CN105078920A - 一种阿奇霉素胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种阿奇霉素胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿奇霉素胶囊及其制备方法。该胶囊由以下原料按质量份制成：阿奇霉素25～100份，蒙脱石5～20份，蔗糖0.3～1.2份，硬脂酸镁0.03～0.12份，二氧化硅0.03～0.12份。本发明还提供阿奇霉素胶囊的制备方法。本发明通过创新的辅料选择和特点的辅料比例，制备成胶囊剂型，解决了现有药物颗粒流动性不好、药物崩解不理想、药物溶出度低、稳定性差以及人体生物利用度不高等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌(A组β溶血性链球菌)、肺炎(链)球菌、溶血性链球菌(草绿色链球菌)和其他链球菌、白喉(棒状)杆菌。其分子式为C38H72N2O12，分子量为749.00。阿奇霉素与其他大环内酯类抗生素相比较，其对胃酸的稳定性较高，口服后在人体内吸收率高，副作用较轻。由于阿奇霉素在红霉素的结构变化，其具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体以及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌，如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用较差的不足。临床用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。
中国专利文件CN101579327A公开一种阿奇霉素肠溶胶囊及其制备方法，主药为阿奇霉素；药物辅料中加入了乳糖、淀粉、十二烷基硫酸钠和滑石粉等。该方法中加入乳糖和淀粉,由于乳糖和淀粉吸湿性较强，再加上阿奇霉素本身原料发涩且吸湿性也较强，所制备的颗粒流动性较差，胶囊装量差异较大，工业化生产难于进行。
中国专利文件CN103040787A公开了一种阿奇霉素胶囊及其制备方法，以阿奇霉素为活性成分，辅料包括填充剂、粘合剂和助流剂等；采用挤出抛圆法制成微丸的方法，避免颗粒吸水性，微丸流动性较好，但该发明不仅制备复杂，而且阿奇霉素胶囊性状不符合国家药典标准。
中国专利文件CN103655496A公开一种阿奇霉素分散片及其制备工艺，以阿奇霉素为活性成分，辅料包括填充剂、崩解剂、甜味剂、助流剂和润滑剂等；本发明提高了阿奇霉素分散片的溶出度,加入甜味剂提高了患者服药顺从性,但该发明是采用原粉直接压片,无法解决原辅材料的流动性,并且在压片过程中造成粘冲现象,片重差异较大。
中国专利文件CN102895203A公开一种阿奇霉素分散片及其制备方法,以阿奇霉素为活性成分，辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂等；该发明采用素片包衣,掩盖了阿奇霉素的苦涩味,该发明是采用制成颗粒,进行压片,但也无法解决颗粒的流动性,并且在压片过程中造成粘冲现象,片重差异较大。
以上发明专利存在共同的问题,因阿奇霉素在临床具有对人体产生一些不良反应,胃肠道反应：腹泻、恶心、腹痛、稀便、呕吐等；限制了阿奇霉素的临床使用量。为解决阿奇霉素的这些缺陷，在过去的几十年内，人们在制剂方面主要是通过改变制剂配方制得阿奇霉素肠溶片、胃漂浮型胶囊、栓剂等，可一定程度地减轻阿奇霉素的胃肠道副作用。但是，最近研究报道，未能证实剂量相等的肠衣型或缓释型较普通片剂型阿奇霉素的胃肠道毒副作用减少，两者胃肠道出血的发生率亦无明显差异。即改良剂型的做法并不能显著减少阿奇霉素胃肠道损伤的副作用。那么更有效的药剂学手段成为众多研究者关注的课题，其中采用新型辅料的研究是解决相关问题的有效药剂学途径。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种阿奇霉素胶囊及其制备方法。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，解决了现有药物颗粒流动性不好、药物崩解不理想、药物溶出度低、稳定性差以及人体生物利用度不高以及在临床上所产生的胃肠道不良反应等问题。
本发明的技术方案如下：
一种阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
根据本发明，优选的，
一种阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
根据本发明，进一步优选的，
一种阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
或者，一种阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
或者，一种阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用,阿奇霉素过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
根据本发明，优选的，
步骤(1)中所述的阿奇霉素，过80～100目筛；所述的蔗糖，过110～130目筛；所述的蒙脱石，过350～400目筛。
步骤(3)中所述乙醇水溶液的加入量为总固物的5～10％(w/w)；
步骤(4)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥1～5小时；所述粉碎过筛为过60～80目筛；所述的干颗粒的水分为2％(w/w)以下。
本发明的阿奇霉素胶囊安全、高效，质量可控、使用方便,该胶囊药物与已有阿奇霉素胶囊药物相比，不论是配方还是在制备方法中都有显著的独到之处。具体为：
1、本发明的阿奇霉素胶囊药物配方应用蒙脱石为填充剂，使得阿奇霉素胶囊药物中大幅度的减少辅料的种类和使用量，崩解时间和溶出速度显著提高，并且阿奇霉素胶囊药物稳定性好，工艺简便。
2、本发明中加入粘合剂蔗糖，其中蔗糖在阿奇霉素胶囊中即起到粘合剂作用，又起到进一步协同蒙脱石分散作用，促进阿奇霉素胶囊的崩解速度。
3、由于阿奇霉素对人体的胃肠道粘膜产生刺激性,在本发明中加入蒙脱石既作为辅料又作为胃肠道的粘膜保护剂,增加患者的服药依从性,能够扩大阿奇霉素临床的使用量。
综上所述，本发明提供了一种能够迅速崩解的阿奇霉素胶囊药物，极大地提高了药物的崩解速度，溶出度高；在确保阿奇霉素胶囊药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响且提高了人体生物利用度，具有重大的创新突破，市场前景良好。
下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实验例1：崩解剂的筛选实验
在本发明中，由于阿奇霉素为非水溶性，崩解剂的种类与阿奇霉素胶囊药物的溶出度及生物利用度密切相关。目前，在制剂研究过程中，最常用的的崩解剂有：羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等近二十种，胶囊剂中的崩解剂自身大多具有较强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。通常所说的优质崩解剂是指吸水溶胀度大于5ml/g的崩解剂，膨胀率越大，崩解效果越显著。崩解剂的选择是片剂处方设计中重要的因素之一，研究开发性能优良的崩解剂，或根据不同的崩解剂的特性选用合适的崩解剂及改进制备工艺，将会使研制开发的胶囊剂具有更加优良的释药性能。
