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CN105120888A - 含有乳铁蛋白的口服电解质溶液及其用途 - Google Patents

含有乳铁蛋白的口服电解质溶液及其用途 Download PDF

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CN105120888A
CN105120888A CN201480013089.3A CN201480013089A CN105120888A CN 105120888 A CN105120888 A CN 105120888A CN 201480013089 A CN201480013089 A CN 201480013089A CN 105120888 A CN105120888 A CN 105120888A
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lactoferrin
oral electrolyte
oral
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Application number
CN201480013089.3A
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J.M.冈萨雷斯
D.巴纳瓦拉
J.D.阿尔维
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Original Assignee
MJN US Holdings LLC
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Publication date
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Abstract

本公开涉及一种包含乳铁蛋白的口服电解质溶液。在儿科受试者腹泻发作期间，乳铁蛋白可促进肠愈合，从而降低腹泻症状的持续时间。此外，本文公开的口服电解质溶液可包含鼠李糖乳杆菌GG、维生素B3和/或锌来源。通过提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液，本公开还涉及降低儿科受试者腹泻症状的持续时间和降低胃肠刺激的方法。

Description

含有乳铁蛋白的口服电解质溶液及其用途
技术领域
本公开一般性涉及包含乳铁蛋白的口服电解质溶液。所述口服电解质溶液适用于给予儿科受试者。此外，本公开涉及在口服电解质溶液中向儿科受试者提供乳铁蛋白以促进流体保留和降低腹泻的胃肠症状的方法。此外，通过提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液，本公开涉及降低儿科受试者腹泻的持续时间的方法。
背景技术
乳铁蛋白(一种铁-结合糖蛋白)为在人乳中存在的主要的多功能剂之一。其能采用可逆的方式结合两分子的铁并且可促进在肠内铁的摄取。此外，在人乳的乳清级分中，其为第二最丰富的蛋白质。在功能上，乳铁蛋白调节铁吸收，因此，可结合基于铁的自由基以及供给铁用于支持免疫响应。此外，已显示乳铁蛋白抑菌和杀菌二者，并且其有助于防止人(尤其是儿科受试者)肠感染。
乳铁蛋白为含有1-4个聚糖的约80 kD的单链多肽，取决于物类。不同物类的乳铁蛋白的3-D结构非常类似，但是不同。每一个乳铁蛋白包含两个同源的裂片，称为N-和C-裂片，分别指分子的N-末端和C-末端部分。每一个裂片进一步由两个子裂片或结构域组成，其形成其中三价铁离子(Fe3+)以协同作用与碳酸(氢)根阴离子紧密结合的裂缝。这些结构域分别称为N1、N2、C1和C2。乳铁蛋白的N-末端具有负责多种重要的结合特性的强阳离子肽区域。乳铁蛋白具有非常高的等电点(~pI 9)，并且其阳离子性质在其防御细菌、病毒和真菌病原体的能力中起到重要的作用。在介导乳铁蛋白针对宽泛的微生物的生物活性的乳铁蛋白的N-末端区域内存在若干簇阳离子氨基酸残基。
已报道人乳铁蛋白采用多种方式保护免于革兰氏阴性细菌。认为通过剥夺微生物生长所需的铁，人乳铁蛋白发挥抑菌活性。因此，通过螯合致病性微生物的环境铁，人乳铁蛋白有效抑制那些微生物的生长。
