CN105017216A - 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 - Google Patents
右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105017216A CN105017216A CN201410152736.0A CN201410152736A CN105017216A CN 105017216 A CN105017216 A CN 105017216A CN 201410152736 A CN201410152736 A CN 201410152736A CN 105017216 A CN105017216 A CN 105017216A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- form iii
- dexlansoprazole
- preparation
- dexlansoprazole crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 6
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 abstract 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 abstract 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030094 Odynophagia Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229950002342 bisfentidine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=C(C)N1 FXJAOWANXXJWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- -1 sanitas Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及右兰索拉唑晶型III及其制备方法和用于制备治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感等方面的药物的应用。该右兰索拉唑晶型III以其X-射线粉末衍射图谱、差示热分析图谱及红外光谱图表征。该晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：6.66、9.18、9.94、10.96、13.04、14.74、14.94、15.42、15.66、17.62、19.72、21.00、24.04、26.10和28.68。该晶型表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及治疗胃肠道疾病药物技术领域，更具体地说，本发明涉及右兰索拉唑晶型III及其制备方法和用于制备治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感等方面的药物的应用。
背景技术
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)系指胃内容物反流入食管，引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。GERD可分为非糜烂性反流病(non-erosivereflux disease，NERD)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)和Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)三种类型，也可称为GERD相关疾病。NERD系指存在反流相关的不适症状，但内镜下未见BE和食管黏膜破损。EE系指内镜下可见食管远段黏膜破损。1994年洛杉矶会议提出了明确的EE分级标准，根据内镜下食管病变的严重程度分为A～D级。BE系指食管远段的鳞状上皮被柱状上皮所取代。在GERD的三种疾病形式中，NERD最为常见，EE可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，BE有可能发展为食管腺癌。与反流相关的症状称为反流症状群。典型和常见的反流症状为烧心和反流，其他少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种，如上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、吞咽痛、吞咽困难等，此外还有食管外症状，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。
GERD的危害很大，患者需长期忍受疾病痛苦的折磨，GERD夜间发作会严重干扰睡眠，患者白天工作精力会明显不足，生活质量会明显降低。而且GERD的复发率很高。研究显示停药后1年的复发率为65%～80%，2年的复发率几乎达到100%。GERD是常见疾病，全球不同地区患病率亦不相同。西欧和北美GERD症状的患病率为10%～20%。我国GERD的患病率为10%左右，其中经济发达地区大城市的患病人数要远多于普通农村的患病人数，而且反流性食管炎的检出率正逐年升高。
抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂(H2RA)和质子泵抑制剂（PPI）等。质子泵抑制剂(PPI)的问世是治疗GERD的一个突破。PPI特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞中的H+/K+-ATP酶的活性，从而能强有力地抑制胃酸的分泌缓解症状和使食管炎症愈合。对愈合糜烂性食管炎，胜于H2受体拮抗药。
