CN105017226A - 一种三苯甲基洛沙坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，首先N-(三苯基甲基)-5-(4ˊ-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛合成2-丁基-4-氯-1-[2ˊ(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-醛，然后再和硼氢化钠反应得三苯甲基洛沙坦的粗品，粗品精制得三苯甲基洛沙坦的精制干燥品。本发明合成的三苯甲基洛沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种三苯甲基洛沙坦的合成方法。
背景技术
口服易从胃肠道吸收。经首关消除形成活性羧酸代谢物EXP-3174，较母体具有更高的药理活性。洛沙坦及EXP-3174的消除t1/2分别为1.5～2.5h及3～5h。洛沙坦及活性代谢物EXP-3174，它们都能选择性与AT1受体结合，阻断AngⅡ的作用，产生降压作用。降压作用较血管紧张素转化酶抑制药稍弱。尚可增加尿酸排泄，降低血尿酸水平，可用于各型高血压。不良反应较少。与血管紧张素转化酶抑制药类似，由于抑制了AngⅡ作用，可引起低血压、肾功能障碍及高血钾等，有低血压及肾功能障碍时尤易发生。但不同于血管紧张素转化酶抑制剂，使用本品不会出现咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。其他尚可出现胃肠不适、头痛、头昏等。血容量不足、心衰及肝硬化等病人必须减少剂量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其合成方法简单，收率高。
本发明的技术方案为：
一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，包括有以下步骤：
(1)、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛、氢氧化钾和水，搅拌并确认固体完全溶解后继续加入四丁基溴化铵，加热反应液直至回流，保持50-60℃反应2-3小时，反应结束后，反应液经冷却分液、洗涤分液，最后反应液加入反应釜内搅拌10-14小时；
(2)、向步骤(1)得到的反应液中加入甲醇，冷却至5-10℃后通氮气，保持25℃以下，向反应液中添加硼氢化钠，加完毕后调整温度至20—25℃反应1小时，反应结束后保温加水，并搅拌3-4小时，搅拌完成后，反应液离心分离，得粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品；
(3)、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品、甲醇，调整温度25-30℃，保温搅拌1小时，然后再加入乙酸乙酯和水，保温25—30℃搅拌析晶2—3h，析晶结束后进行离心、冲洗甩干，得精三苯甲基洛沙坦的湿品，湿品进行干燥得精三苯甲基洛沙坦的干燥品，干燥温度65-75℃，时间为2-40小时。
所述的步骤(3)得到的精三苯甲基洛沙坦的湿品继续进行精制，精制步骤同步骤(3)，精制结束后，再进行干燥得干燥成品。
所述的步骤(1)中的氢氧化钾和水的加入步骤是：首先将氢氧化钾溶解于水中得氢氧化钾溶液，然后再将氢氧化钾溶液加入反应容器中；所述的步骤(1)的冷却分液的冷却温度为20-30℃，采用加水洗涤分液。
4、根据权利要求1所述的一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的冷却采用乙二醇冷却至5-10℃。
本发明的优点：
本发明合成的三苯甲基洛沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，包括有以下步骤：
(1)、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛，然后将氢氧化钾溶解于水中得氢氧化钾溶液，然后再将氢氧化钾溶液加入反应容器中，继续加入四丁基溴化铵，加热反应液直至回流，保持50-60℃反应2-3小时，反应结束后，反应液经冷却至20-30℃分液、加水洗涤分液，最后反应液加入反应釜内搅拌10-14小时；
(2)、向步骤(1)得到的反应液中加入甲醇，用乙二醇冷却至5-10℃后通氮气，保持25℃以下，向反应液中添加硼氢化钠，加完毕后调整温度至20—25℃反应1小时，反应结束后保温加水，并搅拌3-4小时，搅拌完成后，反应液离心分离，得粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品；
(3)、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品、甲醇，调整温度25-30℃，保温搅拌1小时，然后再加入乙酸乙酯和水，保温25—30℃搅拌析晶2—3h，析晶结束后进行离心、冲洗甩干，得精三苯甲基洛沙坦的湿品，湿品进行干燥得精三苯甲基洛沙坦的干燥品，干燥温度65-75℃，时间为2-40小时。
其中，步骤(3)得到的精三苯甲基洛沙坦的湿品精制不合格，继续进行精制，精制步骤同步骤(3)，精制结束后，再进行干燥得干燥成品。
Claims (4)
1.一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其特征在于：包括有以下步骤：
（1）、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛、氢氧化钾和水，搅拌并确认固体完全溶解后继续加入四丁基溴化铵，加热反应液直至回流，保持50-60℃反应2-3小时，反应结束后，反应液经冷却分液、洗涤分液，最后反应液加入反应釜内搅拌10-14小时；
（2）、向步骤（1）得到的反应液中加入甲醇，冷却至5-10℃后通氮气，保持25℃以下，向反应液中添加硼氢化钠，加完毕后调整温度至20—25℃反应1小时，反应结束后保温加水，并搅拌3-4小时，搅拌完成后，反应液离心分离，得粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品；
（3）、向容器中投入氮气，然后投入甲苯，再依次投入粗三苯甲基洛沙坦的离心湿品、甲醇，调整温度25-30℃，保温搅拌1小时，然后再加入乙酸乙酯和水，保温25—30℃搅拌析晶2—3h，析晶结束后进行离心、冲洗甩干，得精三苯甲基洛沙坦的湿品，湿品进行干燥得精三苯甲基洛沙坦的干燥品，干燥温度65-75℃，时间为2-40小时。
2.根据权利要求1所述的一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤（3）得到的精三苯甲基洛沙坦的湿品继续进行精制，精制步骤同步骤（3），精制结束后，再进行干燥得干燥成品。
3.根据权利要求1所述的一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的氢氧化钾和水的加入步骤是：首先将氢氧化钾溶解于水中得氢氧化钾溶液，然后再将氢氧化钾溶液加入反应容器中；所述的步骤（1）的冷却分液的冷却温度为20-30℃，采用加水洗涤分液。
4.根据权利要求1所述的一种三苯甲基洛沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的冷却采用乙二醇冷却至5-10℃。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994002467A1 (en) * | 1992-07-28 | 1994-02-03 | Instituto Luso Farmaco D'italia S.P.A. | Imidazole ethers having a ii antagonist activity |
| CN101367795A (zh) * | 2007-08-17 | 2009-02-18 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN101657424A (zh) * | 2007-04-24 | 2010-02-24 | 施万制药 | 双重作用的抗高血压药剂 |
| CN102276586A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-14 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 氯沙坦钾及其制剂的制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994002467A1 (en) * | 1992-07-28 | 1994-02-03 | Instituto Luso Farmaco D'italia S.P.A. | Imidazole ethers having a ii antagonist activity |
| CN101657424A (zh) * | 2007-04-24 | 2010-02-24 | 施万制药 | 双重作用的抗高血压药剂 |
| CN101367795A (zh) * | 2007-08-17 | 2009-02-18 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 一种咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN102276586A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-14 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 氯沙坦钾及其制剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘睿斌等: "氯沙坦的一锅法合成", 《中国医药工业杂志》 * |
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