对蒙脱石与羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、预胶化淀粉的吸水膨胀度进行试验研究；见表1。
表11g样品充分吸水后的重量和体积数
| 崩解剂 | 吸水后重量(g) | 吸水后体积(ml) |
| 低取代羟丙基纤维素(LHPC) | 6.32±0.28 | 7.6±0.2 |
| 预胶化淀粉 | 8.57±0.17 | 10.4±0.2 |
| 羧甲基淀粉钠(CMS-Na) | 19.29±0.21 | 20.4±0.3 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) | 4.04±0.13 | 5.6±0.2 |
| 蒙脱石 | 18.78±0.24 | 19.8±0.3 |
由表1中可分析出蒙脱石的溶胀体积较大，为19.8ml/g；稍小于羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，大于其它的崩解剂。
实验例2蒙脱石/蔗糖与几种辅料的崩解性能的比较研究
本发明采用相同的颗粒制备方法，以颗粒的崩解时限为考察指标，对蒙脱石/蔗糖的崩解性能进行研究：见表2。
表2几种辅料崩解时间比较
| 崩解剂 | 崩解时间(分钟) |
| 羟丙甲纤维素(HPMC) | 10.32±1.11 |
| 淀粉浆 | 13.32±1.11 |
| 羧甲纤维素钠(CMC-Na) | 14.16±0.83 |
| 甲基纤维素(MC) | 12.16±0.64 |
| 羧丙基纤维素 | 11.32±0.87 |
| 蒙脱石/蔗糖 | 5.93±0.96 |
结果表明；本发明选用蒙脱石/蔗糖为阿奇霉素胶囊药物的粘合剂，其崩解时限为较好。
实验例3：处方筛选实验
本发明胶囊剂所拟用的辅料均为药用辅料级，针对本制剂特点，设计初步筛选的处方。分别对性状、脆碎度、崩解时间、溶出度进行考察，并注意观察制备过程现象。见表3
表3阿奇霉素胶囊处方筛选1(单位：g)
| 组分 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 阿奇霉素 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 蒙脱石 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 蔗糖 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.4 |
| 硬脂酸镁 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 二氧化硅 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
由于阿奇霉素原料本身极易吸潮,流动性不好等特有的物理特性,本品的胶囊需制粒后并粉碎在装填,采用常规的固体制剂辅料制粒,制备过程中存在的主要问题是流动性不好,导致胶囊装量不稳,差异较大,为了解决该问题,本发明对该产品的处方及工艺进行研究,以蒙脱石和蔗糖为主要辅料,用一定浓度的配比所制的颗粒能明显改善颗粒的流动性。颗粒流动性的好坏决定阿奇霉素胶囊装量差异重要指标，药剂学上常用流动率和休止角表示，休止角越小，颗粒流动性越好。
对各处方进行检验，结果见下表4：
表4阿奇霉素胶囊处方筛选试验检验结果
| 原辅料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 休止角 | 0.93 | 0.73 | 0.51 | 0.30 | 0.11 | 0.10 |
| 溶出度(％) | 93.98 | 95.69 | 94.76 | 96.13 | 99.57 | 98.14 |
结果分析：处方1～4溶出度较好，但休止角较大，颗粒的流动性较差，胶囊填充量差异较大。处方5～6溶出度较好、休止角较小，颗粒的流动性较好，胶囊装量差异均在限内，所得胶囊各项均良好。所以确定处方5～6为本制剂的最优处方。
实验例4：原辅料相容性实验
本发明阿奇霉素胶囊药物研究过程中选用的蒙脱石作为填充剂，蔗糖作为粘合剂，尤其是辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；
将原料与所选辅料按一定比例物理混合，按照中国药典2010版二部(附录ⅪⅩC)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：
1、高温条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，检验结果见表5。
表5原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天
经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。水分检查结果显示随时间延长而有所升高。
以上结果表明阿奇霉素在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。
2、高湿条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表6。
表6原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天
经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故水分有所增加。
以上结果表明阿奇霉素在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。
3、光照条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，测定各项指标，结果见表7。
表7原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天
经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。
以上结果表明阿奇霉素在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好。
经原辅料相容性试验显示三种试验条件下，所有样品各项主要指标与原料比较均无明显变化，只是制剂应密封保存；表明阿奇霉素与上述辅料均具有较好相容性，所选辅料合理。
综上实验结果表明：本发明的阿奇霉素胶囊药物中采用蒙脱石为填充剂，采用蔗糖为粘合剂；其中蔗糖引湿性较强，而蒙脱石在水中的吸水膨胀性为19.8ml/g，这两种辅料的协同作用,从而使阿奇霉素胶囊药物溶出度高，胶囊填充时颗粒流动性较好并装量差异均在限内，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少，生产成本低的特点。
附图说明
图1是实施例1的阿奇霉素胶囊药物溶出度曲线图；
图2是实施例2的阿奇霉素胶囊药物溶出度曲线图；
图3是实施例3的阿奇霉素胶囊药物溶出度曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例中原辅料来源说明如下：
