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CN105037268A - 一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 - Google Patents

一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 Download PDF

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CN105037268A
CN105037268A CN201510407972.7A CN201510407972A CN105037268A CN 105037268 A CN105037268 A CN 105037268A CN 201510407972 A CN201510407972 A CN 201510407972A CN 105037268 A CN105037268 A CN 105037268A
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CN
China
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arh
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pyrazole
successively
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Pending
Application number
CN201510407972.7A
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朱海亮
卢小院
王忠长
晏天龙
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Nanjing University
Original Assignee
Nanjing University
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Publication date
Application filed by Nanjing University filed Critical Nanjing University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

一类磺胺苯吡唑酰腙类衍生物的合成，其特征是有如下通式：

Description

一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
发明内容
本发明的目的在于提供一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
背景技术
磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。
吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用被发现以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。
2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有较强的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。更为重要的是：因为2H吡唑多是手性的，导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，具有更好的生物活性潜质！2H吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔，因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。
酰腙类化合物因其特殊的化学结构而表现出良好的抗菌、抗惊厥、抗疟性、止痛、抗肥胖、抗结核、抗肿瘤等药理活性，多年来一直受到人们的广泛关注，成为药物化学家们深入研究的重点课题之一，尤其是含有嘧啶、吲哚和杂环结构的芳酰腙化合物特别受关注，许多吡唑酰腙类化合物已经被报道研究。
基于此，本发明将不同磺胺以及具有优秀生物活性的苯磺酰腙骨架引入到二氢吡唑衍生物中，设计合成了一系列磺胺苯吡唑磺酰腙类，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一种上述的磺胺苯吡唑酰腙类衍生物的合成，它由下列步骤组成：
步骤1.在0℃下将甲醇钠(80mmol)溶于40mL无水甲醇中，然后将各取代基的苯乙酮1-5(20mmol)与草酸二甲酯(40mmol)溶于40mL无水甲醇中，逐滴加入到甲醇钠的甲醇溶液中，将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶VPE＝1∶2)，反应结束后，将反应混合物加到冰水中，1mol/L盐酸酸化，过滤，固体依次用冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×200mL)洗涤，干燥得原料6-10。
步骤2.在室温搅拌下，依次向100mL的圆底烧瓶中加入6-10(15mmol)、对肼基苯磺酰胺(15mmol)、无水甲醇(50mL)，将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，将反应液倒入500mL烧杯中，过滤，固体依次用1mol/L盐酸(3×50mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥得中间体11-15。
步骤3.依次将11-15(8mmol)、无水乙醇(20mL)、水合肼(120mmol)、加入到50mL的圆底烧瓶中，反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶VPE＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次用1mol/L盐酸(3×100mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇洗涤(3×50mL)洗涤，干燥，将得到中间物16-20。
步骤4.在室温搅拌下，依次将16-20(0.5mmol)、不同取代基的苯甲醛(0.6mmol)、无水乙醇(20mL)、冰乙酸(1mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，室温搅拌12h后，将反应混合物加入到冰水中，过滤，固体依次用冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×150mL)洗涤，干燥，得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到粉末状目标化合物21-64。
具体实施方式
实施例一：4-(3-(苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
在搅拌下依次将5-(4-甲氧苯基)吡唑酰肼苯磺酰胺(0.1g，0.25mmol)、乙醇(10mL)、苯甲醛(0.039g，0.375mmol)、乙酸(0.5mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，常温反应12h，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶VPE＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次冷乙醇、蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇重结晶提纯得到粉末状目标化合物。
得白色固体，产率60％.m.p.251～253℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.81(s，1H，CONH)，8.55(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝5.1Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.48(t，J＝6.3Hz，5H，ArHandSO2NH2)，7.27(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.12(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：476.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O4S：C，H，N.
实施例二：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。白色固体，产率41％，m.p.169～171℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.66(s，1H，CONH)，8.48(s，1H，CHN)，7.89(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.66(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.49(s，2H，SO2NH2)，7.26(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.10(s，1H，CH)，7.03(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：506.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O5S：C，H，N.