本发明右兰索拉唑为PPI，临床上用于治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感。
右兰索拉唑，英文名Dexlansoprazole，化学结构式为：
右兰索拉唑具有Ⅰ、Ⅱ两种结晶形态，本发明人在实验中意外的发现的右兰索拉唑晶型III不同于以上晶型，其表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种右兰索拉唑晶型III，用于治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感。
本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的右兰索拉唑晶型III的制备法。
本发明的再一个目的在于提供含有右兰索拉唑晶型III的药物组合物。
本发明还有一个目的是公开了右兰索拉唑晶型III在制备治疗胃肠道疾病药物方面的应用。
本发明所公开的右兰索拉唑晶型III具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。右兰索拉唑晶型III具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。
为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：
本发明所述的右兰索拉唑晶型III，为乙酸乙酯和正己烷溶剂化形，其使用Cu-Ka辐射，X射线粉末衍射光谱（“XRD”）如图1所示。以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在6.66、9.18、9.94、10.96、13.04、14.74、14.94、15.42、15.66、17.62、19.72、21.00、24.04、26.10和28.68有峰；2θ测量误差为±0.2。
红外吸收光谱在3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、1044、1007、858、659和417cm-1有特征性谱带，如图2所示。
其DSC吸热转变在137.11-139.78℃，见图3。
本发明提供的右兰索拉唑晶型III，测试方法如下：
1.X-射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500.1708X射线多晶粉未衍射仪
靶：Cu-Kа辐射，2θ=2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2.差示扫描量热法（DSC）：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
温度范围：室温～300℃
升温速度：1℃/分钟
3.红外光谱（IR）：
仪器：PE-983G红外光谱仪
样品制备：KBr压片
4.熔点：
仪器：YTR-3型熔点仪（天津大学精密仪器厂）
本发明制备右兰索拉唑晶型III的方法，包括将右兰索拉唑原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状右兰索拉唑。其中所述的结晶化溶剂为乙酸乙酯和正己烷，所述的乙酸乙酯和正己烷的比例为1:5。
结晶形态右兰索拉唑理化性质及其药效学研究
一、右兰索拉唑晶型III的稳定性
取右兰索拉唑晶型III于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75%相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1。
表1右兰索拉唑晶型III稳定性影响因素测定结果
结论：右兰索拉唑晶型III在60℃、4500±500LX光照和92.5%相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。
二、大鼠口服右兰索拉唑2种晶型原料后的药代动力学
试验材料和方法
1.受试原料：
天津药物研究院合成的右兰索拉唑晶型III和原粉末晶型。
2分组给药
选用Wistar大鼠20只，按体重随机分为2组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃右兰索拉唑原粉末和右兰索拉唑晶型III，剂量各为30mg/kg。分别于给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，－20℃保存待测。
3色谱条件
固定相：DiamonsilTM C18柱，10μm，250×4.6mm（I.D.），柱温30
流动相：甲醇：水＝70：30，流速：1ml/min。
检测波长：215nm，灵敏度：0.005AUFS。
进样量：20μl。
4血样处理
取大鼠血清200μl，加入内标（右兰索拉唑中间体200μg/ml）10μl，混匀后加入DMF（N、N-二甲基甲酰胺）200μl，振荡10min，放置30分钟，以10000转/min的速度离心10min，取上清液20μl进样。
5血药浓度测定
测定标准曲线后，得出直线回归方程（y=ax+b）。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。
6仪器
HPLC测试系统：岛津SPD-10A Uv检测器，Hi-Tech P4000高压泵，LabAllianceAS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。
HT-230A柱温箱：天津市恒奥科技发展有限公司生产。
TGL-16G台式高速离心机：上海安亭科学仪器厂制造。
WX-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器厂生产。
7.研究结果
见表2。
表2大鼠口服右兰索拉唑2种晶型原料后的药代动力学研究结果
注:表中数据为平均数±标准差(n=6).