| 原辅料名称 | 生产企业 | 执行标准 |
| 阿奇霉素 | 上海现代制药股份有限公司 | 中国药典2010年版二部 |
| 蒙脱石 | 山东仙河制药有限公司 | 中国药典2010版增补版 |
| 蔗糖 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010版二部 |
| 硬脂酸镁 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010版二部 |
| 二氧化硅 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010版二部 |
| 药用乙醇(95％) | 湖南尔康制药股份有限公司 | 中国药典2010版二部 |
| 纯化水 | 山东司邦得制药有限公司 | 中国药典2010版二部 |
实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:
万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、热风循环烘箱(型号CT-Ⅲ)、三维运动混合机(型号SYH-800)，以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。
全自动硬胶囊充填机(型号NJP-3000B)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。
实施例1：阿奇霉素胶囊的制备
阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎；其中蔗糖过110目筛、蒙脱石过350目筛备用；阿奇霉素过80目筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，检测颗粒水分2.0％(w/w)以下，粉碎过60目筛得干颗粒备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
检测结果：
阿奇霉素胶囊溶出度为99.57％，阿奇霉素的含量为98.67％，阿奇霉素的水分为3.39(w/w)％，其它指标均符合规定。
实施例2阿奇霉素胶囊的制备：
阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎；其中蔗糖过110目筛、蒙脱石过350目筛备用；阿奇霉素过80目筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取上述备用的阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，检测颗粒水分2.0％(w/w)以下，粉碎过60目筛得干颗粒备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
检测结果：
阿奇霉素胶囊溶出度为99.04％，阿奇霉素的含量为98.39％，阿奇霉素的水分为3.62％(w/w)，其它指标均符合规定。
实施例3阿奇霉素胶囊的制备：
阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎；其中蔗糖过110目筛、蒙脱石过350目筛备用；阿奇霉素过80目筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取上述备用的阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，检测颗粒水分2.0％(w/w)以下，粉碎过60目筛得干颗粒备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
检测结果：
阿奇霉素胶囊溶出度为99.32％，阿奇霉素的含量为98.63％，阿奇霉素的水分为3.50％(w/w)，其它指标均符合规定。
实施例4阿奇霉素胶囊的制备：
阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎；其中蔗糖过110目筛、蒙脱石过350目筛备用；阿奇霉素过80目筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取上述备用的阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，检测颗粒水分2.0％(w/w)以下，粉碎过60目筛得干颗粒备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
检测结果：
阿奇霉素胶囊溶出度为98.14％，阿奇霉素的含量为98.80％，阿奇霉素的水分为3.61％(w/w)，其它指标均符合规定。
实施例5阿奇霉素胶囊的制备：
阿奇霉素胶囊，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎；其中蔗糖过110目筛、蒙脱石过350目筛备用；阿奇霉素过80目筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取上述备用的阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒在50℃干燥2小时，检测颗粒水分2.0％(w/w)以下，粉碎过60目筛得干颗粒备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
检测结果：
阿奇霉素胶囊溶出度为98.12％，阿奇霉素的含量为98.68％，阿奇霉素的水分为3.58％(w/w)，其它指标均符合规定。
实施例6阿奇霉素胶囊的溶出度实验
溶出度检查方法如下：
取实施例1、2、3的药物，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液(PH6.0)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30、45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加适量乙醇使溶解，用溶出介质定量稀释制成每ml中约含0.25mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算出每粒的溶出量。见表8。
表8三批阿奇霉素胶囊每粒溶出度
结果分析：实施例1、2、3三批阿奇霉素胶囊每粒中的阿奇霉素溶出度均符合规定。
实施例7阿奇霉素胶囊的长期稳定性试验
将实施例1的阿奇霉素胶囊在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察阿奇霉素胶囊在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存条件的依据。将采用聚氯乙烯/低密度聚乙烯固体药用复合硬片、药品包装用铝箔包装的阿奇霉素胶囊样品，放置于25℃±2℃、RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检测各项质量指标。结果见表9。
表9阿奇霉素胶囊的长期试验
结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明本发明阿奇霉素胶囊在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。
Claims (10)
1.一种阿奇霉素胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
2.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
3.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
4.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
5.如权利要求1所述的阿奇霉素胶囊，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
6.如权利要求1-5任一项所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将蔗糖、蒙脱石粉碎过筛备用,阿奇霉素过筛备用；
(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(w/w)乙醇水溶液，备用；
(3)按配比称取阿奇霉素、蔗糖、蒙脱石，混合均匀，然后加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；
(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；
(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。
7.如权利要求6所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的阿奇霉素，过80～100目筛；所述的蔗糖，过110～130目筛；所述的蒙脱石，过350～400目筛。
8.如权利要求6所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述乙醇水溶液的加入量为总固物的5～10％(w/w)。
9.如权利要求6所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述粉碎过筛为过60～80目筛。
10.如权利要求6所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述干燥是在50～60℃条件下干燥1～5小时；所述的干颗粒的水分为2％(w/w)以下。
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105078920B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105796506A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-07-27 | 安徽华瑞医药技术开发有限公司 | 一种阿奇霉素颗粒及其制备方法 |
| CN112326838A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-05 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种改善阿奇霉素胶囊溶出曲线的测定方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005044834A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-19 | Sandoz Ag | A stabilized azithromycin composition |
| WO2008104996A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Jubilant Organosys Limited | Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same |
| CN103040787A (zh) * | 2012-12-24 | 2013-04-17 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种阿奇霉素胶囊剂及其制备方法 |
| WO2013088274A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
-
2014
- 2014-05-16 CN CN201410208685.9A patent/CN105078920B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005044834A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-19 | Sandoz Ag | A stabilized azithromycin composition |
| WO2008104996A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Jubilant Organosys Limited | Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same |
| WO2013088274A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
| CN103040787A (zh) * | 2012-12-24 | 2013-04-17 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种阿奇霉素胶囊剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 姜桂兰，等: "《膨润土加工与应用》", 30 April 2005, 化学工业出版社 * |
| 李冰，等: "蒙脱石防治阿奇霉素所致胃肠道反应60例疗效观察", 《实用中医内科杂志》 * |
| 贾益群，等主编: "《食品添加剂和药剂辅料质谱与红外光谱鉴定》", 31 December 2007, 吉林大学出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105796506A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-07-27 | 安徽华瑞医药技术开发有限公司 | 一种阿奇霉素颗粒及其制备方法 |
| CN112326838A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-02-05 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种改善阿奇霉素胶囊溶出曲线的测定方法 |
Also Published As
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| CN105078920B (zh) | 2017-12-08 |
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