实施例三：4-(3-(2-甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率58.6％.m.p.157～160℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.86(s，1H，CONH)，8.89(s，1H，CHN)，7.89(t，J＝6.4Hz，3H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.43(t，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.12(d，2H，CHandArH)，7.04(t，J＝5.6Hz，1H，ArH)，6.99(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.87(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3).ESI-MS：506.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O5S：C，H，N.
实施例四：4-(3-(3-甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色固体，产率78％.m.p.150～152℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.81(s，1H，CONH)，8.52(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝6.3Hz，4H，ArH)，7.11(s，1H，CH)，7.04～7.01(m，1H，ArH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：506.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O5S：C，H，N.
实施例五：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体体，产率65％.m.p.267～268℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.68(s，1H，CONH)，8.48(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.13(s，1H，CH)，7.04(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：490.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O4S：C，H，N.
实施例六：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率56.6％.m.p.185～187℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.70(s，1H，CONH)，8.48(s，1H，CHN)，7.91～7.87(m，2H，ArH)，7.67(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.42～7.39(m，2H，ArH)，7.28(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.18(s，1H，CH)，7.04(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3).ESI-MS：494.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN5O4S：C，H，N.
实施例七：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率80.3％.m.p.264～267℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.75(s，1H，CONH)，8.48(s，1H，CHN)，7.91(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.67～7.60(m，6H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.29(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.23(s，1H，CH)，7.04(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.82(s，3H，OCH3).ESI-MS：555.0[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20BrN5O4S：C，H，N.
实施例八：4-(3-(2，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色晶体，产率58.2％.m.p.254～256℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.71(s，1H，CONH)，8.81(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.37(s，1H，ArH)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.09(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，6.76(s，1H，ArH)，3.87(s，6H，OCH3)，3.78(s，6H，OCH3).ESI-MS：566.1[M+H]+.Anal.CalcdforC27H27N5O7S：C，H，N.
实施例九：4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率70.8％.m.p.274～276℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.79(s，1H，CONH)，8.47(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.11(s，1H，CH)，6.99(t，J＝4.8Hz，4H，ArH)，3.85(s，6H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.72(s，3H，OCH3).ESI-MS：566.1[M+H]+.Anal.CalcdforC27H27N5O7S：C，H，N.
实施例十：4-(3-(2，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率80.9％.m.p.171～173℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.72(s，1H，CONH)，8.81(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.37(s，1H，ArH)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.12(s，1H，CH)，6.76(s，1H，ArH)，3.87(s，6H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：550.1[M+H]+.Anal.CalcdforC27H27N5O6S：C，H，N.
实施例十一：4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率68.8％.m.p.304～307℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.80(s，1H，CONH)，8.47(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.14(s，1H，CH)，7.00(s，2H，ArH)，3.85(s，6H，OCH3)，3.72(s，3H，OCH3)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：550.1[M+H]+.Anal.CalcdforC27H27N5O6S：C，H，N.
实施例十二：4-(3-(2，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色固体，产率80.5％.m.p.269～270℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.74(s，1H，CONH)，8.81(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.42～7.32(m，3H，ArH)，7.31～7.26(m，2H，ArH)，7.17(s，1H，CH)，6.76(s，1H，ArH)，3.87(s，6H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：554.1[M+H]+.Anal.CalcdforC26H24FN5O6S：C，H，N.
实施例十三：4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率60.8％.m.p.259～262℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.82(s，1H，CONH)，8.47(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.43～7.39(m，2H，ArH)，7.29(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.19(s，1H，CH)，7.01(s，2H，ArH)，3.86(s，6H，OCH3)，3.72(s，3H，OCH3).ESI-MS：554.1[M+H]+.Anal.CalcdforC26H24FN5O6S：C，H，N.
实施例十四：4-(3-(2，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率84.1％.m.p.180～182℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.78(s，1H，CONH)，8.81(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.65～7.59(m，4H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.36(s，1H，ArH)，7.29(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.22(s，1H，CH)，6.76(s，1H，ArH)，3.86(s，6H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：615.1[M+H]+.Anal.CalcdforC26H24BrN5O6S：C，H，N.