若干研究已检查人乳铁蛋白对各种细菌种的影响。例如，2001研究证明人乳铁蛋白可抑制EPEC与HeLa细胞的粘着。(Nascimento de Arujao，A.等人，Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit the Adhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells(人乳的乳铁蛋白和自由分泌的组分抑制肠致病性大肠杆菌与HeLa细胞的粘着)，BMC Microbiol. 1:25 (2001))。
此外，人乳铁蛋白看起来对腹泻疾病的症状具有积极效果，然而由于在涉及温度和/或pH显著波动的加工步骤期间乳铁蛋白倾向于失去功能能力，向商业可行的营养组合物加入乳铁蛋白通常受到限制。
不束缚于任何具体的理论，通过降低它们与哺乳动物细胞粘附或侵入哺乳动物细胞的能力，并且通过与特定的有毒力的蛋白质结合或使之降解，乳铁蛋白可抑制生长和削弱一些病原体的毒力。此外，通过阻断有机体在肠中的粘附和侵入，乳铁蛋白可保护婴儿免于败血病。
口服电解质疗法已用于促进婴儿和儿童在腹泻的早期阶段的再水合。口服电解质疗法利用通常使用钾(K)、钠(Na)、氯(Cl)和碳酸氢根(CO3)离子配制的电解质溶液，使遭受腹泻的受试者再水合。通常，在多于80%的情况下，使用口服电解质疗法降低静脉内再水合疗法的需要。在腹泻发作期间，受试者可经历扰乱的电解质代谢。因此，替代离子(例如钠、氯和钙)可降低腹泻症状的持续时间。
除了脱水以外，患有腹泻的婴儿或儿童经历胃肠道刺激。该刺激可由于微生物(例如细菌或其它病原体)的存在而引起。当发生该刺激时，削弱在整个肠粘膜中酶的产生和营养物和水的吸收。这可导致脱水，失去矿物质和其它营养物，和破坏婴儿或儿童的喂养方式，导致重量减轻。
已知引起发病机理的细菌的一个这样的实例为可引起婴儿、儿童和成人腹泻的大肠杆菌，并且作为儿科腹泻的物质实现。如在Infection and Immunity(感染和免疫)，第5149-5155页(2003)中公布的“Lactoferrin Impairs Type III Secretory System Function In Enteropathogenic Escherichia Coli(在肠致病性大肠杆菌中乳铁蛋白削弱III型分泌系统功能)”中定义的，肠致病性大肠杆菌发病机理通常存在三个阶段。当细菌蛋白质(例如大肠杆菌发出的EspB)在抑制吞噬中抑制在各种肌球蛋白和肌动蛋白细丝之间的相互作用时，出现有害的症状，导致婴儿、儿童和成人腹泻或其它胃窘迫。
因此，需要包含乳铁蛋白的口服电解质溶液。当提供给儿科受试者时，口服电解质溶液可降低腹泻的持续时间。此外，包含乳铁蛋白的本文描述的口服电解质溶液可促进再水合并且提供电解质的平衡。
发明公开
简要地，在一个实施方案中，本公开涉及包含乳铁蛋白的口服电解质溶液。在某些实施方案中，口服电解质溶液还可包含益生菌，例如鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG (“LGG”)、维生素B3、锌、培养的酪乳级分和其中的一种或多种的混合物。
此外，本公开涉及一种降低儿科受试者腹泻的持续时间的方法。在其它实施方案中，本公开涉及在腹泻发作期间降低儿科受试者胃肠刺激和再水合的方法。
应理解的是，前述一般性描述和以下详细描述呈现本公开的实施方案，并且旨在提供理解要求保护的本公开的性质和特性的综述或框架。描述用于解释要求保护的主题的原则和操作。在阅读以下公开之后，本公开的其它和进一步的特征和优点对于本领域技术人员来说将很容易是显而易见的。
实施本发明的最佳方式
现在详细参考本公开的实施方案，下文描述其中的一个或多个实例。通过说明本公开的口服电解质溶液而不是限制，提供每一个实施例。实际上，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不偏离本公开的范围下，可以对本公开的教导进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征可与另一个实施方案一起使用，以得到再一个实施方案。
因此，旨在本公开涵盖在所附权利要求及其等同方案范围内的这些修改和变化。本公开的其它目标、特征和方面在以下详细描述中公开，或者根据以下详细描述是显而易见的。本领域普通技术人员应理解的是，本讨论仅为示例性实施方案的描述，并且不旨在限制本公开的更宽的方面。
本公开一般性涉及包含乳铁蛋白的口服电解质溶液。此外，本公开涉及降低儿科受试者由感染引起的腹泻的持续时间的方法。在其它实施方案中，本公开涉及在腹泻发作期间降低儿科受试者胃肠刺激和再水合的方法。