结论：大鼠口服右兰索拉唑种晶型原料后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃30mg/kg的右兰索拉唑晶型III和原粉末，从药代参数可见，右兰索拉唑晶型的不同参数之间没有差异，在动物体内的吸收、消除基本一致。
本发明的右兰索拉唑晶型III在治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感等方面显现出较高的生物活性。
本发明提供的药物组合物含有右兰索拉唑晶型III和药学上可接受的载体。
本发明右兰索拉唑晶型III适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的右兰索拉唑微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将右兰索拉唑和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含50-500mg（通常为30-60mg）的结晶形态的右兰索拉唑。本组合物经口给药的最佳形式为胶囊剂，胶囊剂一般每粒含50-500mg（通常为30-60mg）的结晶形态的右兰索拉唑。最佳为每粒含30mg、60mg结晶形态的右兰索拉唑。
附图说明
图1是右兰索拉唑晶型III的XRD图；
图2是右兰索拉唑晶型III的红外光谱图；
图3是右兰索拉唑晶型III的差示热分析图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。
除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度（℃），室温是指约18-23℃。用几种方法（通常是用XRD、DSC和IR）对它们的特性进行表征。
实施例1
右兰索拉唑晶型III的制备：取右兰索拉唑10克置入250毫升圆底烧瓶中，加入60毫升分析纯乙酸乙酯和300毫升正己烷及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置1小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.8克右兰索拉唑晶型，熔点137-140℃。
右兰索拉唑晶型III的XRD图在在6.66、9.18、9.94、10.96、13.04、14.74、14.94、15.42、15.66、17.62、19.72、21.00、24.04、26.10和28.68有峰。
红外吸收光谱在3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、1044、1007、858、659和417cm-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在137.11-139.78℃。
详见图1、图2、图3。
实施例2
右兰索拉唑晶型III30mg胶囊剂制备
制备具有下列组合物的胶囊剂:
制备过程：
于批量为千克级的具有高剪切力的湿法制粒机中按处方制备1000粒量投料，右兰索拉唑晶型III置于湿法制粒机中依次加入蔗糖一淀粉球形颗粒、碳酸镁、纯净蔗糖、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟基丙基纤维素，搅拌30分钟混合均匀。用水制软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，并将制得的湿颗粒于60℃烘箱中干燥4小时，用30目震荡筛整粒。装胶囊。
实施例3
右兰索拉唑晶型III60mg胶囊剂制备
制备具有下列组合物的胶囊剂:
制备过程
于批量为千克级的具有高剪切力的湿法制粒机中按处方制备1000粒量投料，右兰索拉唑晶型III置于湿法制粒机中依次加入蔗糖一淀粉球形颗粒、碳酸镁、纯净蔗糖、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素和羟基丙基纤维素，搅拌30分钟混合均匀。用水制软材，于摇摆制粒机24目筛制粒，并将制得的湿颗粒于60℃烘箱中干燥4小时，用30目震荡筛整粒。装胶囊。
实施例4
溶出度测定：
按照《中国药典》2010版二部要求依法操作，以磷酸盐缓冲液（0.05mol/LpH8）1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取样，紫外分光光度法测定，样品的溶出度结果如下：
表3右兰索拉唑制剂溶出度测定结果(%)
| 样品 | 5分钟 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 | 45分钟 | 60分钟 |
| 晶型III | 73.17 | 92.80 | 98.07 | 101.1 | 102.0 | 102.4 |
| 原粉末 | 76.22 | 95.12 | 99.69 | 101.2 | 102.1 | 102.8 |
Claims (7)
1.一种右兰索拉唑晶型III，其特征在于，所述的晶型使用Cu-Ka辐射，该晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：6.66、9.18、9.94、10.96、13.04、14.74、14.94、15.42、15.66、17.62、19.72、21.00、24.04、26.10和28.68；2θ测量误差为±0.2。
2.如权利要求1所述的右兰索拉唑晶型III，其特征在于，红外吸收光谱在3082、2983、2890、2808、2696、1584、1478、1440、1305、1265、1225、1044、1007、858、659和417cm-1有特征性谱带。
3.如权利要求1或2所述的右兰索拉唑晶型III，其特征在于，其DSC吸热转变在137.11-139.78℃。
4.一种如权利要求1或2所述右兰索拉唑晶型III的制备方法，其特征在于：将右兰索拉唑原料加入到结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得结晶形态右兰索拉唑。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶化溶剂为乙酸乙酯和正己烷；所述的乙酸乙酯和正己烷的比例为1:5。
6.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含权利要求1或2所述的右兰索拉唑晶型III和一种或多种药用赋形剂。
7.如权利要求1或2所述的右兰索拉唑晶型III作为活性成分在制备治疗各种程度的糜烂性食管炎（EE），糜烂性食管炎的维持治疗和缓解灼热感，非糜烂性胃食管反流病（GERD）引起的胃部灼热感药物方面的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410152736.0A CN105017216A (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410152736.0A CN105017216A (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105017216A true CN105017216A (zh) | 2015-11-04 |
Family
ID=54407565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410152736.0A Pending CN105017216A (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105017216A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749182A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-05-31 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
| CN109111430A (zh) * | 2017-06-26 | 2019-01-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1306375A1 (en) * | 2000-08-04 | 2003-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| CN1426406A (zh) * | 2000-04-28 | 2003-06-25 | 武田药品工业株式会社 | 生产旋光的亚砜衍生物的方法 |