实施例十五：4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率75.4％.m.p.286～288℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.87(s，1H，CONH)，8.46(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.65～7.60(m，4H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.30(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.24(s，1H，CH)，7.00(s，2H，ArH)，3.85(s，6H，OCH3)，3.72(s，3H，OCH3).ESI-MS：615.1[M+H]+.Anal.CalcdforC26H24BrN5O6S：C，H，N.
实施例十六：4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯酰腙)-5-苯基-1H-吡唑)的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率58.7％.m.p.243～246℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.77(s，1H，CONH)，8.82(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.43(t，J＝4.5Hz，3H，ArH)，7.37～7.34(m，3H，ArH)，7.18(s，1H，CH)，6.76(s，1H，ArH)，3.87(s，6H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：536.1[M+H]+.Anal.CalcdforC26H25N5O6S：C，H，N.
实施例十七：4-(3-(4-甲基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率60.4％.m.p.272～274℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.75(s，1H，CONH)，8.51(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.61(t，J＝5.7Hz，4H，ArH)，7.51(s，2H，SO2NH2)，7.28(t，J＝5.7Hz，4H，ArH)，7.11(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3)，2.36(s，3H，CH3).ESI-MS：490.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O4S：C，H，N.
实施例十八：4-(3-(4-甲基苯酰腙)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率66.8％.m.p.300～301℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.75(s，1H，CONH)，8.51(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.63～7.58(m，4H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.29(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.14(s，1H，CH)，2.36(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：474.1[M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N5O3S：C，H，N.
实施例十九：4-(3-(4-甲基苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率66.6％.m.p.253～256℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.77(s，1H，CONH)，8.51(s，1H，CHN)，7.91～7.89(m，2H，ArH)，7.61(t，J＝6.0Hz，4H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.42～7.39(m，2H，ArH)，7.31～7.26(m，4H，ArH)，7.19(s，1H，CH)，2.36(s，3H，CH3).ESI-MS：478.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN5O3S：C，H，N.
实施例二十：4-(3-(4-甲基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率82.6％.m.p.310～312℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.82(s，1H，CONH)，8.51(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.65～7.60(m，6H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.31～7.28(m，4H，ArH)，7.24(s，1H，CH)，2.36(s，3H，CH3).ESI-MS：539.0[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20BrN5O3S：C，H，N.
实施例二十一：4-(3-(4-羟基苯酰腙)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率54.3％.m.p.298～301℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.59(s，1H，CONH)，9.92(s，1H，OH)，8.43(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60～7.54(m，4H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.26(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.09(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，6.85(d，J＝6.3Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：492.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O5S：C，H，N.
实施例二十二：4-(3-(2-羟基苯酰腙)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率54.4％.m.p.298～301℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.14(s，1H，CONH)，11.28(s，1H，OH)，8.74(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝6.4Hz，4H，ArH)，7.50(d，J＝3.4Hz，3H，ArHandSO2NH2)，7.33～7.26(m，3H，ArH)，7.13(s，1H，CH)，6.99～6.91(m，4H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：492.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O5S：C，H，N.
实施例二十三：4-(3-(3-羟基苯酰腙)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率60.9％.m.p.292～294℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.75(s，1H，CONH)，9.62(s，1H，OH)，8.45(s，1H，CHN)，7.90(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.26(t，J＝6.5Hz，3H，ArH)，7.20(s，1H，CH)，7.09(t，J＝4.1Hz，2H，ArH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，6.84(d，J＝6.5Hz，1H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：492.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O5S：C，H，N.
实施例二十四：4-(3-(4-羟基苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率70.5％.m.p.332～336℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.60(s，1H，CONH)，9.92(s，1H，OH)，8.43(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59～7.54(m，4H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.12(s，1H，CH)，6.85(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：476.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O4S：C，H，N.
实施例二十五：4-(3-(2-羟基苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率75.5％.m.p.304～307℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.16(s，1H，CONH)，11.27(s，1H，OH)，8.74(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.34～7.29(m，1H，ArH)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.16(s，1H，CH)，6.94(t，J＝6.5Hz，2H，ArH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：476.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N5O4S：C，H，N.
