CN105102437A

CN105102437A - 用于眼科透镜材料的uv吸收剂

Info

Publication number: CN105102437A
Application number: CN201380074610.XA
Authority: CN
Inventors: W·R·拉里多; D·L·金克森
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2013-11-14
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2015-11-25
Also published as: AU2013405211A1; MX2015013284A; JP2017503905A; EP2941419A4; CA2901817A1; EP2941419A1; KR20160085699A; WO2015072991A1; BR112015020999A2; PH12015501904A1

Abstract

公开了有效阻断UV和短波蓝光的UV吸收化合物。所述UV吸收化合物特别适用于眼内透镜材料。

Description

用于眼科透镜材料的UV吸收剂

发明领域

本发明涉及眼科透镜材料。具体地说，本发明涉及新型的经三氟甲基取代的苯并三唑UV吸收剂和其在眼科透镜材料中的用途。

发明背景

已知许多UV光吸收剂是用于制作眼科透镜特别是眼内透镜的聚合物材料的成分。UV吸收剂优选共价结合至透镜材料的聚合物网络，而不是简单地物理包埋在该材料中，以防止该吸收剂迁移、相分离或浸出透镜材料。这样的稳定性对于可植入眼科透镜来说特别重要，其中UV吸收剂的浸出可能呈现毒理问题并导致植入物中的UV阻挡活性的丧失。

已知许多可共聚的苯并三唑、二苯甲酮和三嗪UV吸收剂。这些UV吸收剂中的许多含有传统的烯族可聚合基团，诸如甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺或苯乙烯基团。与透镜材料中的其它成分(通常与自由基引发剂)共聚将UV吸收剂并入所产生的聚合物链中。在UV吸收剂上并入额外的官能团可能影响UV吸收剂的UV吸收性质、溶解性或反应性中的一者或多者。如果UV吸收剂在其余的眼科透镜材料成分或聚合物透镜材料中不具有足够的溶解性，则UV吸收剂可能聚结成能够与光相互作用并导致透镜的透光度降低的域。

并入UV吸收剂的聚合物眼科透镜材料的实例可见于美国专利第5,290,892、5,331,073和5,693,095号中。

除了阻挡UV光以外，一些眼科透镜还阻挡蓝光。参见例如美国专利第5,470,932和5,543,504号。这些透镜通过使用两种发色团：UV吸收剂和黄色染料来阻挡两种类型的光。

需要适用于可植入眼科透镜且不仅能够阻挡UV光(400nm及以下)，而且还能够阻挡400–450nm之间的至少一些光的UV吸收剂。

发明概要

本发明提供UV吸收剂，其不仅阻挡UV光，而且还阻挡400–450nm范围内的光。当在眼科装置材料中的浓度为1至2重量％时，可以实现在430至440nm波长范围内的从1％T至10％T的透射截止值。这些UV吸收剂适用于眼科装置包括接触透镜中，且特别适用于可植入透镜诸如眼内透镜(IOL)。本发明的UV吸收剂可以与眼科装置制剂中的其它成分共聚合。

明确地说，本发明的新型UV吸收剂含有以下三种结构特征的组合：

i.2-羟苯基部分的4’-烷氧基-取代；

ii.2-羟苯基部分的3’-叔烷基取代；以及

iii.苯并三唑部分的5-三氟甲基取代。

附图简述

图1示出了各种UV吸收剂的UV/VIS光谱。

具体实施方式

除非另有指示，否则以百分比形式表示的所有成分量呈现为％w/w。

本发明的UV吸收剂具有式I中所示的结构。

其中：

R¹＝C₁–C₁₂亚烷基、(CH₂CH₂O)_n、(CH₂CH(CH₃)O)_n或CH₂CH₂CH₂(Si(CH₃)₂O)_bSi(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂；

如果R¹是(CH₂CH₂O)_n或(CH₂CH(CH₃)O)_n，或如果R²是Si(CH₃)₂，则X不存在，否则X是O、NR或S；

R＝H、CH₂Si(CH₃)₃、C₁–C₆烷基或苯基；

R²＝不存在、C(＝O)、C(＝O)C_jH_2j、C₁–C₆亚烷基、苯基、C₁–C₆烷基苯基或Si(CH₃)₂；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H、C₁–C₆烷基或苯基；

