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CN105073001A - 用于分析物传感器的微阵列电极及其制造和使用方法 - Google Patents

用于分析物传感器的微阵列电极及其制造和使用方法 Download PDF

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CN105073001A CN201380060396.2A CN201380060396A CN105073001A CN 105073001 A CN105073001 A CN 105073001A CN 201380060396 A CN201380060396 A CN 201380060396A CN 105073001 A CN105073001 A CN 105073001A
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Abstract

本发明提供一种具有优化的电极和/或电极元件配置的分析物传感器以及制造和使用这些传感器的方法。本发明的典型实施方式包括用于监控糖尿病的葡萄糖传感器。

Description

用于分析物传感器的微阵列电极及其制造和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据第120节的规定要求2013年12月6日提交的美国申请第13/707,400号的优先权，该美国申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于用于诸如监管糖尿病的葡萄糖传感器之类的分析物传感器系统的传感器电极领域。更加具体而言，本发明属于电极和制造用于分析物传感器系统的电极的方法以及使用分析物传感器检测分析物的方法。
背景技术
传感器用于监测各种不同的环境中的多种多样的化合物，包括体内分析物。人体和哺乳动物体内的分析物的定量测定在诊断和维持多种病理性疾病方面非常重要。大多数个体中通常监测的示例性的分析物包括葡萄糖，乳酸盐，胆固醇和胆红素。体液中葡萄糖浓度的测定对于糖尿病个体而言至关重要，该糖尿病个体必须频繁地检查其体液中的葡萄糖水平以调节其饮食中的葡萄糖摄入。这些测试的结果在确定需要给药何种胰岛素和/或其他药物(如果有的话)方面非常关键。
分析物传感器通常包括将分析物的相互作用转化成可检测的信号的元件，所述可检测的信号可与分析物的浓度相关联。例如，一些葡萄糖传感器使用电流手段监测体内葡萄糖。这些电流型葡萄糖传感器通常合并了涂覆有葡萄糖氧化酶的电极，所述葡萄糖氧化酶是催化葡萄糖和氧之间的反应以生成葡糖酸和过氧化氢(H2O2)的酶。在该反应中形成的H2O2改变电极电流，从而形成可检测且可测量的信号。基于该信号，随后可测量个体体内的葡萄糖浓度。
分析物传感器和系统的重要元件是用于测量这些信号的电极。基于诸如电极的设计、电镀和所使用的材料之类的各种不同的因素，电极可在检测分析物信号时的稳定性、可靠性和灵敏度方面发生改变。具体而言，电极设计在生产电极的过程中发挥重要作用，因为，其可决定电荷如何在电极上流动或堆积。总体而言，在电镀过程中，电荷的固有特性是在电极的边缘累积，尤其是在尖锐的边缘或角落累积。这在用导电材料电镀电极时可产生边缘生长和电镀厚度不均匀的问题。而且，不均匀的电镀厚度通常使得更加难以在电极上平滑地且均匀地设置后续的各个涂层和各个层。
本领域亟需一种可避免与边缘生长相关的不理想的问题的传感器电极设计。本领域还需要在检测分析物信号时具有高稳定性、可靠性和灵敏度的传感器电极和分析物传感器系统。本发明的目的在于解决这些问题以及其他需要。
发明内容
本文公开的发明包括微阵列电极设计和/或使用这些电极的传感器装置和系统。如下文所讨论的，本发明可包括由多个导电元件形成的电极，所述多个导电元件例如含有电沉积铂的圆盘的阵列。这些元件及其相关电极结构的配置促进电荷在电极上的均匀分布，这是一种例如缓解与电荷累积有关的潜在问题的现象。这些电极设计在一些情况下提供多种有利特性，例如，有利于检测诸如电流型葡萄糖传感器之类的设备中的电化学反应。
本文公开的发明具有多个方面。本发明可包括具有设计为提高电流型分析物传感器的一种或多于一种功能特性的电活性元件阵列的传感器电极。通常，所述电极包括具有多个导电部件的基底层，所述多个导电部件形成于该基底层上并且配置成阵列。在这些电极中，导电部件包括电活性表面，并且所述电活性表面适于检测所述电活性表面的电流波动，并且导电部件阵列连接至电导管。通常，电极可操作地连接至适于储存和/或处理获自所观测到的电流波动的数据的处理器。所述电极可连接至适于植入体内的刺穿部件。
多个导电部件通常由所选择的避免尖锐边缘和角落(其中，尖锐边缘和角落是在常规配置中电荷可累积的电极结构)的形状形成。任选地，例如，导电部件成型为表现出椭圆几何形状。在这种情况下，导电部件可包括椭圆盘，圆盘或椭圆盘和圆盘的组合。通常，这些导电部件成型为直径(是指当导电部件为椭圆形时的横向直径)为至少1μm，例如，直径(或横向直径)为1μm至100μm(例如，圆盘的直径为30μm，40μm或50μm)。任选地，阵列包括至少5个，10个，20个，50个或100个导电部件。
本发明可包括设计为使用本文公开的电极微阵列的分析物传感器装置和/或系统。这些装置和/或系统通常包括基底，在所述基底上设置有导电部件的阵列，所述导电部件的阵列被配置成形成工作电极。通常，该基底包括多个凹痕(例如，圆形和/或椭圆形凹痕)并且所述多个导电部件单独地放置于所述多个凹痕中。通常，所述导电部件的阵列连接至公共的电导管和适于检测工作电极中的电流波动的电源。
通常，在电流型分析物传感器中使用的电极微阵列涂覆有多种具有例如促进分析物检测的性质的材料。例如，分析物检测层可设置于导电部件的阵列上并且包括所选择的能够在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流的试剂。所述试剂可以是葡萄糖氧化酶，其是一种在葡萄糖存在条件下发生导致工作电极处的电流改变的化学反应的蛋白质。如下文所公开的，这些电极微阵列还可包括设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层在葡萄糖从体内环境中迁移至所述分析物检测层时调节所述葡萄糖的扩散。任选地，所述分析物调节层包含具有中心链和多个连接至所述中心链的侧链的亲水性梳状共聚物，其中，至少一个侧链包含硅氧烷基团。
本发明还包括制造和使用本文公开的电极微阵列的方法。例如，根据本发明，传感器电极可通过获得或制造具有外表面的基底层来制造。所述外表面可包含多个圆形或椭圆形凹痕。所述基底层随后可浸泡在电镀电解液中。在这些方法中，本领域技术人员可以向溶液施加电场，所述施加电场是以在多个圆形或椭圆形凹痕中形成导电元件的方式(例如，由铂黑形成多个圆盘)。在这些方法中，所述阵列被构建成使多个导电元件连接至电导管并且适于测量阵列中的波动。
本发明还可包括检测哺乳动物体内的分析物的方法。通常，该方法包括将具有电极微阵列的分析物传感器植入所述哺乳动物体内(例如，糖尿病个体的间质空间)，在分析物存在的条件下检测工作电极处的电流变化，随后将所述电流变化与所述分析物的存在相关，从而检测所述分析物。虽然本发明通常属于葡萄糖传感器，但是本文公开的微阵列电极设计可适用于本领域已知的多种设备。
通过下文的详细描述，本发明的其他目的、特征和优势对于本领域技术人员而言将会变得明显。然而，应当理解的是，详细描述和特定实施例虽然说明了本发明的一些方面，但是这些详细描述和特定实施例仅仅是举例说明，不对本发明构成任何限定。在不背离本发明的实质的条件下，可在本发明的范围内对本发明做出很多改变和改良，并且本发明包括所有这些改良。
附图说明
参考附图，以非限定性实例的方式进一步描述本发明，其中，
图1A至图1B举例说明：(A)典型的微阵列传感器电极的全貌图；和(B)基底层和传感器电极上的多个圆盘的特写图。该示例性的微阵列包括直径为40μm的119个微盘。该微阵列中的总阵列表面积等于0.001495cm2，该阵列的表面积是常规电极表面积的38％并且总周长为1.4954cm。
图2图示包含由多个平面层状元件形成的电流型分析物传感器的传感器设计。
图3提供举例说明本发明的皮下传感器插入套件、遥测特征监测器发射器设备和数据接收设备的立体图。
图4A至图4C举例说明本发明的各种不同的微阵列电极设计。图4A显示了本发明的一种实施方式，该实施方式包含119个导电部件(Pt圆盘)且设计为工作电极微阵列的几何表面积是常规工作电极的几何表面积的38％且工作电极与对电极的比率＝>1/5。图4B显示了本发明的一种实施例，该实施例包含200个导电部件(在本实施例中为Pt圆盘)且设计为工作电极微阵列的几何表面积是常规工作电极的几何表面积的64％且工作电极与对电极的比率＝>1/2。图4C显示了本发明的一种实施例，该实施例中工作电极和对电极均由导电部件的微阵列形成。图4D显示了本发明的一种实施例，该实施例以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式聚集在一起的包含多个工作电极(包含导电部件的阵列)、对电极和参比电极。
图5A至图5D显示：(A)显示SAR和电镀条件的数据的箱型图；(B)包含由电沉积的Pt形成的圆盘的电气元件的扫描电子显微镜(SEM)图片的俯视图和侧视图；(C)包含在基底的凹痕中由电沉积Pt形成的圆盘的阵列的成角度视图和鸟瞰图；和(D)显示由电沉积Pt形成的圆盘的横截面高度数据的图，所述数据举例说明了这样的圆形结构的相对平滑的外形(相对于诸如矩形之类的具有完全界定的角度的结构)，即，SAR为200±5，RA为0.15±0.05并且边缘生长为2μm±1μm。圆盘上电沉积的Pt生长的粗糙度平均值说明了(与矩形中观测到的边缘生长相比)电沉积的均匀性和边缘生长降低。
图6A至图6B显示了：(A)举例说明表示传感器电极的电镀均匀性的COMSOL模拟的图，和(B)举例说明圆盘微阵列的三维铂电沉积厚度的二维线条的图。COMSOL是物理和工程应用的元素分析、求解器和模拟软件包。
图7A至图7C提供：来自传感器研究的数据(A)和(B)，其中所述传感器具有在设计为模拟体内条件的传感器自动体外测试系统(SITS)中的微阵列电极。在该系统中，在葡萄糖的浓度已知的条件下定期测量传感器电流，并且随后将葡萄糖值与Isig相关，Isig是传感器电流(以μA为单位)。这些图提供来自使用构建成包括不同GLM分析物调节组合物(A：混合聚合物，B：聚氨酯/聚脲聚合物)和由40μm铂盘形成的电极微阵列的传感器的实验数据。(C)总结这些电极和/或微阵列电极的特性的表格。来自这些测试的数据提供了证据表明由这些微阵列电极形成的电极表现出比得上由常规电极设计形成的电极(如果不比由常规电极设计形成的电极好的话)的功能特性。
图8A至图8C提供：获自非糖尿病犬和糖尿病犬(使用构建成包括微阵列电极的传感器植入3天，传感器血糖单位为mg/dL/传感器Isig单位为nA)的体内数据的图(A)和(B)。图(A)和(B)显示了传感器从开始植入至植入结束完全遵循体内葡萄糖水平变化。(C)总结这些传感器和/或微阵列电极的特征的表格。
图9A至图9B显示涉及响应干扰物质(例如，对乙酰氨基酚)的葡萄糖传感器的图形数据。图9A显示获自使用常规传感器和包括微阵列电极的传感器的猪的体内数据的图。这些数据表明设计为包括微阵列电极的传感器表现出对干扰化合物对乙酰氨基酚的响应较低。图9B显示了与矩形电极对照的以微阵列电极形式的的体外干扰响应的实验数据图。这些数据表明具有微阵列电极的传感器表现出比矩形电极更好的对干扰物的响应(即，Isig的变化百分比更小)。
图10A和图10B提供举例说明可通过构建成包括微阵列电极的传感器获得的传感器性能曲线的数据图。图10A中的图提供表示植入人体2天过程中的稳定的传感器Isig并带有良好的体内传感器启动曲线的数据。类似于图10A中的图，图10B中的图表示非常好的低MARD(约9％)，这说明检测到的葡萄糖和实际血糖之间的偏差非常有限。