实施例二十六：4-(3-(2-羟基苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率66.8％.m.p.256～257℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.17(s，1H，CONH)，11.26(s，1H，OH)，8.75(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.51(d，J＝4.5Hz，3H，ArHandSO2NH2)，7.43～7.39(m，2H，ArH)，7.32～7.27(m，3H，ArH)，7.21(s，1H，CH)，6.94(t，J＝6.5Hz，2H，ArH).ESI-MS：480.1[M+H]+.Anal.CalcdforC23H18FN5O4S：C，H，N.
实施例二十七：4-(3-(4-羟基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率52.3％.m.p.304～306℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.67(s，1H，CONH)，9.96(s，1H，OH)，8.43(s，1H，CHN)，7.90(t，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.65～7.59(m，4H，ArH)，7.56～7.50(m，4H，ArHandSO2NH2)，7.29(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.22(s，1H，CH)，6.85(d，J＝6.4Hz，2H，ArH).ESI-MS：541.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H18BrN5O4S：C，H，N.
实施例二十八：4-(3-(2-羟基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率76.3％.m.p.289～291℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.21(s，1H，CONH)，11.26(s，1H，OH)，8.74(s，1H，CHN)，7.92(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.66～7.61(m，4H，ArH)，7.52(t，J＝5.0Hz，3H，ArHandSO2NH2)，7.34～7.29(m，3H，ArH)，7.26(s，1H，CH)，6.93(t，J＝6.4Hz，2H，ArH).ESI-MS：541.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H18BrN5O4S：C，H，N.
实施例二十九：4-(3-(4-氟基苯酰腙)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率60.3％.m.p.269～272℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.82(s，1H，CONH)，8.55(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.80～7.76(m，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.29(m，4H，ArH)，7.11(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：494.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN5O4S：C，H，N.
实施例三十：4-(3-(4-氟基苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率62.3％.m.p.302～304℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.84(s，1H，CONH)，8.55(s，1H，CHN)，7.91～7.89(m，2H，ArH)，7.80～7.76(m，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.31(t，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.23(t，J＝6.6Hz，4H，ArH)，7.15(s，1H，CH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：478.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN5O3S：C，H，N.
实施例三十一：4-(3-(4-氟基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率53.3％.m.p.310～312℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.90(s，1H，CONH)，8.55(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.80～7.76(m，2H，ArH)，7.65～7.60(m，4H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.34～7.29(m，4H，ArH)，7.24(s，1H，CH).ESI-MS：543.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17BrFN5O3S：C，H，N.
实施例三十二：4-(3-(4-硝基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率58.6％.m.p.294～298℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.14(s，1H，CONH)，8.66(s，1H，CHN)，8.32(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.27(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：521.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20N6O6S：C，H，N.
实施例三十三：4-(3-(2-硝基苯酰腙)-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色固体，产率68.6％.m.p.262～264℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.24(s，1H，CONH)，8.96(s，1H，CHN)，8.15(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝6.3Hz，1H，ArH)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.84(t，J＝6.0Hz，1H，ArH)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.27(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.14(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：521.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20N6O6S：C，H，N.
实施例三十四：4-(3-(4-硝基苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色固体，产率85.4％.m.p.297～300℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.15(s，1H，CONH)，8.66(s，1H，CHN)，8.32(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.91～7.89(m，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(s，4H，ArH)，7.18(s，1H，CH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：505.1[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20N6O5S：C，H，N.
实施例三十五：4-(3-(4-硝基苯磺腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率66.4％.m.p.297～299℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.17(s，1H，CONH)，8.66(s，1H，CHN)，8.32(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.99(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.91(t，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.51(s，2H，SO2NH2)，7.43～7.39(m，2H，ArH)，7.31～7.24(m，3H，ArH).ESI-MS：509.1[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17FN6O5S：C，H，N.
实施例三十六：4-(3-(4-硝基苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得黄色固体，产率74.4％.m.p.306～308℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.21(s，1H，CONH)，8.66(s，1H，CHN)，8.32(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.63(t，J＝6.4Hz，4H，ArH)，7.53(s，2H，SO2NH2)，7.31～7.26(m，3H，ArHandCH).ESI-MS：570.1[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17BrN6O5S：C，H，N.