“营养组合物”指满足至少一部分受试者的营养需求的物质或制剂。在整个本公开中，术语“营养的”、“营养配方”、“肠内营养的”和“营养补充剂”用作营养组合物的非限制性实例。此外，“营养组合物”可指液体、粉末、凝胶、糊膏、固体、浓缩物、悬浮液或即用形式的肠内配方、口服配方、婴儿配方、儿科受试者配方、儿童配方、成长乳和/或成人配方。
“儿科受试者”指小于13岁的人。在一些实施方案中，儿科受试者指从出生到8岁的人受试者。在其它实施方案中，儿科受试者指1-6岁的人受试者。在再其它实施方案中，儿科受试者指6-12岁的人受试者。术语“儿科受试者”可指婴儿(早产或足月)和/或儿童，如以下描述的。
“婴儿”指年龄在从出生到不多于1岁的人受试者，并且包括0-12个月校正年龄的婴儿。短语“校正年龄”指婴儿按年代编排的年龄减去过早出生的婴儿的时间量。因此，如果足月生产，校正年龄为婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿和早产婴儿。“早产”指在妊娠第37周结束之前出生的婴儿。“足月”指在妊娠第37周结束之后出生的婴儿。
“儿童”指年龄在12个月-约13岁范围的受试者。在一些实施方案中，儿童为年龄在1-12岁的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”或“儿童”指1-约6岁或者约7-约12岁的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”或“儿童”指年龄在12个月-约13岁的任何范围的受试者。
本公开的口服电解质溶液可基本上不含任何本文描述的任选的或所选的成分，条件是剩余的口服电解质溶液仍含有本文描述的所有所需的成分或特征。在该上下文中，并且除非另外指定，否则术语“基本上不含”指所选的组合物可含有少于功能量的任选的成分，通常少于0.1重量%，并且还包括0重量%的这样的任选的或所选的成分。
“病原体”指引起疾病状态或病理学综合症的有机体。病原体的实例包括但不限于细菌、病毒、寄生虫、真菌、微生物，或它们的组合。
“口服电解质溶液”为配制以促进水和电解质从肠吸收的包含电解质的营养组合物。合适的电解质包括但不限于钠、钾、氯化物、钙和碳酸氢盐。口服电解质溶液可任选含有碳水化合物来源。
“儿科口服电解质溶液”为适用于给予儿科受试者的口服电解质溶液。通常，儿科口服电解质溶液与某些浓度的电解质和/或碳水化合物配制，以促进儿科受试者的流体和电解质吸收。
术语“益生菌”指对宿主的健康发挥有益效果的微生物。
对本公开的单数特性或限制的所有提及应包括相应的复数特性或限制，反之亦然，除非另外指定或通过参考的上下文明显暗示相反的情况。
本文使用的方法或工艺步骤的所有组合可以任何顺序实施，除非另外指定或通过进行所提及组合的上下文明显暗示相反的情况。
本公开的方法和组合物(包括其组分)可包含本文描述的实施方案的基本要素和限制，以及本文描述的或另外可用于营养组合物的任何另外的或任选的成分、组分或限制，由其组成或基本上由其组成。
本文使用的术语“约”应解释为指作为任何范围的端点指定的数字二者。对范围的任何提及应认为是提供在该范围内的任何子集的支持。
除非另外指定，否则本文使用的所有百分数、份和比率基于制剂的总重量。
本文使用的“非人乳铁蛋白”指通过人母乳以外的来源生产或得到的乳铁蛋白。在一些实施方案中，非人乳铁蛋白为其氨基酸序列不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的乳铁蛋白。在其它实施方案中，用于本公开的非人乳铁蛋白包括通过遗传修饰的有机体生产的人乳铁蛋白。本文使用的术语“有机体”指任何邻接的活的系统，例如动物、植物、真菌或微生物。
用于本公开的乳铁蛋白可例如从非人动物的乳分离或通过遗传修饰的有机体生产。在一些实施方案中，本文描述的口服电解质溶液可包含非人乳铁蛋白、通过遗传修饰的有机体生产的非人乳铁蛋白和/或通过遗传修饰的有机体生产的人乳铁蛋白。
用于本公开的合适的非人乳铁蛋白包括但不限于与人乳铁蛋白的氨基酸序列具有至少48%同源性的那些。例如，牛乳铁蛋白(“bLF”)具有与人乳铁蛋白具有约70%序列同源性的氨基酸组成。在一些实施方案中，非人乳铁蛋白与人乳铁蛋白具有至少65%同源性，在一些实施方案中，至少75%同源性。用于本公开可接受的非人乳铁蛋白包括但不限于bLF、猪乳铁蛋白、马乳铁蛋白、水牛乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白和骆驼乳铁蛋白。
在一些实施方案中，本公开的营养组合物包含非人乳铁蛋白，例如 bLF。bLF为属于铁转运蛋白或转运家族的糖蛋白。其从牛乳分离，其中发现其为乳清的组分。在人乳铁蛋白和bLF之间，在氨基酸序列、糖基化模式和铁-结合能力之间存在已知的差别。此外，存在涉及从影响所得到的bLF制剂的物理化学性质的牛乳分离bLF的多个和连续的加工步骤。还报道人乳铁蛋白和bLF在它们与人肠中发现的乳铁蛋白受体结合的能力方面具有差别。
虽然不希望束缚于该理论或任何其它理论，但是相信比起已从乳粉分离的bLF，已从全乳分离的bLF具有较少的初始结合的脂多糖(LPS)。此外，相信具有低体细胞计数的bLF具有较少初始结合的LPS。具有较少初始结合的LPS的bLF在其表面上具有更多的可用的结合位点。认为这帮助bLF与适当的位置结合并且中断感染过程。
适用于本公开的bLF可通过本领域已知的任何方法生产。例如，在Okonogi等人的美国专利号4,791,193中，公开了一种以高纯度生产牛乳铁蛋白的方法，其通过引用而全文结合到本文中。通常，所公开的方法包括三个步骤。首先乳原料与弱酸性阳离子交换剂接触以吸收乳铁蛋白，接着发生洗涤以除去未吸收的物质的第二步。接着解吸步骤，其中除去乳铁蛋白以生产纯化的牛乳铁蛋白。其它方法可包括如在美国专利号7,368,141、5,849,885、5,919,913和5,861,491中描述的步骤，它们的公开内容均通过引用而全文结合到本文中。
用于某些实施方案的乳铁蛋白可为从全乳分离的和/或具有低体细胞计数的任何乳铁蛋白，其中“低体细胞计数”指少于200,000细胞/mL的体细胞计数。通过举例，合适的乳铁蛋白可得自新西兰Morrinsville的Tatua Co-operative Dairy Co. Ltd.，得自荷兰Amersfoort的FrieslandCampina Domo或得自新西兰Auckland的Fonterra Co-Operative Group Limited。
口服电解质溶液可包含约15 mg/100 mL-约150 mg/100 mL量的乳铁蛋白。在其它实施方案中，乳铁蛋白以约30 mg/100 mL-约110 mg/100 mL的量存在。在再其它实施方案中，乳铁蛋白以约50 mg/100 mL-约100 mg/100 mL的量存在。
一旦得到期望形式的乳铁蛋白，其可通过本领域公知的任何方法加入到本文描述的口服电解质溶液中。例如，乳铁蛋白为热不稳定的蛋白质，其快速经历变性，并且在制备商业无菌液体所需的正常的热处理下，失去其生物活性。因此，在一些实施方案中，可通过无菌加入通过无菌过滤制备的乳铁蛋白溶液，将乳铁蛋白掺入到口服电解质溶液中。通过根据Banavara等人的美国专利申请2012/0171328的方法，可将其它乳铁蛋白掺入到本文描述的口服电解质溶液中，其通过引用而全文结合到本文中。然而，本公开还可包括用于在本文公开的口服电解质溶液中掺入乳铁蛋白的其它过程。
在其中口服电解质溶液为儿科口服电解质溶液的一些实施方案中，可将乳铁蛋白加入到市售可得的儿科口服电解质溶液。例如，Enfamil® Enfalyte® (可得自Mead Johnson Nutrition Company，Glenview，Illinois，U.S.)可补充有乳铁蛋白，并且用于本公开的实践中。
在一些实施方案中，本文描述的所公开的口服电解质溶液还可包含益生菌。在该实施方案中，本领域已知的任何益生菌可为可接受的。在一些实施方案中，益生菌可选自任何乳酸杆菌种(Lactobacillus species)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GG (ATCC编号53103)、双歧杆菌种(Bifidobacterium species)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum) BB536 (BL999、ATCC：BAA-999)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)AH1206 (NCIMB：41382)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve) AH1205 (NCIMB：41387)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis) 35624 (NCIMB：41003)和Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 (DSM No. 10140)或它们的任何组合。在一种优选的实施方案中，口服电解质溶液包含鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG。