R⁵＝C₄–C₁₂叔烷基；

b＝1–9；

n＝1–10；且

j＝1–6。

优选地，

R¹＝C₁–C₆亚烷基；

X是O或NR；

R＝H或C₁–C₆烷基；

R²＝C(＝O)或C₁–C₆烷基苯基；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H；且

R⁵＝C₄–C₆叔烷基。

最优选地，

R¹＝C₂–C₃亚烷基；

X是O；

R²＝C(＝O)；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H；且

R⁵＝叔丁基。

可以使用本领域中已知的方法制备式(I)化合物。例如，本发明的最优选化合物2-[2’-羟基-3’-叔丁基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基)丙氧基苯基]-5-三氟甲基-2H-苯并三唑(“化合物1”)可以使用下文方案1中所示出的合成途径来合成。此途径开始于经三氟甲基取代的2-硝基苯胺化合物(I)，其转化成重氮盐(II)并与2-叔丁基-4-(3’-羟基丙氧基)苯酚(III)偶氮偶联，接着利用葡萄糖和锌粉还原硝基偶氮中间物(IV)，使苯并三唑环闭合，以提供所需的经三氟甲基取代的苯并三唑化合物(V)。在合成的最后步骤中(方案1中未示出)，可以通过本领域中已知的方法并入可聚合基团诸如甲基丙烯酸酯基团。使用这种相同的合成途径，还可以制备其它经三氟甲基取代的式(I)苯并三唑化合物。

用于形成三氟甲基苯并三唑合成产物的偶氮偶联反应和闭环还原反应

方案1

本发明的UV吸收剂特别适合用于IOL中。IOL材料一般将含有0.05至5％(w/w)的式(I)的UV吸收剂。优选地，IOL材料将含有0.1至2％(w/w)，且最优选为0.5–2％(w/w)的式(I)的UV吸收剂。

眼科装置材料是通过使本发明的UV吸收剂与其它成分(诸如装置形成材料、交联剂和蓝光阻断发色团)共聚而制备。

许多装置形成单体在本领域中是已知的且包括丙烯酸类单体和含有硅酮的单体等。参见例如美国案号7,101,949；7,067,602；7,037,954；6,872,793；6,852,793；6,846,897；6,806,337；6,528,602和5,693,095。就IOL而言，任何已知的IOL装置材料均适用于本发明的组合物中。优选地，眼科装置材料包括丙烯酸类或甲基丙烯酸类装置形成单体。更优选地，装置形成单体包括式(II)的单体：

其中，在式II中：

A是H、CH₃、CH₂CH₃或CH₂OH；

B是(CH₂)_m或[O(CH₂)₂]_z；

C是(CH₂)_w；

m是2–6；

z是1–10；

Y为不存在、O、S或NR’，条件为如果Y是O、S或NR’，则B是(CH₂)_m；

R’是H、CH3、Cn’H2n’+1(n’＝1-10)、异-OC3H7、C6H5或CH2C6H5；

w是0–6，条件为m+w≤8；且

D是H、C₁–C₄烷基、C₁–C₄烷氧基、C6H5、CH2C6H5或卤素。

优选的式(II)的单体是其中A为H或CH₃，B为(CH₂)_m，m为2-5，Y为不存在或O，w为0–1，且D为H的那些单体。最优选的是甲基丙烯酸2-苯基乙酯；甲基丙烯酸4-苯基丁酯；甲基丙烯酸5-苯基戊酯；甲基丙烯酸2-苄氧基乙酯；和甲基丙烯酸3-苄氧基丙酯；以及其相应的丙烯酸酯。

式(II)的单体是已知的且可以由已知方法制得。例如，可以将所需单体的共轭醇与甲基丙烯酸甲酯、钛酸四丁酯(催化剂)和聚合引发剂诸如4-苄氧基苯酚组合在反应容器中。然后可以加热该容器以促进反应并蒸馏出反应副产物，以促使反应完成。替代性合成方案涉及向共轭醇中添加甲基丙烯酸并用碳化二亚胺催化或将共轭醇与甲基丙烯酰氯和碱(诸如吡啶或三乙胺)混合。

装置材料一般包括总计至少约75％，优选至少约80％的装置形成单体。

除了式(I)的UV吸收剂和装置形成单体以外，本发明的装置材料一般包括交联剂。用于本发明的装置材料中的交联剂可以是任何具有一个以上不饱和基团的末端乙烯属不饱和化合物。适宜的交联剂包括例如：乙二醇二甲基丙烯酸酯；二乙二醇二甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸烯丙酯；1,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；2,3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯；1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯；CH₂＝C(CH₃)C(＝O)O-(CH₂CH₂O)_p-C(＝O)C(CH₃)＝CH₂，其中p＝1–50；和CH₂＝C(CH₃)C(＝O)O(CH₂)_tO-C(＝O)C(CH₃)＝CH₂，其中t＝3-20；以及其相应的丙烯酸酯。优选的交联单体是CH₂＝C(CH₃)C(＝O)O-(CH₂CH₂O)_p-C(＝O)C(CH₃)＝CH₂，其中p使得数量平均分子量为约400、约600或约1000。

一般来说，交联组分的总量为至少0.1重量％，且根据剩余组分的身份和浓度以及所需的物理性质，可以变化至约20重量％。交联组分的优选浓度范围为0.1–17％(w/w)。

适用于含有本发明的UV吸收剂的装置材料的聚合引发剂包括热引发剂和光引发剂。优选的热引发剂包括过氧自由基引发剂，诸如(过氧-2-乙基)己酸叔丁酯和过氧二碳酸二-(叔丁基环己酯)(商业上可作为16购自AkzoChemicalsInc.,Chicago,Illinois)。引发剂通常以约5％(w/w)或更少的量存在。由于自由基引发剂在化学上不会变成所形成的聚合物的一部分，因此当测定其它成分的量时，通常不包括引发剂的总量。

含有本发明的UV吸收剂的装置材料还可以含有反应性着色剂。适宜的反应性蓝光吸收化合物包括美国专利第5,470,932号中所描述的那些化合物。蓝光吸收剂通常以约0.01-0.5％(重量)的量存在。

由本发明的材料构成的IOL可以具有能够卷曲或折叠成可以适合通过相对较小切口的小横截面的任何设计。例如，所述IOL可以具有被称为单件或多件式设计的设计且包括镜片和触觉组件。镜片是充当透镜的部分。触件附接至镜片并将镜片固定在眼睛中的适当位置。镜片和触件可以具有相同或不同的材料。所谓多件式透镜是因为镜片和触件是单独制作且然后将触件附接至镜片。在单件式透镜中，镜片和触件是由一块材料形成。视材料而定，随后从材料切割或用车床加工出触件以制造IOL。

除了IOL以外，本发明的材料还适用于其它眼科装置，诸如接触透镜、人工角膜和角膜嵌入物或角膜环。

本发明将通过以下实施例进一步加以说明，这些实施例旨在说明而非限制。

实施例1

包含化合物1的丙烯酸类透镜材料

将丙烯酸2-苯基乙酯(PEA)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)和1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)以65:30:3.2重量份的比例混合在一起，以制备由这三种单体组成的单体稀释剂制剂。通过将0.012、0.024、0.039克化合物1(重量精确到±0.1mg)溶解于PEA/HEMA/BDDA单体稀释剂中来制备包含0.6％、1.2％和1.95％的化合物1的制剂以制造2克每种制剂。在即将固化之前，向每种制剂中添加0.5％偶氮-双-(异丁腈)引发剂(AIBN)，方式是将大约0.010g引发剂溶解于每种制剂中且在涡旋混合器上混合直到完全溶解。

还制备了包含其它UV吸收剂的两种比较制剂。第一制剂具有1.8％的邻甲代烯丙基TinuvinP(2-[2’-羟基-3’-(2”-甲基丙-2”-烯)-5’-甲基苯基]-2H-苯并三唑)(“比较化合物A”)且通过将0.036克比较化合物A溶解在1.964克PEA/HEMA/BDDA单体稀释剂中而制备。在即将固化之前，添加1.8％的双-(4-叔丁基环己基过氧)二碳酸酯引发剂(Perkadox-16)(0.036克)，且在涡旋混合器上混合该制剂直到完全溶解。

同样地，包含1.51％的2-{2'-羟基-3'-甲基丙烯酰氧基甲基-5’-甲氧基苯基}-5-三氟甲基-2H-苯并三唑(“比较化合物B”)的第二比较制剂是通过将0.0302克比较化合物B溶解于1.9698克PEA/HEMA/BDDA单体稀释剂中而制备。在即将固化之前，添加0.5％的AIBN引发剂(0.010g)，且在涡旋混合器上混合该制剂直到完全溶解。

混合后，使每种制剂通过0.45μm膜针筒式过滤器并用氮气清洗。然后，将每种制剂浇铸至聚丙烯模具中，通过热固化形成1x2-cmx约1-mm矩形薄膜。由AIBN引发的样品在90℃下固化1小时，接着在100℃下后固化2小时；由Perkadox-16引发的样品在80℃下固化2小时，接着在100℃下后固化2小时。所有样品均在可编程温度烘箱(1000Halfo系列，VWRScientificCorp.)中固化。使薄膜脱模并将其放置在聚丙烯组织胶囊中，然后在室温下利用丙酮萃取约16小时。萃取之后，使薄膜在空气中缓慢干燥，然后在60℃的真空下干燥以移除残留丙酮。最后，使用配备有LabSphereRSA-PE-20积分球的Perkin-ElmerLambda35仪器，通过800-300nm的UV-可见光透射光谱法分析薄膜样品。

与两种参照制剂(分别包含1.8％的比较化合物A和1.51％的比较化合物BUV吸收剂)相比，包含化合物1的制剂展现显著的1％和10％透射截止值。结果被示出在表1中。包含化合物1的材料的10％透射截止值在434至446.5nm的波长范围内。图1示出了测试制剂的透射光谱。

表1

相比于比较化合物A和比较化合物BUV吸收剂，化合物1具有在更高波长蓝光下的透射截止值。表1中示出的数据说明化合物1比其它两种测试UV吸收剂更有效地吸收短波蓝色(紫色)光的能力。

已经参照某些优选实施方案描述了本发明；然而，应当理解，本发明可以在不脱离其特殊或基本特征的情况下以其它特定形式或其变化来实现。上述实施方案因此被视为在所有方面均为说明性而非限制性，本发明的范围是由随附权利要求书指定，而不是由以上描述指定。

Claims

1.一种如下式的UV吸收剂，

其中

R＝H、CH₂Si(CH₃)₃、C₁–C₆烷基或苯基；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H、C₁–C₆烷基或苯基；

R⁵＝C₄–C₁₂叔烷基；

b＝1–9；

n＝1–10；且

j＝1–6。

2.根据权利要求1所述的UV吸收剂，其中

R¹＝C₁–C₆亚烷基；

X是O或NR；

R＝H或C₁–C₆烷基；

R²＝C(＝O)或C₁–C₆烷基苯基；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H；且

R⁵＝C₄–C₆叔烷基。

3.根据权利要求2所述的UV吸收剂，其中

R¹＝C₂–C₃亚烷基；

X是O；

R²＝C(＝O)；

R³＝H或CH₃；

R⁴＝H；且

R⁵＝叔丁基。

4.根据权利要求3所述的UV吸收剂，其中所述UV吸收剂是2-[2’-羟基-3’-叔丁基-5’-(3”-甲基丙烯酰氧基)丙氧基苯基]-5-三氟甲基-2H-苯并三唑。

5.一种眼科装置材料，其包含根据权利要求1所述的UV吸收剂和选自由丙烯酸类单体和含硅酮单体组成的组的装置形成单体。

6.根据权利要求5所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含0.05至5％(w/w)的所述UV吸收剂。

7.根据权利要求6所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含0.1至2％(w/w)的所述UV吸收剂。

8.根据权利要求7所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含0.5至2％(w/w)的所述UV吸收剂。

9.根据权利要求5所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含式[II]的装置形成单体：

其中，在式[II]中：

A是H、CH₃、CH₂CH₃或CH₂OH；

B是(CH₂)_m或[O(CH₂)₂]_z；

C是(CH₂)_w；

m是2–6；

z是1–10；

Y是不存在、O、S或NR’，条件为如果Y是O、S或NR’，则B是(CH₂)_m；

R’是H、CH₃、C_n’H_2n’+1(n’＝1-10)、异-OC₃H₇、C₆H₅或CH₂C₆H₅；

w是0–6，条件为m+w≤8；且

D是H、C₁–C₄烷基、C₁–C₄烷氧基、C₆H₅、CH₂C₆H₅或卤素。

10.根据权利要求9所述的眼科装置材料，其中在式[II]中：

A是H或CH₃；

B是(CH₂)_m；

m是2–5；

Y是不存在或O；

w是0–1；且

D是H。

11.根据权利要求10所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含选自由以下组成的组的单体：甲基丙烯酸2-苯基乙酯；甲基丙烯酸4-苯基丁酯；甲基丙烯酸5-苯基戊酯；甲基丙烯酸2-苄氧基乙酯；和甲基丙烯酸3-苄氧基丙酯；以及其相应的丙烯酸酯。

12.根据权利要求5所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含交联剂。

13.根据权利要求5所述的眼科装置材料，其中所述眼科装置材料包含反应性蓝光吸收化合物。

14.一种眼科装置，其包括根据权利要求5所述的眼科装置材料。

15.根据权利要求14所述的眼科装置，其中所述眼科装置选自由以下组成的组：眼内透镜、接触透镜、人工角膜和角膜嵌入物或角膜环。