实施例三十七：4-(3-(4-溴苯酰腙)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率68.4％.m.p.284～286℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.89(s，1H，CONH)，8.52(s，1H，CHN)，7.91～7.85(m，3H，ArH)，7.67(s，4H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.27(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.12(s，1H，CH)，6.98(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，3.78(s，3H，OCH3).ESI-MS：550.0[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20BrN5O4S：C，H，N.
实施例三十八：4-(3-(4-溴苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率58.4％.m.p.290～292℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.90(s，1H，CONH)，8.53(s，1H，CHN)，7.91～7.85(m，2H，ArH)，7.67(s，4H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(s，4H，ArH)，7.15(s，1H，CH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：539.0[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20BrN5O3S：C，H，N.
实施例三十九：4-(3-(4-溴苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率66.4％.m.p.173～175℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.92(s，1H，CONH)，8.53(s，1H，CHN)，7.91～7.89(m，2H，ArH)，7.67(s，4H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.42～7.38(m，2H，ArH)，7.31～7.26(m，2H，ArH)，7.20(s，1H，CH).ESI-MS：543.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17BrFN5O3S：C，H，N.
实施例四十：4-(3-(4-溴苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率77.4％.m.p.278～281℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.97(s，1H，CONH)，8.52(s，1H，CHN)，8.32(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.85(s，1H，ArH)，7.67～7.60(m，8H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.30(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.25(s，1H，CH).ESI-MS：600.9[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17Br2N5O3S：C，H，N.
实施例四十一：4-(3-(4-溴苯酰腙)-5-苯基-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率70.4％.m.p.200～203℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.96(s，1H，CONH)，8.53(s，1H，CHN)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.68(s，4H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.52(s，2H，SO2NH2)，7.43(t，J＝2.7Hz，4H，ArH)，7.36～7.33(m，2H，ArH)，7.21(s，1H，CH).ESI-MS：525.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H18BrN5O3S：C，H，N.
实施例四十二：4-(3-(4-氯苯酰腙)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率80.4％.m.p.293～294℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.90(s，1H，CONH)，8.54(s，1H，CHN)，7.91～7.89(m，2H，ArH)，7.74(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.54(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.23(s，4H，ArH)，7.15(s，1H，CH)，2.33(s，3H，CH3).ESI-MS：495.0[M+H]+.Anal.CalcdforC24H20ClN5O3S：C，H，N.
实施例四十三：4-(3-(4-氯苯酰腙)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率52.4％.m.p.185～187℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.92(s，1H，CONH)，8.55(s，1H，CHN)，7.90(d，J＝6.5Hz，2H，ArH)，7.75(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.54(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，SO2NH2)，7.42～7.39(m，2H，ArH)，7.31～7.26(m，2H，ArH)，7.20(s，1H，CH).ESI-MS：499.0[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17ClFN5O3S：C，H，N.
实施例四十四：4-(3-(4-氯苯酰腙)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑)苯磺酰胺的制备
制备方法同实施例一。得白色固体，产率86.4％.m.p.314～316℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.96(s，1H，CONH)，8.54(s，1H，CHN)，7.91(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.74(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.65～7.60(m，4H，ArH)，7.53(t，J＝6.4Hz，4H，SO2NH2andArH)，7.30(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.25(s，1H，CH).ESI-MS：558.9[M+H]+.Anal.CalcdforC23H17BrClN5O3S：C，H，N.