| EP1334971A1 (en) * | 2000-10-12 | 2003-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof |
| WO2011004387A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| CN101977909A (zh) * | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 雷迪博士实验室有限公司 | 右兰索拉唑方法和多晶型物 |
| CN102108077A (zh) * | 2009-12-23 | 2011-06-29 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 制备右兰索拉唑的方法 |
| CN102659763A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-12 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
| CN103613581A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-03-05 | 山东省医药工业研究所 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
-
2014
- 2014-04-16 CN CN201410152736.0A patent/CN105017216A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1426406A (zh) * | 2000-04-28 | 2003-06-25 | 武田药品工业株式会社 | 生产旋光的亚砜衍生物的方法 |
| EP1306375A1 (en) * | 2000-08-04 | 2003-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| EP1334971A1 (en) * | 2000-10-12 | 2003-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof |
| CN101977909A (zh) * | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 雷迪博士实验室有限公司 | 右兰索拉唑方法和多晶型物 |
| WO2011004387A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| CN102108077A (zh) * | 2009-12-23 | 2011-06-29 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 制备右兰索拉唑的方法 |
| CN102659763A (zh) * | 2012-04-27 | 2012-09-12 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
| CN103613581A (zh) * | 2013-08-30 | 2014-03-05 | 山东省医药工业研究所 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 于晓玲等: "右兰索拉唑的合成工艺研究", 《现代药物与临床》 * |
| 杜有国等: "R-(+)-兰索拉唑的合成研究", 《化工时刊》 * |
| 金荣庆等: "R-兰索拉唑的合成", 《中南药学》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749182A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-05-31 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法 |
| CN109111430A (zh) * | 2017-06-26 | 2019-01-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 |
| CN109111430B (zh) * | 2017-06-26 | 2022-09-30 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104603123A (zh) | 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途 | |
| CN101597272B (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| CN104447904B (zh) | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 | |
| CN104761492A (zh) | 对甲苯磺酸索拉非尼的晶型及其制备方法 | |
| CN104844591A (zh) | 盐酸托烷司琼晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
| CN105017216A (zh) | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 | |
| CN102838542A (zh) | 塞来昔布晶型ⅰ及其制备方法和用途 | |
| CN102838543A (zh) | 塞来昔布晶型ⅲ及其制备方法和用途 | |
| CN107245054B (zh) | 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法 | |
| CN102464659B (zh) | 利可瑞特化合物结晶形态、其制备方法及用途 | |
| CN106866666B (zh) | 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法 | |
| CN102838545B (zh) | 塞来昔布晶型ⅳ及其制备方法和用途 | |
| CN102838544A (zh) | 塞来昔布晶型ⅱ及其制备方法和用途 | |
| CN101817813B (zh) | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物 | |
| CN116589458B (zh) | 小檗碱-取代基的肉桂酸的共晶物及其在制备治疗结肠炎药物中的用途 | |
| CN113995764B (zh) | 一种黄芩素-黄芩苷共无定型物及其制备方法和包含其的片剂、制备方法 | |
| CN1594355B (zh) | 环维黄杨星d晶体，其一甲醇结晶体，其制备和用途 | |
| CN104610208B (zh) | (1s)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑d‑吡喃葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN104513201B (zh) | 马来酸匹杉琼的结晶 | |
| CN104098567B (zh) | 二羟丙茶碱晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN104693192A (zh) | 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN103214459A (zh) | 泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法 | |
| CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN102584716A (zh) | 安立生坦的晶型及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151104 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |