CN105111212A - 一种咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基吡嗪在40-110℃反应，制得中间体，该中间体与溴乙酸乙酯在60-160℃反应，反应结束，冷至室温，旋转蒸发浓缩后得咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品重结晶得纯品。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
Description
（一）技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法。
（二）背景技术
上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，但是由于这两个药物存在口服利用度差或者副作用等问题，因此需要对其进行进一步的结构改造以克服以上问题。对于该类化合物的结构改造产生了一系列的DAPY类似物，表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗HIV药物具有重要的意义。人们对咪唑并吡嗪衍生物的关注度大大加强。
2014年6月19日公布了：一种咪唑并吡嗪类衍生物及其制备方法与应用，文中公开了其咪唑并吡嗪类衍生物的制备方法：将2mmol2-氨基-3,5-二溴吡嗪溶于20ml2-异丙醇中，随后加入4mmol氯乙醛，氮气保护下加热回流24h,冷却至室温，加入25ml二氯甲烷和1ml三乙胺,减压蒸干，残渣用体积比10：1水/2-异丙醇混合溶液11ml洗涤2次，真空干燥至恒重得褐色固体MP-1，无需纯化，直接用于下步反应。将7mmol2，6-二甲基苯酚及14mmol碳酸钾溶于30ml二氯甲烷中，室温搅拌30min，加入7mmolMP-1，室温搅拌过夜，加入100mlH2O至沉淀完全析出，过滤，真空干燥，产物MP-3无需纯化直接用于下步反应。将0.05mmol醋酸钯和0.05mmol4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于二氧六环中，室温搅拌30min，依次加入2mmol碳酸铯，1mmolMP-3及1.1mmol对氰基苯胺，氮气保护下加热回流至薄层板监测中间体完全消失，冷却至室温，过滤，向滤液中直接加入硅胶拌样，使用柱层析色谱分离并重结晶得终产物。
咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯作为一种咪唑并吡嗪类衍生物，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
现有的咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯的制备存在以下缺点：
（1）副产物较多，导致产品的色泽较深，难以精制提纯。虽然可以用有机溶剂多次重结晶，但品质仍然无法满足高要求，而且反复结晶导致产品收率低，成本增加，操作繁琐；
(2)所使用的化学还原法对设备的腐蚀和环境的污染都十分严重，目前已限制开发；
(3)原料来源有限，价格昂贵，且操作较为麻烦；
(4)需要使用贵金属催化剂，增加了制备成本。
上述问题均需要改进。
（三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）制备咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基吡嗪在40-110℃反应，制得N,N-二甲基-N'-2-吡嗪基-甲脒中间体；
（2）制备产品：该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
步骤（1）中，反应时间为1-8小时。
步骤（2）中，所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺中至少一种。
步骤（2）中，所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
步骤（2）中，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
步骤（2）中，反应时间为3-15小时。
其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
（四）具体实施方式
实施例1
40mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(9.5g，100mmol）110℃下反应1小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡啶基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入20mL二氧六环，NaHCO3(10.08g，120mmol)和溴乙酸乙酯（20.04g，120mmol），120℃反应4小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品10.2g，产率53.4%。
实施例2
40mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(9.5g，100mmol）70℃下反应5小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-5吡嗪基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入60mL甲苯，K2CO3(20.8g，150mmol)和溴乙酸乙酯（21.05g，150mmol），80℃反应10小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品9.5g，产率49.74%。
实施例3
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（40mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(9.5g，100mmol）60℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡嗪基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入60mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF)，三乙胺(12.12g，120mmol)和溴乙酸乙酯（20.04g，120mmol），100℃下反应8小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品10.3g，产率53.9%。
实施例4
N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（40mL）既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(9.5g，100mmol）60℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡嗪基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入600mL二氧六环，Na2CO3(15.9g，150mmol)和溴乙酸乙酯（50.1g，300mmol），100℃下反应6小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品10.32g，产率54.03%。
实施例5
40mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(9.5g，100mmol）40℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡啶基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入20mL甲苯，KHCO3(12g，120mmol)和溴乙酸乙酯（130mmol），60℃反应15小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品，产率54.4%。
实施例6
40mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(110mmol）110℃下反应0.7小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡啶基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入15mL甲苯，15mlN,N-二甲基甲酰胺，NaHCO3(10.08g，120mmol)和溴乙酸乙酯（200mmol），140℃反应3小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品，产率80.2%。
实施例7
40mLN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基吡嗪(110mmol）110℃下反应1小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-吡啶基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入30mLN,N-二甲基乙酰胺，K2CO3(50mmol)、Na2CO3(60mmol)和溴乙酸乙酯（150mmol），160℃反应1.5小时，反应结束，冷至室温，加入200mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机相，用水洗涤（2×50mL），100mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得咪唑并（1,2-b）吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品，产率88.9%。
Claims (6)
1.一种咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
制备咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基吡嗪在40-110℃反应，制得N,N-二甲基-N'-2-吡嗪基-甲脒中间体；
制备产品：该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应，反应结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯粗产品粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，反应时间为1-8小时。
3.根据权利要求1所述的咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺中至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
6.根据权利要求1或2所述的咪唑并（1,2，b）吡嗪-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，反应时间为3-15小时。
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Cited By (2)
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| CN106632351A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-05-10 | 山东友帮生化科技有限公司 | 6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑羧酸乙酯的制法 |
| CN106831782A (zh) * | 2016-11-23 | 2017-06-13 | 山东友帮生化科技有限公司 | 6‑氯咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑3‑甲酸的合成方法 |
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2015
- 2015-08-14 CN CN201510498941.7A patent/CN105111212A/zh active Pending
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