实施例四十五：磺胺苯吡唑酰腙类衍生物体外抗肿瘤活性研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定二氢吡唑磺胺衍生物对宫颈癌细胞(Hela)、肺癌细胞(A549)、黑色素瘤细胞(F10)以及肝癌细胞(HepG2)的半数抑制浓度(IC50)。
(1)培养液(每升)的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100mL，青霉素溶液(20万U/mL)0.5mL，链霉素溶液(20万U/mL)0.5mL，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4，最后定容至1000mL。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g，HEPES2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl8.00g，KCl0.40g，Na2HPO4·12H2O0.06g，KH2PO40.06g，NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)宫颈癌细胞(Hela)、肺癌细胞(A549)、黑色素瘤细胞(F10)以及肝癌细胞(HepG2)的培养：为悬浮生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105个mL-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(8)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(9)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT40μL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μLDMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示。
表1本发明所列磺胺苯吡唑酰腙类衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50值(μM)
a3次平行试验，实验结果取平均值，误差在5％-10％之间
实施例四十六：磺胺苯吡唑酰腙类衍生物体外抗肿瘤活性关于细胞毒性的研究
本发明测试了新合成化合物21-64对人肾上皮细胞(293T)的细胞毒性，细胞毒性结果如表2，以Celecoxib作为阳性对照。每个化合物的毒性用抑制T细胞存活率到50％时的浓度(CC50)来表示。
实验方法：
(1)培养人肾上皮细胞(293T)直至达到其对数生长期末细胞趋于融合，用细胞消化液消化分散细胞，用细胞培养液配制成×104个/mL的细胞悬液。取96孔培养板，每孔中加入100μL的细胞悬液。轻轻水平转动培养板使细胞均匀地分散在皿孔的表面。
(2)置于含5％CO2细胞培养箱中，在37±2℃温度下培养24h。
弃去原培养液，每孔加入100μL的空白对照液，阴性对照液，阳性对照液，100％和50％浓度的试验样品浸提液。每组至少设8孔。注：浸提原液或以培养基作稀释剂的系列浸提稀释液。采用0.9％氯化钠注射液浸提时，在稀释浸提时使用浓缩的2倍培养基。
(3)置于含5％CO2培养箱中，在37±2℃温度下进行培养。培养48h。
(4)每个培养间期后，每孔加入MTT溶液20μL，置于含5％CO2培养箱中，在37±2℃温度下培养5h。
(5)弃去孔内液体，每孔分别加入200μLDMSO，将培养板放置10min，水平振摇使孔内溶液颜色均匀。
(6)用酶标仪测定吸光度，波长采用570nm。
测得的CC50见表2所示。
表2本发明所列一类磺胺苯吡唑酰腙类衍生物对293T细胞的抑制CC50值(μM)
a3次平行试验，实验结果取平均值，误差在5％-10％之间。

Claims (2)

  1. 本发明的技术方案如下：
    1.一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
    一种上述的磺胺苯吡唑酰腙类衍生物的合成，它由下列步骤组成：
    步骤1.在0℃下将甲醇钠(80mmol)溶于40mL无水甲醇中，然后将各取代基的苯乙酮1-5(20mmol)与草酸二甲酯(40mmol)溶于40mL无水甲醇中，逐滴加入到甲醇钠的甲醇溶液中，将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶VPE＝1∶2)，反应结束后，将反应混合物加到冰水中，1mol/L盐酸酸化，过滤，固体依次用冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×200mL)洗涤，干燥得原料6-10。
    步骤2.在室温搅拌下，依次向100mL的圆底烧瓶中加入6-10(15mmol)、对肼基苯磺酰胺(15mmol)、无水甲醇(50mL)，将反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，将反应液倒入500mL烧杯中，过滤，固体依次用1mol/L盐酸(3×50mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×100mL)洗涤，干燥得中间体11-15。
    步骤3.依次将11-15(8mmol)、无水乙醇(20mL)、水合肼(120mmol)、加入到50mL的圆底烧瓶中，反应烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂VAcOEt∶VPE＝1∶2)，反应结束后，过滤，固体依次用1mol/L盐酸(3×100mL)、蒸馏水(3×150mL)、冷乙醇洗涤(3×50mL)洗涤，干燥，将得到中间物16-20。
    步骤4.在室温搅拌下，依次将16-20(0.5mmol)、不同取代基的苯甲醛(0.6mmol)、无水乙醇(20mL)、冰乙酸(1mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，室温搅拌12h后，将反应混合物加入到冰水中，过滤，固体依次用冷乙醇(3×50mL)、蒸馏水(3×150mL)洗涤，干燥，得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到粉末状目标化合物21-64。
  2. 2.根据权利要求所述的一类磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌药物中的应用。
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