图11显示可用于测量电流的恒电位器的示意图。如图11所示，恒电位器300可包括连接在电路中的运算放大器310，从而具有两个输入Vset和Vmeasured。如图所示，Vmeasured是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是跨过工作电极和参比电极的最优地理想电压。测量对电极和参比电极之间的电流，建立作为恒电位器的输出的电流测量值(isig)。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的本领域的所有术语、符号和其他科学术语或技术术语意在具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，在本文中可定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中这些定义所包括的内容不应当被解释成表示与本领域普遍理解的含义有本质的区别。本文描述或涉及的很多技术和步骤是本领域技术人员很好理解的并且通过使用常规方法而普遍使用。适当地，除非另有说明，涉及商售试剂盒和试剂的使用的步骤通常根据生产商定义的规程和/或参数实施。下文定义了多个术语。
记载在说明书和所附的权利要求书中的涉及数值的所有数字被理解为由术语“约”修饰，所述数值可通过数值而非整个数字(例如，圆盘的直径)从数字上表征。在提供了数值的范围的条件下，应当理解的是，所述范围内的上限和下限之间的每个中间数值至下限单位的十分之一(除非文中另有明确说明)以及在所述范围内的任何其他所述数值或中间数值包括在本发明的范围内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围内，并且也包括在本发明的范围内，经过所述范围内任何特别排除的限制。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明的范围内。而且，本文涉及的所有公开出版物通过引用并入本文以公开和描述与所引用的公开出版物有关的方法和/或材料。引用本文引用的公开出版物中在本发明的提交日之前公开的内容。这并不构成发明人承认这些公开出版物由于具有较早的优先权日期或在先发明日期而具有在先的权利。进一步地，实际公开日期可不同于那些所显示的日期并且需要单独验证。
本文使用的术语“分析物”是一个广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于：是指可被分析的诸如生物流体(例如，血液、间质液、脑脊液、淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成分。分析物可包括天然生成的物质、人工物质、代谢物和/或反应产物。通常，分析物是葡萄糖。然而，分析物可选自多种其他分析物。示例性的分析物包括但不限于：体内(例如血液中或间质液中)天然生成的乳酸盐和盐类、糖类、蛋白质脂肪、维生素和激素。分析物可天然存在于生物流体中或是内源性的，例如，代谢产物，激素，抗原，抗体，等等。可选地，分析物可引入体内或是外源性的，例如，用于成像的对比剂，放射性同位素，化学试剂，基于氟碳的合成血液，或药物或药物组合物，包括但不限于：胰岛素。药物和药物组合物的代谢产物也被认为是分析物。
术语“传感器”，例如“分析物传感器”中的“传感器”以其常规含义使用，包括但不限于：是指用于检测诸如分析物之类的化合物的设备。“传感器系统”包括，例如，设计为有利于传感器的使用和功能的元件、结构和构型(例如，元件的特定三维结构)。传感器系统可包括，例如，组合物，例如，那些具有所选择的材料性质的组合物，以及电子元件，例如，在信号检测和分析中所使用的元件和设备(例如，电流检测器、监测器、处理器等)。
本文使用的术语“电化学反应性表面”和“电活性表面”是广义术语并且以其常规含义使用，包括但不限于：发生电化学反应的电极的表面。在一种特定实施例中，工作电极测量由催化正在被检测的分析物的反应的酶产生的过氧化氢，该过氧化氢产生电流(例如，使用葡萄糖氧化酶检测葡萄糖分析物生成H2O2作为副产物，H2O2与工作电极表面发生反应生成两个质子(2H+)，两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，该氧分子产生所检测的电流)。在对电极的情况下，例如O2的可还原的物质在电极表面被还原，从而平衡由工作电极产生的电流。
如下文详细讨论的，本发明可包括电化学传感器的使用，所述电化学传感器测量目标分析物的浓度或代表流体中分析物的存在或浓度的物质的浓度。任选地，所述传感器是连续设备，例如，皮下设备、透皮设备或血管内设备。所述设备可分析多个不连续的血液样本。本文公开的传感器可使用任何已知的方法提供代表目标分析物浓度的输出信号，所述已知的方法包括侵入式检测技术、微创检测技术和无创检测技术。通常，传感器是如下类型的传感器：其检测在氧存在条件下分析物和酶之间的酶反应的产物或反应物作为体内或体外分析物的测量值。这些传感器通常包含围绕酶的膜，分析物穿过该膜迁移。随后，使用电化学方法测量所述产物，由此电极系统的输出作为分析物的测量值。
本文公开的本发明可包括例如在皮下或透皮监测糖尿病患者体内的血糖水平中使用的传感器类型。本领域已研发了多种可植入的电化学生物传感器用于治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计使用一些形式的固定酶以实现其生物特异性。本文描述的本发明的许多方面可使用多种多样已知的电化学传感器调节和实施，包括例如，美国专利公开US20050115832,美国专利US6,001,067,US6,702,857,US6,212,416,US6,119,028,US6,400,974,US6,595,919,US6,141,573,US6,122,536,US6,512,939,US5,605,152,US4,431,004,US4,703,756,US6,514,718,US5,985,129,US5,390,691,US5,391,250,US5,482,473,US5,299,571,US5,568,806,US5,494,562,US6,120,676,US6,542,765,US7,033,336和PCT国际公开WO01/58348,WO04/021877,WO03/034902,WO03/035117,WO03/035891,WO03/023388,WO03/022128,WO03/022352,WO03/023708,WO03/036255,WO03/036310，WO08/042,625,和WO03/074107,以及欧洲专利申请EP1153571，上述每个文献的内容通过引用并入本文。
本发明的各个方面和相关特性
本文公开的本发明可包括设计为包括电极微阵列的传感器，所述电极微阵列为传感器提供提高的功能性特性和/或材料特性。本发明还可包括制造和使用这些传感器的方法。如下文详细讨论的，本发明的典型传感器设计为测量目标水性分析物的浓度或代表体内分析物的存在或浓度的物质的浓度。所述传感器可以是皮下设备、肌肉内设备、腹腔内设备、血管内设备或透皮设备。通常，传感器可用于连续分析物监测。所述设备可分析多个不连续的血液样本。本文公开的传感器可使用任何已知的方法提供代表目标分析物浓度的输出信号，所述方法包括侵入式检测技术、微创检测技术和无创检测技术。
传感器电极可具有独特的电活性元件配置。通常，电极包括基底层，该基底层具有多个形成于该层上且配置成阵列的导电部件(参见，例如，图1和图4)。在该配置中，导电部件包括电活性表面，所述电活性表面适于检测电活性表面的电流波动，并且导电部件的阵列连接至电导管。
本发明的电极相对于传统电极设计表现出多种优势。例如，在电镀过程中，电荷的固有特性是在电极的边缘，特别是尖锐边缘和角落累积，这导致电极表面上的边缘生长和不均匀电沉积，这是在一些电极情况下可产生问题现象的特性。根据本发明，电极可组织成小的圆盘的微阵列。多个圆盘使得电荷围绕圆盘均匀分布，从而减小了沿电极边缘的电荷累积。这消除了或极大地降低了电极上的边缘生长并且在电镀过程中产生更加均匀的镀层。在这种情况下，电镀均匀性在传感器电极的可靠性方面发挥重要作用。如本文所公开的，在本发明的很多方面所观察到的改善的铂电镀均匀性可用于提供良好的稳定性、线性和体内葡萄糖跟踪。此外，由本文公开的方法提供的电镀均匀性通过提供更加光滑的表面有利于后续设置于电极上的涂层，在所述更加光滑的表面上设置有涂层，从而促进涂层粘合和层叠。
本发明的目的在于改善铂的电镀均匀性并减少/消除传感器电极上的边缘生长。具体而言，电极设计可在电镀过程中发挥重要作用，因为其可决定电荷如何在电极上流动或如何在电极上堆积。具体而言，在电镀过程中，电荷的固有特性是在电极的边缘，特别是尖锐边缘和角落累积。在这种情况下，本发明能够通过下述特征而提供有益功能：(1)具有导电元件形状(例如，圆盘状)；结合(2)将电极分解成小的微阵列，特征(1)和(2)选择为使电荷在微阵列圆周围均匀分布，从而减小电荷累积并产生较低的边缘生长和更均匀的镀层。
如本文所公开的，所公开的电极微阵列提供具有提高的功能特性和/或材料特性的电极和传感器。这些优势可包括，例如，更加均匀的电镀表面和更多的电化学反应位点，这些是有助于层状传感器结构的稳定性和灵敏度的特征。例如，如图5至图10所示，本发明的所选择的结构和配置可为电镀提供更好的均匀性并由此产生更少的边缘生长。除了有助于避免电荷累积之外，边缘生长的这种减少可有利于电极涂覆有多层材料涂层的传感器的生产，具体而言，边缘生长的这种减少通过提供可有助于传感器稳定性的“更加光滑的”表面，通过降低材料层中的一层或多于一层可能分层的可能性而有利于电极涂覆有多层材料涂层的传感器的生产。本发明的传感器可包括基底，其包括多个凹痕，其中，在所述多个凹痕中独立地设置有多个导电部件(参见，例如图5)，从而进一步有助于传感器稳定性，因为：(1)聚酰亚胺与电镀金属的更高的比例提供用于更好地粘附涂覆于电极上的层状材料的理想表面，和(2)电极周围更高比例的基底材料(例如，聚酰亚胺)有助于将金属层固定/锁定至传感器基底。
根据本发明，可促进一些电化学传感器设计的灵敏度，因为，例如，多个圆盘的周长(轮廓)大于常规传感器电极的周长并且由此提供更多电化学反应位点。根据本发明，多个导电元件圆盘表现出辐射扩散作用，这是提高分析物至电极界面的质量转移由此提高传感器灵敏度的现象(参见图4)。此外，如图9所示，在体内模型中测试了干扰物对具有由圆Pt盘(作为导电元件)阵列形成的微阵列电极或具有常规矩形电极的电化学葡萄糖传感器的信号的影响。如图9所示，具有微阵列电极的葡萄糖传感器表现出干扰响应减少。
本文公开的电化学传感器可以可操作地连接至能够接收来自电化学传感器的信号的传感器输入端和与传感器输入端连接的处理器，其中，所述处理器能够表征从所述电化学传感器接收到的一个或多于一个信号。电极的电导管可连接至恒电位器。任选地，脉冲电压用于获得来自电极的信号。所述处理器通常能够比较响应第一工作电势从工作电极接收到的第一信号和响应第二工作电势从工作电极接收到的第二信号。任选地，所述电极连接至适于将获自观测到的电流波动的数据从第一形式转化成第二形式的处理器。例如，处理器可设计为将传感器电流输入信号(例如，以nA为单位测量的ISIG)转化成血糖浓度。
传感器通常包含适于植入体内的生物相容性区域。传感器可任选地包含刺入体内环境中的细小探针。任选地，所述生物相容性区域可包含接触体内组织的聚合物。任选地，所述聚合物是亲水性聚合物(例如，吸水的聚合物)。这样，用于本发明的系统的传感器可用于检测不同水性环境中的多种多样的分析物。本发明的电极可连接至适于植入体内的刺穿部件(例如，针头)。虽然本发明的传感器可包括一个或两个刺穿部件，但是，任选地，这些传感器装置可包括3个或4个或5个或多于5个刺穿部件，所述刺穿部件连接至基底元件并且从基底元件中延伸出来并可操作地连接至3个或4个或5个或多于5个电化学传感器(例如，微针阵列，所述阵列例如在美国专利US7,291,497和US7,027,478,以及美国专利申请US20080015494中公开，这些美国专利和专利申请通过引用并入本文)。
多个导电部件可通过所选择的避免尖锐边缘和角落(这是电荷可累积的电极结构)的形状形成。通常，基底包含多个凹痕并且多个导电部件单独地设置于所述多个凹痕中。通常，导电部件可形成为表现出椭圆形几何形状。例如，导电部件可包括椭圆盘或圆盘。所述导电部件可任选地包含椭圆盘和圆盘的组合。通常，这些导电部件形成为直径(或横向直径)为至少1μm，例如，直径(或横向直径)为1μm至100μm(例如，直径或横向直径为约10μm-50μm或20μm-40μm)。导电部件可特别地包括椭圆形(例如，圆盘)并且直径(或横向直径)为至少10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm或90μm。任选地，阵列包含至少5个、10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、125个、150个、175个或200个导电部件。
