尤其是实施例1，制备瑞舒伐他汀钙固体分散体过程中所使用的固体载体为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比4:1的混合物，与实施例2-3单独使用聚乙烯吡络烷酮或泊洛沙姆相比，溶出度更高，与实施例4使用聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比1:1的混合物相比，溶出度也更高。实施例1与实施例5-7相比较，实施例1使用了葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1复配的稳定剂，比实施例5-7使用其中任意两种作为稳定剂，效果更好。

Claims (2)

1.一种瑞舒伐他汀钙分散片，其特征在于，包括如下重量份的组分：瑞舒伐他汀钙固体分散体1份，赋形剂1-2份，崩解剂0.1-0.5份，稳定剂0.01-0.02份；

所述赋形剂选自阿拉伯胶和/或D-甘露醇；

所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；

所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物；

所述瑞舒伐他汀钙固体分散体，由如下步骤制备而成：

(1)将10-20g瑞舒伐他汀钙溶解在10-30ml有机溶剂中，得到溶液1；

(2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液2；

(3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，30-55℃下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻干；

所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿；

所述固体载体为聚乙烯吡络烷酮与泊洛沙姆质量比3:1-4:1的混合物。

2.权利要求1所述瑞舒伐他汀钙分散片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备瑞舒伐他汀钙固体分散体；

(2)按配比称取瑞舒伐他汀钙固体分散体、赋形剂、崩解剂和稳定剂，混合；

(3)采用粉末压片法制备所述瑞舒伐他汀钙分散片。