如果包括，口服电解质溶液可包含约1×105 cfu/100 mL-约1×1010 cfu/100 mL的益生菌。在其它实施方案中，口服电解质溶液可包含约1×107 cfu/100 mL-约1×109 cfu/100 mL。
本公开的益生菌可为能生存的或不能生存的。本文使用的术语“能生存的”指活的微生物。术语“不能生存的”或“不能生存的益生菌”指非活的益生菌微生物、它们的细胞组分和/或代谢物。这样的不能生存的益生菌可能已被热杀灭或另外失活，但是它们保持有利地影响宿主健康的能力。可用于本公开的益生菌可为天然存在的、合成的或通过遗传操纵有机体而开发的，无论这样的新来源为现在已知的还是后来开发的。
在一些实施方案中，本公开的口服电解质溶液可任选包含维生素B3。在一些实施方案中，维生素B3以约0.5mg/100 mL-约3 mg/100 mL溶液的量存在于口服电解质溶液中。
用于本文公开的口服电解质溶液的合适的非限制性维生素B3化合物包括烟碱酸、烟酸、烟酰胺、尼克酰胺、六烟酸肌醇酯(inisitol nexanicotinate)、烟醇、任何前述化合物的衍生物和盐。
前述维生素B3化合物的示例性衍生物包括烟酸酯，包括但不限于烟酰基氨基酸、羧酸的烟醇酯、烟酸N-氧化物和烟酰胺N-氧化物。烟酸的其它合适的酯包括C1-C22，优选C1-C16醇的烟酸酯。醇适宜为直链或支链、环状或无环、饱和或不饱和的、芳族以及取代或未取代的。
适用于本文公开的口服电解质溶液的维生素B3的其它衍生物包括烟酰胺的衍生物以及由于取代一个或多个酰胺基团的氢而得到的其衍生物。本文可用的烟酰胺的衍生物的实例包括烟酰基氨基酸，例如，衍生自活化的烟酸化合物(例如烟酸叠氮化物或烟酰氯)与氨基酸的反应，以及有机羧酸的烟醇酯。这样的衍生物的具体实例包括烟酰甘氨酸(C8H8N2O3)和烟酰基氧肟酸(C6H6N2O2)。
本文可用的维生素B3化合物的其它非限制性实例为2-氯烟酰胺、6-氨基烟酰胺、6-甲基烟酰胺、n-甲基烟酰胺、n,n-二乙基烟酰胺、n-(羟基甲基)-烟酰胺、喹啉酸酰亚胺、烟酰苯胺、n-苄基烟酰胺、n-乙基烟酰胺、尼芬那宗、烟碱醛、异烟酸、甲基异烟酸、硫代烟酰胺、尼亚拉胺、1-(3-吡啶基甲基)尿素、2-巯基烟酸、尼可莫尔和尼普拉嗪。
在口服电解质溶液的某些实施方案中，可包括维生素B3化合物的盐。本文使用的维生素B3化合物的盐的非限制性实例包括无机盐，例如与阴离子无机类物质(例如氯化物、溴化物、碘化物或碳酸盐)形成的无机盐。维生素B3有机盐的其它实例包括有机羧酸盐，例如，单-、二-和三-C1-C18羧酸盐。
在某些实施方案中，一种或多种维生素B3化合物可包括在口服电解质溶液中。然而，在一个优选的实施方案中，口服电解质溶液包含维生素B3作为烟酰胺。
近来，在动物研究中发现，烟酰胺(烟酸的酰胺)增强杀灭病原体金黄色葡萄球菌(S. aureus)。不束缚于任何具体的理论，相信烟酰胺增强脊髓-特异性转录因子(CCAAT/增强子-结合蛋白ε C/EBPε)的表达，超过可导致治疗性杀灭金黄色葡萄球菌的生理水平。因此，烟酰胺可促进有效免疫-介导的清除金黄色葡萄球菌。因此，烟酰胺可用作抗微生物剂，并且在腹泻发作期间可降低在肠中不期望的病原体，从而降低腹泻症状的持续时间，降低胃肠刺激，并且促进从腹泻症状总体恢复。
适用于本文描述的口服电解质溶液的维生素B3化合物市售可得自多种来源，包括Sigma Chemical Company (St. Louis，MO)；ICN Biomedicals，Inc. (Irvine，CA)；Aldrich Chemical Company (Milwaukee，WI)；DSM (Evansville，IN)；和BASF (Florham Park，NJ)。
此外，在一些实施方案中，除了乳铁蛋白以外，口服电解质溶液可包含益生菌(例如LGG)和维生素B3二者。
在再其它实施方案中，口服电解质溶液可包含锌。本文使用的锌包括但不限于：锌、氧化锌、硫酸锌和它们的混合物。锌还包括锌化合物的所有非限制性示例性衍生物，包括但不限于盐、碱性盐、任何锌化合物的酯和螯合物。
在口服电解质溶液的一些实施方案中，锌可以约0.5 mg/100 mL-约4 mg/100 mL的量存在。在一些实施方案中，锌可以约1 mg/100 mL-约2.5 mg/100 mL的量存在。