本发明的微阵列电极可充当单独可寻址工作电极。本发明包括设计为利用本发明公开的电极的分析物传感器装置。这些装置通常包括基底，在所述基底上设置导电部件阵列并且所述导电部件阵列被配置成形成工作电极。通常，该基底包括多个凹痕并且多个导电部件单独设置于所述多个凹痕中，并且所述多个导电部件包括电活性表面，所述电活性表面适于检测电活性表面的电流波动。通常，一个或多于一个导电元件可使用电路中的导电元件层之间的诸如一个或多于一个垂直电连接端之类的常规元件连接。导电部件阵列可连接至公共的电气元件/导管(例如，这样，阵列的导电部件不用单独接线，而是电连接成组)。任选地，阵列中的导电部件中的一个或多于一个(例如，至少1个、5个、10个、25个、50个、100个或全部)连接至单独的电气元件/导管(例如，这样，阵列中的这些一个或多于一个导电部件单独接线)。
任选地，电导管连接至适于检测工作电极阵列的电流波动的电源。通常，装置包括参比电极和对电极。任选地，这些电极中的一个或多于一个还包括多个以阵列的形式设置于基底上的导电部件。电极(例如对电极)的每个导电部件可包括电活性表面，所述电活性表面适于检测电活性表面处的电流波动，并且导电部件组连接至电源(例如，恒电位器，等等)。
装置可包括以基本由一个工作电极，一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式聚集在一起的多个工作电极，多个对电极和多个参比电极，并且聚集的单元可以重复单元的形式纵向分布于基底层上(参见，例如图4D)。分布式电极可被布置/设置在柔性电路组件(即，使用柔性而非刚性材料的电路组件)中。这些柔性电路组件可提供配置成有利于佩戴者舒适性(例如，通过降低垫片硬度和佩戴者不舒适性)的元件(例如，电极、电导管、触片，等等)的相互连接的组件。
通常，本发明的传感器电极微阵列涂覆有多种材料，所述材料具有例如有利于分析物检测的性质。分析物检测层可设置于导电部件阵列上方并且可包括所选择的能够在分析物存在的条件下可检测地改变工作电极处的电流的试剂。所述试剂通常是葡萄糖氧化酶，其是一种在葡萄糖存在条件下发生导致工作电极处的电流发生改变的化学反应的蛋白质。这些传感器还可包括设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层在葡萄糖从体内环境中迁移至所述分析物检测层时调节葡萄糖的扩散。所述分析物调节层任选地包括亲水性梳状聚合物，该聚合物具有中心链和多个连接至所述中心链的侧链，其中，至少一个侧链包含硅氧烷基团。所述分析物调节层可包括线性聚氨酯/聚脲聚合物和支链型丙烯酸酯聚合物的混合物，并且线性聚氨酯/聚脲聚合物和支链型丙烯酸酯聚合物以按重量计1:1至1:20(例如1:2)的比例混合。微阵列传感器电极的信号强度和O2响应可通过使用2x选择透过性GLM(葡萄糖限制膜)来增强。通常，该分析物调节层的组成包括由包含二异氰酸酯，至少一种亲水性二醇或亲水性二胺，硅氧烷(例如，末端具有氨基，羟基或羧酸官能团的硅氧烷)的混合物形成的第一聚合物和与所述第一聚合物混合的由包含丙烯酸丁酯、丙烯酸丙酯，丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯，氨基-丙烯酸酯，硅氧烷-丙烯酸酯和聚(乙二醇)-丙烯酸酯的混合物形成的第二聚合物。形成所述第二聚合物的混合物的实例是如下混合物，所述混合物包含2-(二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯，聚二甲基硅氧烷单甲基丙烯酰氧基丙基，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯。其他材料层可包括在这些装置中。例如，可包括设置在所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的促粘层。
图2所示的一种示例性的传感器是电流型传感器100，其具有多个层状元件，包括基底层102，设置于基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104(例如，包含多个导电部件的导电层)。通常，导电层104包括一个或多于一个电极。分析物检测层110(通常包括诸如葡萄糖氧化酶之类的酶)设置于导电层104的暴露的电极中的一个电极或多于一个电极上。蛋白质层116设置于分析物检测层110上。分析物调节层112设置于分析物检测层110上以调节分析物(例如葡萄糖)进入分析物检测层110。促粘层114设置于诸如图2所示的分析物调节层112和分析物检测层110之类的各层之间以促进它们的接触和/或粘附。该传感器还包括覆盖层106，例如聚合物涂层，其可设置于传感器100的一部分上。孔108可形成于所述传感器的一层或多于一层中。具有这种类型的设计的电流型葡萄糖传感器在例如美国专利申请公开US20070227907,US20100025238,US20110319734和US20110152654中公开，上述每个美国专利申请的内容通过引用并入本文。
本发明还可包括用于制造和使用本文公开的电极微阵列的方法。例如，制造传感器电极的方法可包括获得或制造具有外表面的基底层。所述外表面可包括多个圆形或椭圆形凹痕。所述基底层随后可被浸入电镀电解质溶液中。其上电沉积有金属的基板可包括各种不同的由诸如聚合物、金属等不同材料制成的常规基板。例如，其上电沉积有金属的基板可包括图案化金属。一种或多于一种导电元件可使用诸如一个或多于一个VIA(垂直互连通道)连接，VIA是包括物理电路中不同导体层之间的垂直电连接端的元件。在这些方法中，本领域技术人员可以在所述多个圆形或椭圆形凹痕中形成导电元件(例如，由铂黑形成的多个圆盘)的方式将电场施加于溶液。在这些方法中，阵列被构建成将多个导电元件中的每一个连接至共享电导管，这样导管可用于获得整个阵列的电气特性方面的信息(例如，聚集的导电元件中电流波动的信息)。
本发明还可包括检测哺乳动物体内的分析物的方法。通常，该方法包括将具有电极微阵列的分析物传感器植入哺乳动物体内(例如，植入糖尿病个体的间质空间中)，在分析物存在条件下检测工作电极(多个导电部件)处的电流的改变，随后将电流的改变与分析物的存在相关，从而检测出分析物。
本发明还包括用于观测分析物浓度的制品和组件。所述组件可包括包含本文所讨论的电极微阵列的传感器。通常，传感器设置于密封无菌干燥包装中的组件中。任选地，所述组件包括有助于传感器插入的插入设备。所述组件和/或传感器套件通常包括容器、标签和上述分析物传感器。合适的容器包括但不限于：由诸如金属箔片之类的材料制成的易于打开的包装，瓶子，小瓶，注射器和测试管。所述容器可由诸如金属(例如，箔片)纸产品，玻璃或塑料之类的多种材料形成。所述容器上的标签或与所述容器结合的标签表示所述传感器用于分析所选择的分析物。所述组件和/或传感器套件可包括其他从商售角度和使用者的角度而言理想的材料，包括缓冲液，稀释剂，过滤器，针头，注射器和带有使用说明的包装插入物。
本发明的具体方面在下面几个部分中详细讨论。
本发明的典型元件、配置和分析物传感器
A.本发明的典型元件
图1和图4提供了本发明的示例性的微阵列电极设计的举例说明。
图2举例说明了本发明的示例性的传感器100的横截面。该传感器可由多种组分形成，所述多种组分通常以根据本文公开的本发明可接受的方法和/或本文公开的本发明的具体方法设置于彼此之上的层状形式的各种不同的导电和非导电组分形成。传感器的组分在本文中通常表征为层，因为，例如，这使得图2所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员可以理解的是，传感器组分可结合，以使多个组分形成一个或多于一个异质层。在这种情况下，本领域技术人员可理解的是，层状组分的顺序可发生改变。
图2所示的传感器包括支撑传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合基板之类的材料制成，基底层102可以是自支撑的或可进一步由本领域已知的另一材料支撑。导电层104可设置于基底层102上和/或与基底层102结合。通常，导电层104包括充当电极的一个或多于一个导电元件。运行的传感器100通常包括多个电极，例如，工作电极、对电极和参比电极。还可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极和/或一个或多于一个执行多种功能的电极(例如，既充当参比电极又充当对电极的电极)。
如下文详细讨论的，基底层102和/或导电层104可使用许多已知的技术和材料生产。传感器的电路可通过将设置的导电层104蚀刻成理想的导电路径图案来界定。传感器100的典型电路包括两个或多于两个相邻的带有形成触片的近端区域和形成传感器电极的远端区域的导电路径。诸如聚合物涂层之类的电绝缘覆盖层106可设置于传感器100的一部分上。用作绝缘保护覆盖层106的可接受的聚合物涂层可包括但不限于：无毒生物相容性聚合物，例如，硅氧烷化合物，聚酰亚胺，生物相容性焊接掩膜，环氧丙烯酸酯共聚物，等等。一个或多于一个暴露的区域或孔108可穿过覆盖层106形成以使导电层104向外界环境开放并且例如，使诸如葡萄糖之类的分析物渗透传感器的各层并且由检测元件检测。孔108可通过多种技术形成，所述多种技术包括激光消融，胶带遮盖，化学研磨或蚀刻或光刻显影，等等。在生产过程中，二次光刻胶还可施加于保护层106以界定保护层的待除去以形成孔108的区域。暴露的电极和/或触片还可经过二次加工(例如，通过孔108进行二次加工)，例如，额外的电镀加工，从而制备表面和/或加强导电区域。
在图2所示的传感器配置中，分析物检测层110设置于导电层104的暴露的电极中的一个电极或多于一个电极上。通常，分析物检测层110是酶层。最典型地，分析物检测层110包括能够生成和/或使用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，所述分析物检测层中的酶与诸如人血清白蛋白，牛血清白蛋白等的第二载体蛋白结合。诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶可包含分析物检测层110，其与葡萄糖反应生成过氧化氢，其是随后调节电极处的电流的化合物。因为电流的这种调节依赖于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关联，所以葡萄糖的浓度可通过监测电流的这种变化来确定。优选地，过氧化氢在作为阳极(在本文中也称为阳极工作电极)的工作电极处被氧化，其中产生的电流与过氧化氢的浓度成比例。这种由过氧化氢浓度的变化而导致的电流的调节可由诸如通用传感器电流型生物传感器检测器之类的多种传感器检测器装置中的任一种或诸如MedtronicDiabetes生产的葡萄糖监测设备之类的本领域已知的其他多种类似设备中的一种来监测。
分析物检测层110可施加于导电层的一部分上或导电层的整个区域上。典型地，分析物检测层110设置于可作为阳极或阴极的工作电极上。任选地，分析物检测层110还设置于对电极和/或参比电极上。产生薄分析物检测层110的方法包括将所述层涂刷于基板上(例如，铂黑电极的反应性表面)以及旋转涂覆工艺、浸沾和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝网印刷工艺等等。涂刷可用于：(1)使分层精确定位，以及(2)将分层深入推至电极的反应性表面的结构中(例如，由电沉积工艺生产的铂黑)。
典型地，分析物检测层110涂覆于和/或设置于一个或多于一个其他各层的附近。任选地，一个或多于一个其他层包括设置于分析物检测层110上的蛋白质层116。典型地，蛋白质层116包括诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等的蛋白质。典型地，蛋白质层包括人血清白蛋白。可包括如下其他层，其包括设置于分析物检测层110上的调节分析物与分析物检测层110的接触的分析物调节层112。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，其调节存在于分析物检测层中的与诸如葡萄糖氧化酶之类的酶接触的葡萄糖的量。这种葡萄糖限制膜可由多种多样的已知的适于这些目的的材料制成，例如，硅氧烷化合物，例如，聚二甲基硅氧烷，聚氨酯，聚脲纤维素乙酸酯，Nafion，聚酯磺酸(例如，KodakAQ)，水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水性膜。
如图2所示，促粘层114可设置于分析物调节层112和分析物检测层110之间，从而促进它们的接触和/或粘附。优选地，如图2所示，促粘层114设置于分析物调节层112和蛋白质层116之间，从而促进它们的接触和/或粘附。促粘层114可由本领域已知的促进这些层之间的结合的多种材料中的任一种制成。典型地，促粘层114包括硅氧烷化合物。可选地，分析物检测层110中的蛋白质或类似分子可充分交联或制备成使分析物调节膜层112设置成在没有促粘层114的条件下直接与分析物检测层110接触。
B.典型的分析物传感器组分
下面公开的内容提供了可用于本发明的传感器的典型元件/组分的实例。虽然这些元件可被描述成分离的单元(例如，分层)，但是本领域技术人员可理解的是，传感器可被设计成包含具有下文所讨论的元件/组成的全部材料性质和/或功能或者所讨论的元件/组成的材料性质和/或功能中的一些的组合(例如，既用作支撑基底组分和/或导电组分和/或分析物检测组分的基质又充当传感器中的电极的元件)。本领域技术人员可理解的是，这些薄膜分析物传感器可适用于多种传感器系统，例如，下文所述的那些传感器系统。
基底组分
本发明的传感器通常包括基底组分(参见，例如，图2中的元件102)。在本文中，根据本领域可接受的术语含义使用术语“基底组分”并且术语“基底组分”是指装置中通常为多个组分提供支撑基质的组分，其中，所述多个组分依次堆叠于彼此顶部并且包括功能性传感器。在一种形式中，基底组分包括绝缘材料(例如，电绝缘和/或水不可渗透)的薄膜片。该基底组分可由多种具有理想品质的材料制成，所述理想品质例如介电性质，水不可渗透性和密封性。一些材料包括金属基板和/或陶瓷基板和/或聚合物基板，等等。
导电组分
本发明的电化学传感器通常包括设置于所述基底组分上的导电组分，所述导电组分包括与待分析的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)接触的至少一个电极(参见，例如，图2中的元件104)。在本文中，根据本领域可接受的术语含义使用术语“导电组分”并且术语“导电组分”是指导电传感器元件，例如，设置于所述基底层上的阵列形式的多个导电部件(例如，从而形成微阵列电极)，并且所述导电传感器元件能够测量可检测的信号并将该信号传导至检测装置。该元件的示例性的实例是形成工作电极的导电组分，所述工作电极可测量响应暴露于刺激的电流的增大或减小，所述刺激例如与不经历下述物质的浓度的变化的参考电极相比分析物或其副产物的浓度的变化，所述物质包括分析物、当分析物与存在于分析物检测组分110中的组合物(例如，葡萄糖氧化酶)相互作用时所用的共反应物(例如，氧)或该相互作用的反应产物(例如，过氧化氢))。这些元件的示例性的实例包括能够在诸如过氧化氢或氧之类的分子的浓度发生改变的条件下产生可变的可检测信号的电极。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器通常还包括参比电极或合并的参比电极和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对/参比电极的话，那么所述传感器可包括单独的对电极，其可由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多于一个工作电极和一个或多于一个对电极，一个或多于一个参比电极和/或一个或多于一个对/参比电极。本发明的传感器可具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可一体连接或可保持分离。任选地，所述电极可设置于传感器结构的单个表面上或侧面上。可选地，所述传感器可设置于传感器结构的多个表面上或多个侧面上(并且例如，可通过穿过传感器材料的通孔与其上设置有电极的表面连接)。在本发明的一些传感器中，电极的反应性表面具有不同的相对表面积/尺寸，例如，1X参比电极，2.6X工作电极和3.6X对电极。
干扰抑制组分
任选地，本发明的电化学传感器包括设置于电极表面和待分析的环境之间的干扰抑制组分。具体而言，传感器可依赖于在施加的恒定电势条件下在工作电极表面上的酶反应而产生的过氧化氢的氧化作用和/或还原作用。因为基于过氧化氢的直接氧化的电流检测需要相对高的氧化电势，所以使用这种检测方案的传感器可能受到可氧化物质的干扰，所述可氧化物质存在于诸如抗坏血酸，尿酸和对乙酰氨基酚之类的生物流体中。在这种情况下，本文中，根据本领域可接受的术语含义使用术语“干扰抑制组分”，术语“干扰抑制组分”是指起到抑制这些可氧化物质所产生的虚假信号的传感器中的涂层或膜，所述可氧化物质干扰对待检测的分析物产生的信号的检测。一些干扰抑制组分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰物质)发挥作用。干扰抑制组分的实例包括诸如亲水性聚氨酯，纤维素乙酸酯(包括合并了诸如聚乙二醇之类的试剂的纤维素乙酸酯)，聚醚砜，聚四氟乙烯，全氟代离子型聚合物NafionTM，聚苯二胺，环氧树脂等的化合物的一个或多于一个层或涂层。
分析物检测组分
本发明的电化学传感器包括设置于传感器的电极上的分析物检测组分(参见例如，图2中的元件110)。术语“分析物检测组分”根据本领域公认的术语定义在本文中使用，指的是包含能够识别待由分析物传感器装置检测其存在的分析物的物质或与该分析物发生反应的物质的组分。通常，分析物检测组分中的这种物质在与待检测的分析物发生相互作用后通常通过导电组分的电极产生可检测的信号。就这点而言，分析物检测组分和导电组分的电极联合工作以产生电信号，所述电信号由与分析物传感器关联的装置读取。通常，分析物检测组分包括能够与其浓度的改变可通过测量导电组分的电极的电流变化来进行测量的分子(例如，氧和/或过氧化氢)发生反应和/或生成该分子的氧化还原酶，例如酶葡萄糖氧化酶。能够生成诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域已知的多种工艺设置于电极上。分析物检测组分可涂覆传感器的各种不同的电极的全部或传感器的各种不同的电极的一部分。在这种情况下，分析物检测组分可以相同的程度涂覆电极。可选地，分析物检测组分可以不同的程度涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
典型传感器使用可与第二蛋白(例如，白蛋白)以固定比例(例如，通常针对葡萄糖氧化酶的稳定性而优化的比例)结合并且随后涂覆于电极表面上以形成薄的酶组分的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。分析物检测组分可包括GOx和HSA的混合物。在这些传感器中，分析物检测组分包含与检测环境(例如，哺乳动物体)中存在的葡萄糖发生反应并生成过氧化氢的GOx。
如上所述，通常酶和第二蛋白(例如，白蛋白)进行处理以形成交联的基质(例如，将交联剂添加至蛋白质混合物中)。如本领域已知的，可以控制交联条件来调节诸如酶的保留生物活性，其机械稳定性和/或操作稳定性之类的因素。示例性的交联步骤在下列文献中有描述，美国专利申请第10/335,506号和PCT公开WO03/035891，上述文献通过引用并入本文。例如，胺交联试剂(例如，但不限于，戊二醛)可添加至蛋白质混合物。将交联剂添加至蛋白质混合物中产生蛋白质糊状物。加入的交联剂的浓度可根据蛋白质混合物的浓度而发生改变。虽然戊二醛是示例性的交联剂，但是其他交联剂也可使用或可代替戊二醛使用。如本领域技术人员已知的，还可使用其他合适的交联剂。
如上所述，分析物检测组分可包括能够产生可被导电元件(例如，检测氧浓度的变化和/或过氧化氢浓度的变化的电极)检测到的信号(例如，氧浓度的变化和/或过氧化氢浓度的变化)的试剂(例如，葡萄糖氧化酶)。然而，其他有用的分析物检测组分可由能够产生可检测的信号的任何组合物形成，所述可检测的信号可在所述组合物与待检测其存在的目标分析物发生相互作用之后被导电元件检测。所述组合物可包括在与待检测的分析物发生反应之后调节过氧化氢的浓度的酶。可选地，所述组合物可包括在与待检测的分析物发生反应之后调节氧浓度的酶。在这种情况下，在与生理性分析物发生反应时使用或生成过氧化氢和/或氧的多种酶是本领域已知的并且这些酶可易于并入分析物检测组分组合物。本领域已知的多种其他酶可生成和/或利用下述化合物：所述化合的调节可被并入本文所述的传感器设计中的诸如电极之类的导电元件检测到。例如，这些酶包括ProteinImmobilization:FundamentalsandApplications((BioprocessTechnology,第14卷)，RichardF.Taylor(主编)Publisher:MarcelDekker；1991年1月7日)的第15页至第29页表1和/或第111页至第112页表18中特别描述的酶，该参考文献的全部内容通过引用并入本文。
蛋白质组分
本发明的电化学传感器任选地包括设置在分析物检测组分和分析物调节组分之间的蛋白质组分(参见，例如图2中的元件116)。术语“蛋白质组分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的可与分析物检测组分和/或分析物调节组分相容的载体蛋白等的成分。在典型传感器中，蛋白质组分包括诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可为大约0.5％至30％(w/v)。通常HSA浓度为大约1％至10％w/v，并且最典型地为大约5％w/v。在传感器中，胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白可用于代替HSA，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些情况下使用的其他结构蛋白。这种组分通常根据本领域可接受的方案在分析物检测组分上交联。
促粘组分
本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上促粘(AP)组分(参见，例如图2中的元件114)。术语“促粘组分”根据本领域公认的术语定义在本文使用，指的是包括所选择的能够促进传感器中的邻接组分之间的粘附的物质的组分。通常，促粘组分设置在分析物检测组分和分析物调节组分之间。通常，促粘组分设置在任选的蛋白质组分和分析物调节组分之间。促粘剂成分可由多种本领域已知的促进这些组分之间粘合的物质中的任何一种制成，并且可通过多种本领域已知的方法中的任何一种来涂覆所述促粘组分。通常，促粘组分包括诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷化合物。
分析物调节组分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节组分(参见，例如，图2中的元件112)。术语“分析物调节组分”根据本领域公认的术语在本文使用，指的是通常形成传感器上的膜的组分，所述膜对一种或一种以上分析物(例如，葡萄糖)穿过该组分的扩散起调节作用。分析物调节组分为分析物限制膜，所述分析物限制膜起防止或限制一种或一种以上分析物(例如，葡萄糖)穿过所述组分的扩散的作用。任选地，分析物-调节组分起促进一种或一种以上分析物穿过该组分的扩散的作用。任选地，这些分析物调节组分可形成为防止或限制一种类型的分子(例如，葡萄糖)穿过所述组分的扩散，而同时允许或甚至促进其他类型的分子(例如，O2)穿过所述组分的扩散。
就葡萄糖传感器而言，在已知的酶电极中，血液中的葡萄糖和氧，以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物扩散穿过传感器的主要膜。当葡萄糖、氧和干扰物到达分析物检测组分时，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可穿过分析物调节组分扩散回去，或者它可扩散至电极，在电极处过氧化氢可反应生成氧和质子以产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调节传感器膜组件发挥多种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过(参见，例如，美国专利申请第2011-0152654号)。
覆盖组分
本发明的电化学传感器包括一种或一种以上通常为电绝缘保护组分的覆盖组分(参见，例如，图2中的元件106)。通常，这样的覆盖组分可以为涂层、护层或管的形式并且设置于分析物调节组分的至少一部分上。用作绝缘保护覆盖组分的可接受的聚合物涂层可包括，但不限于，无毒的生物相容聚合物，例如，硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容焊接掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。而且，这些涂层可以是光可成像的以有利于光刻形成贯穿至导电组分的孔。典型的覆盖组分包括硅氧烷上的短纤。本领域众所周知，该组分可以是市售的RTV(室温硫化的)硅氧烷组合物。这种情况下典型的化学物质为聚二甲基硅氧烷(基于乙酸基)。
C.本发明的典型的分析物传感器系统
传感器元件和传感器可以可操作地连接至多个通常用于分析物传感器的其他系统元件(例如，诸如刺穿部件、插入组件等的结构元件以及诸如处理器、监测器、药物输注泵等的电子元件)，从而例如，调节这些系统元件以用于各种不同的环境(例如，植入哺乳动物体内)。本发明可包括使用本发明的传感器系统监测使用者的生理学特性的方法，所述传感器系统包括能够接收来自传感器的基于所检测的使用者的生理学特性值的信号的输入元件和用于分析所接收到的信号的处理器。所述处理器可确定生理学特性值的动态行为并且基于由此测定的生理学特性值的动态行为提供可观测到的指示。所述生理学特性值可以是使用者体内的血糖浓度的测量值。分析接收到的信号和确定动态行为的过程可包括重复测量所述生理学特性值以获得一系列生理学特性值，从而例如，将比较冗余以设计为提供关于传感器功能、分析物浓度测量值、干扰的存在等的确认信息的方式并入传感器装置。
图11显示了可用于测量本发明的传感器中的电流的恒电位器的示意图。如图11所示，恒电位器300可包括运算放大器310，其连接在电路中，从而具有两个输入：Vset和Vmeasured。如图所示，Vmeasured是参比电极和工作电极之间的电压的测量值。另一方面，Vset是跨过工作电极和参比电极的最优理想电压。测量对电极和参比电极之间的电流，产生从恒电位器输出的电流测量值(isig)。
本发明可包括以如下方式和形式处理检测到的生理学特性(例如，血糖浓度)的测量值的显示数据的设备，所述方式和形式适于使设备的使用者易于监控和调节(如果需要的话)所述生理学特性的生理学状态(例如，通过胰岛素给药调节血糖浓度)。优选地，设备包括：能够接收来自传感器的信号的输入端，所述信号是基于所检测的使用者的生理学特性值；存储器，该存储器储存根据接收到的来自传感器的信号检测到的使用者的生理学特性值的多个测量值；以及显示器，该显示器用于显示检测到的生理学特性值的多个测量值的文本和/或图像表示(例如，文本、线条图等，柱状图等，网格图案等，或它们的组合)的显示器。通常，图像表示显示所检测到的生理学特性值的实时测量值。这些设备可用于多种情况，例如，与其他医疗装置联合使用。所述设备可与至少一个其他医疗设备(例如，葡萄糖传感器)联合使用。
根据本发明，系统可由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖计量仪组成。发射器的无线电信号可每隔5分钟发送至泵接收器以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图像显示在泵接收器的监控器上，这样，使用者可自己监控血糖并使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常，本文公开的设备通过有线或无线连接与第二医疗设备通信。无线通信可包括例如，在通过RF遥测技术、红外传输、光学传输、音速和超音速传输等的信号传输发生时接收发射的辐射信号。任选地，设备是医疗输注泵(例如，胰岛素泵)的整体的一部分。通常，在这些设备中，生理学特性值包括多个血糖测量值。
图3提供一种概括的皮下传感器插入系统的透视图和传感器电子设备的框图。通常用于这些传感器系统的其他元件在例如美国专利申请第20070163894号中公开，该美国专利申请的内容通过引用并入本文。图3提供遥测特征监测器系统1的透视图，该系统1包括用于将柔性传感器12的活性部分等皮下放置于使用者体内所选择的位点处的皮下传感器套件10。传感器套件10的皮下部分或透皮部分包括中空带槽的具有尖锐端部44的插入针14和插管16。传感器12的检测部分18在插管16的内部，以将一个或多于一个电极20通过导管16中形成的窗22暴露于使用者的体液。检测部分18接合至在导电触片或类似物中终止的连接部分24，所述导电触片也通过绝缘层中的一层暴露。连接部分24和触片通常适于直接有线电连接至合适的监测器200，监测器200连接至用于响应来自传感器电极20的信号来监测使用者的情况的显示器214。连接部分24可方便地通过连接器模块28(或类似物)电连接至监测器200或特征监测器发射器100。
如图3所示，根据本发明，皮下传感器套件10可配置成或形成为与有线或无线特征监测器系统一同工作。传感器12的近端部分安装在适于放置于使用者皮肤上的安装基座30中。安装基座30可以是下表面涂覆有合适的压敏粘合剂层32的且带有剥离纸条34的垫片，剥离纸条34通常设置成覆盖和保护粘合剂层32，直至准备使用传感器套件10。安装基座30包括上层36和下层38以及夹在上层36和下层38之间的柔性传感器12的连接部分24。连接部分24具有结合至传感器12的活性检测部分18的前端部，其被成角度地折叠延伸向下通过下层38中形成的孔40。任选地，粘合剂层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括降低炎症反应的抗炎试剂和/或降低感染机会的抗菌剂。插入针14适于通过上层36中形成的针端口42和下层38中的下部孔40滑动安装收纳。在插入之后，插入针14撤出，将带有检测部分18和传感器电极20的插管16就位留在所选择的插入位点。在该系统中，遥测特征监测器发射器100通过连接器104由线缆102连接至传感器套件10，所述连接器104电连接至传感器套件10的连接器部分24的连接器模块28。
在图3所示的系统中，遥测特征监测器100包括支撑印刷线路板108电池110、天线112和带有连接器104的线缆102的外壳106。外壳106可由上部壳体114和下部壳体116形成，上部壳体114和下部壳体116用超声焊接密封以形成防水(或耐水)密封，从而允许通过用水、清洗剂、酒精等浸泡(或擦拭)来清洁。上部壳体114和下部壳体116可由医疗级塑料形成。然而，可选地，上部壳体114和下部壳体116可通过其他方法，例如，卡扣、密封环、RTV(硅氧烷密封剂)连接在一起和结合在一起，等等，或者上部壳体114和下部壳体116可由其他材料形成，例如，金属、复合物、陶瓷等等。可以不使用分开的壳体，并且可简单地通过将与电子元件相容的环氧树脂或其他可模压的材料以及合理的防水剂放入罐中形成组件。如图所示，下部壳体116可具有涂覆有合适的压敏粘合剂层118的下表面，并且，该下表面通常具有向粘合剂层118提供覆盖和保护直至准备使用传感器套件遥测特征监测器发射器100的剥离纸条120。
在图3所示的示例性的系统中，皮下传感器套件10有利于用于监测代表使用者情况的特定血液参数的类型的柔性薄膜电化学传感器12的精确放置。传感器12监测体内葡萄糖水平并且可与将胰岛素控制递送至糖尿病患者的下述美国专利所述的外部或可植入类型的自动或半自动的医疗输注泵联合使用，所述美国专利是US4,562,751；US4,678,408；US4,685,903或US4,573,994。
在图3所示的示例性的系统中，传感器电极10可用于多种检测应用中并且可以多种方式配置。例如，传感器电极10可用于生理学参数检测应用，其中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极10可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧传感器中。带有生物分子或一些其他催化剂的传感器电极可置于人体内血管环境或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可置于静脉中并经受血流，或可置于人体皮下区域或腹膜区域。
在图3所示的本发明的示例性的系统中，传感器信号的监测器200也可被称为传感器电子设备200。监测器200可包括电源、传感器接口、处理用电子元件(即，处理器)和数据转换电子元件。监测器200可通过连接器的线缆102连接至传感器套件10，所示连接器电连接至连接部分24的连接器模块28。可选地，可忽略所述线缆。在这种情况下，监测器200可包括直接连接至传感器套件10的连接部分104的合适的连接器。传感器套件10可改良成具有设置于不同位置(例如，位于传感器套件的顶部)的连接器部分104，从而有利于将监测器200放置于传感器套件之上。
虽然本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计成可植入哺乳动物体内，但是所述分析物传感器和传感器系统不限于任何特定的环境，相反可用于多种不同的环境，例如，用于分析大多数体内和体外液体样本，包括，生物流体，例如，间质液、全血、淋巴、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、泪液、脑脊髓液、鼻分泌物子宫颈或阴道分泌物、精液、胸腔积液、羊水、腹腔积液、中耳积液、关节滑液、胃抽出物等等。此外，固体或粉状样品可溶解于合适的溶剂中提供适于分析的液体混合物。
应当理解的是，本发明不限于本文具体举例说明的方面和实施例，因此，本发明当然可做出改变。还应当理解的是，本文使用的术语仅是为了描述具体方面，而非限定本发明，因为本发明的范围仅仅由后附的权利要求限定。在对典型方面的描述中，参考作为本发明的一部分的附图，所述附图以举例说明可实施本发明的特定实施例的方式显示。应当理解的是，在不背离本发明的范围的条件下，可使用其他实施方式并且可做出结构性改变。

Claims (29)

1.一种传感器电极，其包括：
基底层；
多个导电部件，所述多个导电部件以阵列设置于所述基底层上，其中：
所述导电部件包括电活性表面，所述电活性表面适于检测所述电活性表面处的电流波动；并且
所述导电部件阵列布置成连接至电导管。
2.如权利要求1所述的传感器电极，其中，所述导电部件包括横向直径为至少1μm的椭圆。
3.如权利要求1或2所述的传感器电极，其中，所述导电部件包括直径为1μm至100μm的圆盘。
4.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，其中，所述导电部件包括圆盘和椭圆的组合。
5.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，其中，所述阵列包括至少10个导电部件。
6.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，其中，所述基底层包括多个凹痕，并且所述多个导电部件单独地设置于所述多个凹痕中。
7.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，其中，所述电极连接至适于植入体内的刺穿部件。
8.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，所述传感器电极还包括电导管。
9.如权利要求8所述的传感器电极，其中，所述电导管连接至恒电位器。
10.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极，其中，所述电极连接至处理器，所述处理器适于将获自所观测到的电流波动的数据从第一形式转换成第二形式。
11.一种分析物传感器装置，其包括：
前述权利要求中任一项所述的传感器电极；
其中，设置于所述基底层上的多个导电部件形成工作电极；并且
其中，所述导电部件布置成连接至适于检测所述工作电极的电流波动的电源；
所述分析物传感器装置还包括：
设置于导电部件阵列上的分析物检测层，其中，所述分析物检测层在分析物存在的条件下可检测地改变所述工作电极处的电流；和
设置于所述分析物检测层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层调节穿过该分析物调节层的分析物的扩散。
12.如权利要求11所述的分析物传感器装置，所述分析物传感器装置还包括电源。
13.如权利要求11或12所述的分析物传感器装置，其中，所述分析物检测层包括葡萄糖氧化酶。
14.如权利要求11至13中任一项所述的分析物传感器装置，所述分析物传感器装置还包括设置于所述分析物检测层和所述分析物调节层之间的促粘层。
15.如权利要求11至14中任一项所述的分析物传感器装置，其中，所述分析物调节层包括具有中心链和多个连接至所述中心链的侧链的亲水性梳状共聚物，其中，至少一个侧链包括硅氧烷基团。
16.如权利要求11至15中任一项所述的分析物传感器装置，其中，所述分析物调节层包括如下成分的混合物：
(1)由包含如下成分的混合物形成的聚氨酯/聚脲聚合物：
(a)二异氰酸酯；
(b)包含亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物；和
(c)在末端具有氨基，羟基或羧酸官能团的硅氧烷；以及
(2)由包含如下成分的混合物形成的支链型丙烯酸酯聚合物：
(a)丙烯酸丁酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯；
(b)氨基-丙烯酸酯；
(c)硅氧烷-丙烯酸酯；和
(d)聚(乙二醇)-丙烯酸酯。
17.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极或分析物传感器装置，所述传感器电极或分析物传感器装置还包括：
参比电极；和
对电极，所述对电极包括以阵列方式设置于所述基底层上的多个导电部件。
18.如权利要求17所述的传感器电极或分析物传感器装置，其中：
所述分析物传感器装置包括以基本由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极构成的单元的形式聚集在一起的多个工作电极、多个对电极和多个参比电极；并且，其中，
所述聚集的单元以重复单元的形式纵向分布于所述基底层上。
19.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极或分析物传感器装置，其中，所述导电部件是圆形的且直径为10μm至100μm。
20.如前述权利要求中任一项所述的传感器电极或分析物传感器装置，其中，所述阵列包括至少20个导电部件。
21.一种检测哺乳动物体内的分析物的方法，所述方法包括：
将前述权利要求中任一项所述的传感器电极或分析物传感器装置植入所述哺乳动物体内；
检测在所述分析物存在的条件下所述多个导电部件处的电流的改变；以及
将所述电流的改变与所述分析物的存在相关，由此检测所述分析物。
22.如权利要求21所述的检测哺乳动物体内的分析物的方法，其中，所述多个导电部件形成工作电极。
23.一种制造传感器电极的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供具有外表面的基底层；
(b)将所述基底层浸泡在电镀电解质溶液中；以及
(c)施加电场以将导电材料涂覆于所述基底层，从而形成多个导电部件。
24.如权利要求22所述的制造传感器电极的方法，其中，所述基底层的外表面包括多个凹痕，并且其中，施加所述电场以使用所述导电材料涂覆所述多个凹痕。
25.如权利要求24所述的制造传感器电极的方法，其中，所述多个凹痕中的各凹痕和所述多个导电部件中的各导电部件是圆形的或椭圆形的。
26.如权利要求23，24或25中所述的制造传感器电极的方法，其中，所述多个导电部件布置成阵列。
27.如权利要求23至26中任一项所述的制造传感器电极的方法，所述方法还包括将所述多个导电部件连接至电导管的步骤。
28.如权利要求23至27中任一项所述的制造传感器电极的方法，其中，所述多个导电部件适于测量电流波动。
29.如权利要求22至28中任一项所述的制造传感器电极的方法，其中，所述传感器电极是权利要求1至20中任一项所述的传感器电极或分析物传感器装置。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109141693A (zh) * 2018-06-25 2019-01-04 厦门大学 一种柔性压力传感器及其制备方法
CN111683596A (zh) * 2018-01-23 2020-09-18 美敦力泌力美公司 展现减少的体内炎性反应的可植入聚合物表面
CN114126484A (zh) * 2019-07-26 2022-03-01 美敦力泌力美公司 改善向植入式传感器输送氧气的方法
CN114533067A (zh) * 2016-06-10 2022-05-27 泰尔茂株式会社 氧测定装置
CN115867196A (zh) * 2020-07-08 2023-03-28 雅培糖尿病护理公司 以针对减小干扰信号的增强为特征的分析物传感器
CN117913182A (zh) * 2024-01-23 2024-04-19 深圳市汇顶科技股份有限公司 植入式探测器件的制作方法、植入式探测器件和系统

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201412696D0 (en) * 2014-07-17 2014-09-03 Imp Innovations Ltd Multi-probe microstructed arrays
CN104330450A (zh) * 2014-10-30 2015-02-04 东莞市青麦田数码科技有限公司 一次性血糖仪
US10335302B2 (en) 2015-02-24 2019-07-02 Elira, Inc. Systems and methods for using transcutaneous electrical stimulation to enable dietary interventions
US10376145B2 (en) 2015-02-24 2019-08-13 Elira, Inc. Systems and methods for enabling a patient to achieve a weight loss objective using an electrical dermal patch
US10864367B2 (en) 2015-02-24 2020-12-15 Elira, Inc. Methods for using an electrical dermal patch in a manner that reduces adverse patient reactions
US9956393B2 (en) 2015-02-24 2018-05-01 Elira, Inc. Systems for increasing a delay in the gastric emptying time for a patient using a transcutaneous electro-dermal patch
US20220062621A1 (en) 2015-02-24 2022-03-03 Elira, Inc. Electrical Stimulation-Based Weight Management System
US10143840B2 (en) 2015-02-24 2018-12-04 Elira, Inc. Systems and methods for enabling appetite modulation and/or improving dietary compliance using an electro-dermal patch
US10765863B2 (en) 2015-02-24 2020-09-08 Elira, Inc. Systems and methods for using a transcutaneous electrical stimulation device to deliver titrated therapy
WO2016196516A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 William Kenneth Ward Measurement of glucose in an insulin delivery catheter by minimizing the adverse effects of insulin preservatives
US11067527B2 (en) 2016-12-16 2021-07-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sensor assembly having microsensors
US12109032B1 (en) 2017-03-11 2024-10-08 Biolinq Incorporated Methods for achieving an isolated electrical interface between an anterior surface of a microneedle structure and a posterior surface of a support structure
US11045142B1 (en) 2017-04-29 2021-06-29 Biolinq, Inc. Heterogeneous integration of silicon-fabricated solid microneedle sensors and CMOS circuitry
US11185263B2 (en) * 2017-11-21 2021-11-30 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Biosensor array for the detection of analytes
US11583213B2 (en) * 2018-02-08 2023-02-21 Medtronic Minimed, Inc. Glucose sensor electrode design
JP7565913B2 (ja) * 2018-09-05 2024-10-11 アクソシム， インコーポレイテッド マイクロ電極アレイおよびその使用方法
IL273038B (en) 2020-03-03 2022-02-01 Ben Zion Karmon bone graft
EP4365593B1 (en) 2020-07-29 2025-07-23 Biolinq Incorporated Continuous analyte monitoring system with microneedle array
EP4199819A4 (en) 2020-08-23 2024-09-18 Pacific Diabetes Technologies Inc. MEASURING GLUCOSE NEAR AN INSULIN RELEASE CATHETER BY MINIMIZING THE SIDE EFFECTS OF INSULIN PRESERVATIVES: ALTERNATIVE LIGANDS AND REDOX MEDIATOR METALS
US11857344B2 (en) 2021-05-08 2024-01-02 Biolinq Incorporated Fault detection for microneedle array based continuous analyte monitoring device
US12433515B2 (en) 2021-08-13 2025-10-07 Medtronic Minimed, Inc. Dry electrochemical impedance spectroscopy metrology for conductive chemical layers
CN115462787B (zh) * 2022-11-15 2023-03-31 北京深纳普思人工智能技术有限公司 基于微电极阵列的传感器
KR20250154390A (ko) 2023-02-02 2025-10-28 바이오링크 인코포레이티드 미세바늘 기반 연속 분석물 모니터링 시스템의 센서 감도 향상 방법
CN116626132A (zh) * 2023-05-15 2023-08-22 广州达安基因股份有限公司 植入式生物传感器及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003269906A (ja) * 2002-03-20 2003-09-25 Fujitsu Ltd 容量検出型センサ及びその製造方法
US20060004272A1 (en) * 2003-11-13 2006-01-05 Rajiv Shah Long term analyte sensor array
CN101201277A (zh) * 2007-11-23 2008-06-18 清华大学 阵列式超薄柔顺力传感器及其制备方法
CN101530327A (zh) * 2009-04-20 2009-09-16 湖州艾木奇生物科技咨询服务有限公司 皮下组织实时监测用针状电流测定式葡萄糖传感器及其制作方法
US20100169035A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-01 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for observing sensor parameters
CN102387746A (zh) * 2009-02-09 2012-03-21 爱德华兹生命科学公司 分析物传感器和制作方法
CN102783942A (zh) * 2011-05-20 2012-11-21 中国科学院电子学研究所 植入式神经信息双模检测微电极阵列芯片及制备方法

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338157B1 (en) 1992-09-09 1999-11-02 Sims Deltec Inc Systems and methods for communicating with ambulat
US4573994A (en) 1979-04-27 1986-03-04 The Johns Hopkins University Refillable medication infusion apparatus
US4431004A (en) 1981-10-27 1984-02-14 Bessman Samuel P Implantable glucose sensor
US4678408A (en) 1984-01-06 1987-07-07 Pacesetter Infusion, Ltd. Solenoid drive apparatus for an external infusion pump
US4685903A (en) 1984-01-06 1987-08-11 Pacesetter Infusion, Ltd. External infusion pump apparatus
US4562751A (en) 1984-01-06 1986-01-07 Nason Clyde K Solenoid drive apparatus for an external infusion pump
US4755173A (en) 1986-02-25 1988-07-05 Pacesetter Infusion, Ltd. Soft cannula subcutaneous injection set
US4703756A (en) 1986-05-06 1987-11-03 The Regents Of The University Of California Complete glucose monitoring system with an implantable, telemetered sensor module
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5985129A (en) 1989-12-14 1999-11-16 The Regents Of The University Of California Method for increasing the service life of an implantable sensor
US5593852A (en) 1993-12-02 1997-01-14 Heller; Adam Subcutaneous glucose electrode
US5307263A (en) 1992-11-17 1994-04-26 Raya Systems, Inc. Modular microprocessor-based health monitoring system
US5956501A (en) 1997-01-10 1999-09-21 Health Hero Network, Inc. Disease simulation system and method
US5832448A (en) 1996-10-16 1998-11-03 Health Hero Network Multiple patient monitoring system for proactive health management
US5545143A (en) 1993-01-21 1996-08-13 T. S. I. Medical Device for subcutaneous medication delivery
US5299571A (en) 1993-01-22 1994-04-05 Eli Lilly And Company Apparatus and method for implantation of sensors
DK25793A (da) 1993-03-09 1994-09-10 Pharma Plast Int As Infusionssæt til intermitterende eller kontinuerlig indgivelse af et terapeutisk middel
US5390691A (en) 1994-01-27 1995-02-21 Sproule; Ronald Bleed valve for water supply for camping vehicle
US5536249A (en) 1994-03-09 1996-07-16 Visionary Medical Products, Inc. Pen-type injector with a microprocessor and blood characteristic monitor
US5391250A (en) 1994-03-15 1995-02-21 Minimed Inc. Method of fabricating thin film sensors
US5482473A (en) 1994-05-09 1996-01-09 Minimed Inc. Flex circuit connector
US5494562A (en) 1994-06-27 1996-02-27 Ciba Corning Diagnostics Corp. Electrochemical sensors
US5605152A (en) 1994-07-18 1997-02-25 Minimed Inc. Optical glucose sensor
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US5568806A (en) 1995-02-16 1996-10-29 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
US5665065A (en) 1995-05-26 1997-09-09 Minimed Inc. Medication infusion device with blood glucose data input
US5995860A (en) 1995-07-06 1999-11-30 Thomas Jefferson University Implantable sensor and system for measurement and control of blood constituent levels
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
US5711861A (en) 1995-11-22 1998-01-27 Ward; W. Kenneth Device for monitoring changes in analyte concentration
US6766183B2 (en) 1995-11-22 2004-07-20 Medtronic Minimed, Inc. Long wave fluorophore sensor compounds and other fluorescent sensor compounds in polymers
AU1058297A (en) 1995-11-22 1997-06-11 Minimed, Inc. Detection of biological molecules using chemical amplification and optical sensors
US6607509B2 (en) 1997-12-31 2003-08-19 Medtronic Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
DK0958495T3 (da) 1997-02-06 2003-03-10 Therasense Inc In vitro analysand sensor med lille volumen
US6001067A (en) 1997-03-04 1999-12-14 Shults; Mark C. Device and method for determining analyte levels
DE19717107B4 (de) 1997-04-23 2005-06-23 Disetronic Licensing Ag System aus Behältnis und Antriebsvorrichtung für einen Kolben, der in dem ein Medikamentfluid enthaltenden Behältnis gehalten ist
US6186982B1 (en) 1998-05-05 2001-02-13 Elan Corporation, Plc Subcutaneous drug delivery device with improved filling system
US5954643A (en) 1997-06-09 1999-09-21 Minimid Inc. Insertion set for a transcutaneous sensor
US6558351B1 (en) 1999-06-03 2003-05-06 Medtronic Minimed, Inc. Closed loop system for controlling insulin infusion
US6081736A (en) 1997-10-20 2000-06-27 Alfred E. Mann Foundation Implantable enzyme-based monitoring systems adapted for long term use
US6119028A (en) 1997-10-20 2000-09-12 Alfred E. Mann Foundation Implantable enzyme-based monitoring systems having improved longevity due to improved exterior surfaces
US7647237B2 (en) 1998-04-29 2010-01-12 Minimed, Inc. Communication station and software for interfacing with an infusion pump, analyte monitor, analyte meter, or the like
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
DK1077636T3 (da) 1998-05-13 2004-05-24 Cygnus Therapeutic Systems Signalbehandling til måling af fysiologiske analytter
ES2205818T3 (es) * 1998-05-13 2004-05-01 Cygnus, Inc. Control de analitos fisiologicos.