在一些实施方案中，本公开的口服电解质溶液可包括培养的酪乳来源。不束缚于任何具体的理论，包括培养的酪乳粉末的培养的酪乳来源可包含乳脂小球膜蛋白质、短链脂肪酸、乳汁培养物和可帮助解决腹泻症状的磷脂。
培养的酪乳的来源可以约0.5 g/100 mL-约9 g/100 mL的量包括在口服电解质溶液中。在一些实施方案中，培养的酪乳的来源可以约1 g/100 mL-约8 g/100 mL的量包括。在一些实施方案中，培养的酪乳的来源可以约3 g/100 mL-约5 g/100 mL的量包括。
包括在口服电解质溶液中的电解质可任选包含但不限于钠、钾、氯化物、钙、碳酸氢盐以及其中的至少一种或多种的混合物。例如，口服电解质溶液的一些实施方案可包含约50 mg/100 mL-约200 mg/100 mL量的钠。在其它实施方案中，钠可以约100 mg/100 mL-约160 mg/100 mL的量存在。在再其它实施方案中，钠可以约110 mg/100 mL-约150 mg/100 mL的量存在。
在口服电解质溶液的一些实施方案中，钾可以约60 mg/100 mL溶液-约200 mg/100 mL溶液的量存在。在其它实施方案中，钾可以约80 mg/100 mL溶液-约150 mg/100 mL溶液的量存在。
在一些实施方案中，口服电解质溶液可包含约150 mg/100 mL溶液-约275 mg/100 mL溶液的氯化物。在其它实施方案中，氯化物以约180 mg/100 mL溶液-约225 mg/100 mL溶液的量存在。
包括在口服电解质溶液中的电解质可包含有机和无机盐二者和它们的衍生物。用于本公开的实践的合适的盐包括但不限于氯化钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠和碳酸氢钠。
口服电解质溶液的摩尔渗透压浓度可为约100 mOsm/kg水-约250 mOsm/kg水。在一些实施方案中，钠、钾和氯化物的量可变化，只要口服电解质溶液的总体摩尔渗透压浓度在所描述的范围内。在再其它实施方案中，摩尔渗透压浓度可在约130mOsm/kg水-约180mOsm/kg水范围。
此外，口服电解质溶液的摩尔渗透压浓度可为约100 mOsm/L的溶液-约200 mOsm/L的溶液。此外，在一些实施方案中，在电解质溶液中的钠、钾和氯化物的量将变化，只要口服电解质溶液的总体摩尔渗透压浓度为约100 mOsm/L-约200 mOsm/L的溶液。在一些实施方案中，口服电解质溶液的总体摩尔渗透压浓度为约130 mOsm/L-约180 mOsm/L的溶液。优选，电解质溶液的渗透压负荷将促进水和电解质从肠吸收。
口服电解质溶液还可包含碳水化合物来源。碳水化合物来源可以约0.5 g/100 mL-约5 g/100 mL的量存在。在其它实施方案中，碳水化合物来源可以约1.5 g/100 mL-约4 g/100 mL的量存在。在再其它实施方案中，碳水化合物来源可存在约2.5 g/100 mL-约3.5 g/100 mL。
碳水化合物来源的实例包括在本领域使用的任何物质，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、稻米糖浆固体、麦芽糖糊精、蔗糖、淀粉、稻米糖浆固体等。在一些实施方案中，碳水化合物来源包括玉米糖浆固体、稻米糖浆固体和/或任何其它葡萄糖聚合物。此外，水解的、部分水解的和/或广泛水解的碳水化合物由于容易消化而可期望包括在营养组合物中。具体地，水解的碳水化合物较少可能含有过敏性表位。在一个优选的实施方案中，碳水化合物来源为稻米糖浆固体。
适用于本公开的碳水化合物材料包括蜡状或非蜡状形式的源自玉米、木薯淀粉、稻米或马铃薯的水解的或完整的、天然或化学改性的淀粉。合适的碳水化合物的其它实例包括各种水解的淀粉，其特征为水解的玉米淀粉、麦芽糖糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、稻米糖浆固体、葡萄糖和各种其它葡萄糖聚合物和它们的组合。其它合适的碳水化合物的实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、不消化的寡糖例如低聚果糖的那些和它们的组合。
此外，在一些实施方案中，口服电解质溶液可任选包含至少一种柠檬酸盐(酯)。本文使用的柠檬酸盐(酯)通常指柠檬酸的共轭碱或柠檬酸的酯。适用于营养组合物的柠檬酸盐(酯)的实例包括柠檬酸三钠或柠檬酸三乙酯。在一些实施方案中，柠檬酸三钠在本公开的营养组合物中用作钠的来源。