US6736797B1 (en) 1998-06-19 2004-05-18 Unomedical A/S Subcutaneous infusion set
US6355021B1 (en) 1998-07-14 2002-03-12 Maersk Medical A/S Medical puncturing device
US6554798B1 (en) 1998-08-18 2003-04-29 Medtronic Minimed, Inc. External infusion device with remote programming, bolus estimator and/or vibration alarm capabilities
US6248067B1 (en) 1999-02-05 2001-06-19 Minimed Inc. Analyte sensor and holter-type monitor system and method of using the same
US6558320B1 (en) 2000-01-20 2003-05-06 Medtronic Minimed, Inc. Handheld personal data assistant (PDA) with a medical device and method of using the same
ATE514372T1 (de) 1998-10-08 2011-07-15 Medtronic Minimed Inc Kennzeichenmonitoringsystem mit fernmessung
US6248093B1 (en) 1998-10-29 2001-06-19 Minimed Inc. Compact pump drive system
US7193521B2 (en) 1998-10-29 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Method and apparatus for detecting errors, fluid pressure, and occlusions in an ambulatory infusion pump
EP1124600B1 (en) 1998-10-29 2005-02-23 Medtronic MiniMed, Inc. Compact pump drive system
US7806886B2 (en) 1999-06-03 2010-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Apparatus and method for controlling insulin infusion with state variable feedback
US6453956B2 (en) 1999-11-05 2002-09-24 Medtronic Minimed, Inc. Needle safe transfer guard
US7003336B2 (en) 2000-02-10 2006-02-21 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor method of making the same
DE60130536T2 (de) 2000-02-10 2008-06-26 Medtronic MiniMed, Inc., Northridge Analytensensor
US6895263B2 (en) 2000-02-23 2005-05-17 Medtronic Minimed, Inc. Real time self-adjusting calibration algorithm
US7890295B2 (en) 2000-02-23 2011-02-15 Medtronic Minimed, Inc. Real time self-adjusting calibration algorithm
US20010041869A1 (en) 2000-03-23 2001-11-15 Causey James D. Control tabs for infusion devices and methods of using the same
IT1314759B1 (it) 2000-05-08 2003-01-03 Menarini Farma Ind Strumentazione per la misura ed il controllo del contenuto di glucosiolattato o altri metaboliti in fluidi biologici
US6400974B1 (en) 2000-06-29 2002-06-04 Sensors For Medicine And Science, Inc. Implanted sensor processing system and method for processing implanted sensor output
WO2002020073A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Insulet Corporation Devices, systems and methods for patient infusion
AU2002231207A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array systems
WO2002068015A2 (en) 2001-02-22 2002-09-06 Insulet Corporation Modular infusion device and method
DK3210637T3 (da) 2001-04-06 2021-04-06 Hoffmann La Roche Infusionssæt
US20020071225A1 (en) 2001-04-19 2002-06-13 Minimed Inc. Direct current motor safety circuits for fluid delivery systems
US6702857B2 (en) 2001-07-27 2004-03-09 Dexcom, Inc. Membrane for use with implantable devices
US6544212B2 (en) 2001-07-31 2003-04-08 Roche Diagnostics Corporation Diabetes management system
US6915147B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Medtronic Minimed, Inc. Sensing apparatus and process
US6671554B2 (en) 2001-09-07 2003-12-30 Medtronic Minimed, Inc. Electronic lead for a medical implant device, method of making same, and method and apparatus for inserting same
US7323142B2 (en) 2001-09-07 2008-01-29 Medtronic Minimed, Inc. Sensor substrate and method of fabricating same
US6740072B2 (en) 2001-09-07 2004-05-25 Medtronic Minimed, Inc. System and method for providing closed loop infusion formulation delivery
US20030077702A1 (en) 2001-10-23 2003-04-24 Rajiv Shah Method for formulating a glucose oxidase enzyme with a desired property or properties and a glucose oxidase enzyme with the desired property
US6809507B2 (en) 2001-10-23 2004-10-26 Medtronic Minimed, Inc. Implantable sensor electrodes and electronic circuitry
US6923936B2 (en) 2001-10-23 2005-08-02 Medtronic Minimed, Inc. Sterile device and method for producing same
US7192766B2 (en) 2001-10-23 2007-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Sensor containing molded solidified protein
AU2002343567A1 (en) 2001-10-23 2003-05-06 Medtronic Minimed Inc. Method and system for non-vascular sensor implantation
US7399277B2 (en) 2001-12-27 2008-07-15 Medtronic Minimed, Inc. System for monitoring physiological characteristics
US8010174B2 (en) 2003-08-22 2011-08-30 Dexcom, Inc. Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream
US7041082B2 (en) 2002-02-28 2006-05-09 Smiths Medical Md, Inc. Syringe pump control systems and methods
US7500949B2 (en) 2002-03-01 2009-03-10 Medtronic Minimed, Inc. Multilumen catheter
US7033336B2 (en) 2002-03-29 2006-04-25 Gore Enterprise Holdings, Inc. Proximal catheter assembly having a relief valve
US20070227907A1 (en) 2006-04-04 2007-10-04 Rajiv Shah Methods and materials for controlling the electrochemistry of analyte sensors
US6960192B1 (en) 2002-04-23 2005-11-01 Insulet Corporation Transcutaneous fluid delivery system
US7278983B2 (en) 2002-07-24 2007-10-09 Medtronic Minimed, Inc. Physiological monitoring device for controlling a medication infusion device
US20040068230A1 (en) 2002-07-24 2004-04-08 Medtronic Minimed, Inc. System for providing blood glucose measurements to an infusion device
AU2002326098A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Pendragon Medical Ltd. Method and device for measuring glucose
US6965791B1 (en) * 2003-03-26 2005-11-15 Sorenson Medical, Inc. Implantable biosensor system, apparatus and method
US7488601B2 (en) 2003-06-20 2009-02-10 Roche Diagnostic Operations, Inc. System and method for determining an abused sensor during analyte measurement
WO2005012873A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Dexcom, Inc. Electrode systems for electrochemical sensors
US8275437B2 (en) 2003-08-01 2012-09-25 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
NZ546432A (en) 2003-09-11 2010-02-26 Theranos Inc Medical device for analyte monitoring and drug delivery
US7699807B2 (en) 2003-11-10 2010-04-20 Smiths Medical Asd, Inc. Device and method for insertion of a cannula of an infusion device
US8532730B2 (en) 2006-10-04 2013-09-10 Dexcom, Inc. Analyte sensor
EP2301428B1 (en) 2003-12-09 2016-11-30 Dexcom, Inc. Signal processing for continuous analyte sensor
GB0329161D0 (en) 2003-12-16 2004-01-21 Precisense As Reagant for detecting an analyte
GB0329849D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Precisense As Fluorometers
US7344500B2 (en) 2004-07-27 2008-03-18 Medtronic Minimed, Inc. Sensing system with auxiliary display
US8313433B2 (en) 2004-08-06 2012-11-20 Medtronic Minimed, Inc. Medical data management system and process
US7468033B2 (en) 2004-09-08 2008-12-23 Medtronic Minimed, Inc. Blood contacting sensor
WO2006102412A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Abbott Diabetes Care, Inc. Method and system for providing integrated medication infusion and analyte monitoring system
US8298172B2 (en) 2005-04-13 2012-10-30 Novo Nordisk A/S Medical skin mountable device and system
US20060264716A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-23 Dennis Zander Microneedle with glucose sensor and methods thereof
US7569050B2 (en) 2005-05-06 2009-08-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device and method with drive device in infusion device and method with drive device in separable durable housing portion
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US7713240B2 (en) 2005-09-13 2010-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Modular external infusion device
DE602006008494D1 (de) 2005-11-08 2009-09-24 M2 Medical As Infusionspumpensystem
US8728289B2 (en) * 2005-12-15 2014-05-20 Medtronic, Inc. Monolithic electrodes and pH transducers
US7985330B2 (en) 2005-12-30 2011-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for detecting age, hydration, and functional states of sensors using electrochemical impedance spectroscopy
US8114268B2 (en) 2005-12-30 2012-02-14 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for remedying sensor malfunctions detected by electrochemical impedance spectroscopy
US8114269B2 (en) 2005-12-30 2012-02-14 Medtronic Minimed, Inc. System and method for determining the point of hydration and proper time to apply potential to a glucose sensor
US7774038B2 (en) 2005-12-30 2010-08-10 Medtronic Minimed, Inc. Real-time self-calibrating sensor system and method
US20070255125A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 Moberg Sheldon B Monitor devices for networked fluid infusion systems
US20080015494A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Microchips, Inc. Multi-reservoir pump device for dialysis, biosensing, or delivery of substances
US7736338B2 (en) 2006-08-23 2010-06-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US20080125700A1 (en) 2006-11-29 2008-05-29 Moberg Sheldon B Methods and apparatuses for detecting medical device acceleration, temperature, and humidity conditions
US7946985B2 (en) 2006-12-29 2011-05-24 Medtronic Minimed, Inc. Method and system for providing sensor redundancy
US20080269714A1 (en) 2007-04-25 2008-10-30 Medtronic Minimed, Inc. Closed loop/semi-closed loop therapy modification system
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
ES2715604T3 (es) 2007-07-20 2019-06-05 Hoffmann La Roche Dispositivo de infusión portátil manual
US20090247855A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
US8207860B2 (en) 2008-04-28 2012-06-26 Medtronic Minimed, Inc. Automobile physiological monitoring system and method for using the same
US20100025238A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
US8700114B2 (en) * 2008-07-31 2014-04-15 Medtronic Minmed, Inc. Analyte sensor apparatuses comprising multiple implantable sensor elements and methods for making and using them
US8181849B2 (en) 2008-12-30 2012-05-22 Medtronic Minimed, Inc. Color detection system for detecting reservoir presence and content in device
US8308679B2 (en) 2009-12-30 2012-11-13 Medtronic Minimed, Inc. Alignment systems and methods
US10918298B2 (en) * 2009-12-16 2021-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois High-speed, high-resolution electrophysiology in-vivo using conformal electronics
US8660628B2 (en) 2009-12-21 2014-02-25 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensors comprising blended membrane compositions and methods for making and using them
US10448872B2 (en) * 2010-03-16 2019-10-22 Medtronic Minimed, Inc. Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them
US9215995B2 (en) 2010-06-23 2015-12-22 Medtronic Minimed, Inc. Sensor systems having multiple probes and electrode arrays
TWM427950U (en) * 2011-09-23 2012-05-01 Univ Nat Taipei Technology Transdermal sensor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003269906A (ja) * 2002-03-20 2003-09-25 Fujitsu Ltd 容量検出型センサ及びその製造方法
US20060004272A1 (en) * 2003-11-13 2006-01-05 Rajiv Shah Long term analyte sensor array
CN101201277A (zh) * 2007-11-23 2008-06-18 清华大学 阵列式超薄柔顺力传感器及其制备方法
US20100169035A1 (en) * 2008-12-29 2010-07-01 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for observing sensor parameters
CN102387746A (zh) * 2009-02-09 2012-03-21 爱德华兹生命科学公司 分析物传感器和制作方法
CN101530327A (zh) * 2009-04-20 2009-09-16 湖州艾木奇生物科技咨询服务有限公司 皮下组织实时监测用针状电流测定式葡萄糖传感器及其制作方法
CN102783942A (zh) * 2011-05-20 2012-11-21 中国科学院电子学研究所 植入式神经信息双模检测微电极阵列芯片及制备方法

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114533067A (zh) * 2016-06-10 2022-05-27 泰尔茂株式会社 氧测定装置
US12357206B2 (en) 2016-06-10 2025-07-15 Terumo Kabushiki Kaisha Oxygen measuring device
CN111683596A (zh) * 2018-01-23 2020-09-18 美敦力泌力美公司 展现减少的体内炎性反应的可植入聚合物表面
US12042284B2 (en) 2018-01-23 2024-07-23 Medtronic Minimed, Inc. Implantable polymer surfaces exhibiting reduced in vivo inflammatory responses
CN111683596B (zh) * 2018-01-23 2025-01-24 美敦力泌力美公司 展现减少的体内炎性反应的可植入聚合物表面
CN109141693A (zh) * 2018-06-25 2019-01-04 厦门大学 一种柔性压力传感器及其制备方法
CN114126484A (zh) * 2019-07-26 2022-03-01 美敦力泌力美公司 改善向植入式传感器输送氧气的方法
CN115867196A (zh) * 2020-07-08 2023-03-28 雅培糖尿病护理公司 以针对减小干扰信号的增强为特征的分析物传感器
CN117913182A (zh) * 2024-01-23 2024-04-19 深圳市汇顶科技股份有限公司 植入式探测器件的制作方法、植入式探测器件和系统
CN117913182B (zh) * 2024-01-23 2025-11-14 深圳市汇顶科技股份有限公司 植入式探测器件的制作方法、植入式探测器件和系统

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