本公开的口服电解质溶液可任选包括一种或多种以下矫味剂，包括但不限于矫味的提取物、挥发性油、可可粉或巧克力矫味剂、花生酱矫味剂、饼干屑、香草或任何市售可得的矫味剂。可用的矫味剂的实例包括但不限于纯的茴香提取物、仿制香蕉提取物、仿制樱桃提取物、巧克力提取物、纯的柠檬提取物、纯的橙子提取物、纯的薄荷提取物、蜂蜜、仿制菠萝提取物、仿制朗姆酒提取物、仿制草莓提取物或香草提取物；或挥发性油，例如香膏油、月桂油、香柠檬油、杉木油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力矫味剂、香草饼干屑、乳油糖果、乳脂糖和它们的混合物。矫味剂的量可有很大的变化，取决于所用的矫味剂。矫味剂的类型和量可如本领域已知的进行选择。
防腐剂可包括在口服电解质溶液中，以延长产品储存期限。合适的防腐剂包括但不限于山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA二钠钙、柠檬酸和它们的混合物。
本公开的口服电解质溶液可提供最少的或部分营养支持。本文描述的口服电解质溶液不是配制用于提供全部营养支持，而是配制用于促进电解质和水从肠吸收，尤其是在引起腹泻症状的胃肠感染期间。由于本公开的营养组合物不是营养完全的，如医师指导的，应给予另外的母乳、配方和/或食品。
在一些实施方案中，口服电解质溶液的总体pH为约4.0-约7.2。在一些实施方案中，口服电解质溶液的总体pH为约4.8-约5.6。再此外，可根据总体产品外观调节口服电解质溶液的pH。
所公开的口服电解质溶液可以液体形式或作为液体浓缩物提供。在某些实施方案中，口服电解质溶液可包含营养补充剂或设计用于婴儿或儿科受试者的儿童营养产品。此外，本公开的口服电解质溶液可标准化至特定的卡路里含量，其可作为即用产品提供，或者其可以浓缩的形式提供。
在一些实施方案中，可以粉末形式提供电解质盐、乳铁蛋白和碳水化合物来源，并且在摄入前，在纯化的水中再组成。如果以粉末形式提供，粒径在5 μm-1500 μm范围，更优选在10 μm-300μm范围。此外，电解质盐、乳铁蛋白和碳水化合物来源可以片剂、丸剂、胶囊或允许在纯化的水中溶解的任何其它形式提供。
本公开的一些实施方案涉及一种通过提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液，用于降低儿科受试者腹泻症状的持续时间的方法。与未提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液的儿科受试者相比，腹泻的持续时间降低。在该方法的其它实施方案中，营养组合物可任选包含益生菌(例如鼠李糖乳杆菌GG)和/或维生素B3。
另外，本文公开一种用于降低遭受腹泻症状的儿科受试者天数的方法，所述方法包括向儿科受试者提供口服电解质溶液，所述电解质溶液包含乳铁蛋白和以下中的至少一种：LGG和维生素B3。与未提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液的遭受腹泻症状的儿科受试者相比，本发明的方法降低儿科受试者的腹泻症状的持续时间。
本公开还提供一种通过提供口服电解质溶液，用于降低遭受腹泻发作的儿科受试者胃肠刺激的方法，所述电解质溶液包含乳铁蛋白和以下中的至少一种：鼠李糖乳杆菌GG或维生素B3，和它们的混合物。
此外，本公开涉及一种通过提供包含乳铁蛋白的口服电解质溶液，在腹泻发作期间使儿科受试者再水合的方法。
本文使用的方法或工艺步骤的所有组合可按照任何顺序实施，除非另外指定或通过其中进行所提及组合的上下文明显暗示相反的情况。
本公开的方法和组合物(包括其组分)可包含本文描述的实施方案的基本要素和限制，以及本文描述的或另外可用于营养组合物的任何另外的或任选的成分、组分或限制，由其组成或基本上由其组成。
提供制剂实施例来说明本公开的口服电解质溶液的一些实施方案，但是不应解释为对其的任何限制。考虑本文公开的口服电解质溶液或方法的说明书或实践，在本文的权利要求范围内的其它实施方案对于本领域技术人员来说显而易见。旨在说明书连同实施例认为仅为示例性的，本公开的范围和精神由在实施例之后的权利要求指示。
制剂实施例
以下制剂实施例提供本公开的口服电解质溶液，并且描述每100 mL溶液包括的每一种成分的量。
表1. 包含乳铁蛋白的口服电解质溶液
表2. 包含乳铁蛋白、锌和培养的酪乳来源的口服电解质溶液
营养物 量(g)
去氟化物水 9,600
澄清的稻米固体 311
氯化钠40-60 MESH FCC 28
柠檬酸钾FCC USP 28
香料Tropical Nat K 27
无水柠檬酸FCC USP 3.5
乳铁蛋白 10
氧化锌 0.1
维生素预混物(烟酸和维生素D) 0.05
培养的酪乳粉末 26
LGG 1.5
表3. 包含乳铁蛋白、锌和培养的酪乳来源的口服电解质溶液
营养物 量(g)
去氟化物水 9,600
澄清的稻米固体 311
氯化钠40-60 MESH FCC 28
柠檬酸钾FCC USP 28
香料Tropical Nat K 28
无水柠檬酸FCC USP 3.4
乳铁蛋白 10
氧化锌 0.1
维生素预混物(烟酸和维生素D) 0.05
培养的酪乳粉末 26
在本说明书中引用的所有参考文献(包括但不限于所有论文、出版物、专利、专利申请、介绍、正文、报道、手稿、小册子、书、互联网信息、杂志文章、期刊等)通过引用而全文结合到本说明书中。本文中参考文献的讨论仅旨在汇总它们的作者的声明，不是承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留挑战引用的参考文献的精确性和相关性的权利。
虽然已使用特定的术语、装置和方法描述了本公开的实施方案，这样的描述仅用于说明的目的。所用的词语为描述性词语而不是要限制。应理解的是，在不偏离在以下权利要求中陈述的本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以进行变化和修改。此外，应理解的是，各个实施方案的各方面可整体或部分互换。例如，虽然已举例说明用于生产根据那些方法制备的商业无菌液体营养补充剂的方法，但是也考虑其它用途。因此，所附权利要求的精神和范围不应局限于其中包含的优选的版本的描述。

Claims (20)

1. 一种口服电解质溶液，所述溶液包含：
至少一种选自钠、钾和氯化物的电解质；
碳水化合物来源；和
约15 mg/100 mL-约150 mg/100 mL乳铁蛋白，
其中所述口服电解质溶液的摩尔渗透压浓度为约100 mOsm/kg水-约250 mOsm/kg水。
2. 权利要求1的口服电解质溶液，所述溶液还包含至少一种益生菌。
3. 权利要求2的口服电解质溶液，其中所述益生菌为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG。
4. 权利要求2的口服电解质溶液，其中所述益生菌以约1×105 cfu/100 mL-约1×1010 cfu/100 mL的量存在。
5. 权利要求1的口服电解质溶液，所述溶液还包含维生素B3。
6. 权利要求1的口服电解质溶液，所述溶液还包含锌。
7. 权利要求1的口服电解质溶液，其中所述口服电解质溶液为儿科口服电解质溶液。
8. 权利要求1的口服电解质溶液，所述溶液的摩尔渗透压浓度为约100 mOsm/L-约200 mOsm/L。
9. 权利要求1的口服电解质溶液，所述溶液还包含培养的酪乳来源。
10. 一种口服电解质溶液，所述溶液每100 mL包含：
(i) 约50 mg-约200 mg的钠；
(ii) 约60 mg-约200 mg的钾；
(iii) 约150 mg-约275 mg的氯化物；
(iv) 约0.5 g-约5 g的碳水化合物来源；和
(iv) 约15 mg-约150 mg的乳铁蛋白。
11. 权利要求10的口服电解质溶液，所述溶液还包含约1 g/100 mL-约8 g/100 mL的培养的酪乳来源。
12. 权利要求10的口服电解质溶液，所述溶液还包含100 mL 约1×105cfu-约1×1010cfu的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG。
13. 权利要求10的口服电解质溶液，所述溶液还包含约0.5 mg/100 mL-约3mg/100 mL维生素B3。
14. 一种降低儿科受试者腹泻的持续时间的方法，所述方法包括给予儿科受试者口服电解质溶液，所述溶液包含至少一种选自钠、钾和氯化物的电解质；碳水化合物来源；和乳铁蛋白。
15. 权利要求14的方法，其中所述乳铁蛋白以约15 mg/100 mL-约150 mg/100 mL的量存在。
16. 权利要求14的方法，其中所述口服电解质溶液还包含益生菌。
17. 权利要求16的方法，其中所述益生菌包含鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG。
18. 权利要求14的方法，其中所述口服电解质溶液还包含维生素B3。
19. 权利要求14的方法，其中所述口服电解质溶液还包含锌。
20. 权利要求14的方法，其中所述口服电解质溶液还包含培养的酪乳来源。
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