CN104974168A - 阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备通式（11）所示的阿塞那平的方法以及通式（8）所示的制备阿塞那平的中间体。所述方法包括如下步骤：由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的化合物；由通式（9）所示的化合物通过还原反应得到通式（10）所示的化合物；以及由通式（10）所示的化合物通过取代反应得到通式（11）所示的阿塞那平。在通式（8）中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种阿塞那平(asenapine)的制备方法以及制备阿塞那平的中间体。
背景技术
阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-233a12b-四氢-1H-二苯并[23:67]-氧杂并[4,5-c]吡咯(Trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)，是一种具有中枢神经系统抑制活性且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物。阿塞那平是包括以下两种旋光异构体的外消旋体：
为方便起见，在本文中均以单一异构体的结构式来表示涵盖两种对映体的外消旋体。已经证实，阿塞那平的马来酸盐是一种广谱、高效能的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺拮抗剂，广泛用于治疗精神分裂症患者。
现有技术中已报道了不同的阿塞那平的合成方法。但是，现有技术中所公开的方法仍存在许多问题，例如收率低，反应物难以得到，反应条件苛刻，后处理复杂等，因此仍然需要更加适于工业生产的新的阿塞那平的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备阿塞那平的新方法，所述方法能够提供具有良好选择性的反式中间体，具有高收率，并且反应条件温和，后处理简单，从而特别适于工业生产。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种制备通式（11）所示的阿塞那平的方法：
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的化合物
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴，
由通式（9）所示的化合物通过还原反应得到通式（10）所示的化合物
以及
由通式（10）所示的化合物通过取代反应得到通式（11）所示的阿塞那平。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（8）所示的化合物是：
根据本发明的一个实施方案，所述通式（8）所示的化合物是由通式（7）所示的化合物通过脱除羟基保护基制备得到的：
其中，R1如上所定义，
R2代表任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代的C1-6烷基，所述C6-10芳基任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基或苄基。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（7）所示的化合物是由通式（6）所示的化合物通过还原反应制备得到的：
其中，R1和R2分别如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（6）所示的化合物是由通式（5）所示的化合物通过甲基化反应制备得到的：
其中，R1和R2分别如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（5）所示的化合物是由通式（4）所示的化合物通过环化反应制备得到的：
其中，R1和R2分别如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（4）所示的化合物是由通式（3）所示的化合物通过氰化反应制备得到的：
其中，R1和R2分别如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（3）所示的化合物是由通式（1）所示的化合物和通式（2）所示的化合物通过缩合反应制备得到的：
其中，R1如上所定义，
其中，R2如上所定义。
另一方面，本发明提供了一种通式（8）所示的化合物，其为用于制备阿塞那平的中间体：
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（8）所示的化合物是：
另一方面，本发明提供了一种通式（8）所示的化合物用于制备阿塞那平的用途：
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
根据本发明的一个实施方案，所述通式（8）所示的化合物是：
具体实施方式
定义
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基。
本文所用的术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，优选甲氧基。
本文所用的术语“C1-6烷酰基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、正戊酰基、正己酰基等，优选乙酰基。
本文所用的术语“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香性或部分芳香性的单环或双环烃环，例如具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)如苯基，或者具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，优选苯基。
本文所用的术语“C1-6一元醇”是指在分子内仅含有一个羟基的具有1-6个碳原子的直链、支链或环状醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、仲戊醇、叔戊醇、环戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-1-戊醇、3,3-二甲基-1-丁醇、环己醇等，优选甲醇和乙醇。
如上文所述，为方便起见，在本文中，通式（11）所示的阿塞那平和通式（5）至（10）所示的中间体化合物均为以单一异构体形式表示的外消旋体，其实际涵盖两种对映体。例如，通式（11）所示的阿塞那平实际为涵盖以下两种对映体的外消旋体：
通式（5）至（10）所示的中间体化合物也是如此。
在本文所提供的结构式中，以粗体楔形键和散列楔形键对表示相对立体化学构型。
本文所用的DBU是指1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
本文所用的TEA是指三乙胺。
本文所用的TMSCN是指三甲基氰硅烷。
本文所用的DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。
本文所用的DMAc是指N,N-二甲基乙酰胺。
本文所用的NMP是指N-甲基吡咯烷酮。
本文所用的DCM是指二氯甲烷。
本文所用的THF是指四氢呋喃。
本文所用的Me是指甲基。
本文所用的Et是指乙基。
本文所用的Bn是指苄基。
本文所用的AcOH是指乙酸。
本文所用的浓HCl是指浓盐酸。
反应路线
本发明提供的阿塞那平的合成方法如以下路线所示：
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴，
R2代表任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代的C1-6烷基，所述C6-10芳基任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基或苄基。
根据本发明的方法，可通过上述反应路线制备阿塞那平。以下对各步骤进行说明。
步骤a：脱水缩合反应
在合适的温度下，由通式（1）所示化合物与通式（2）所示化合物通过脱水缩合反应得到通式（3）所示化合物。其中：
所述温度优选10-80℃，更优选15-60℃，特别优选20-40℃，例如为室温。
所述通式（1）所示化合物与通式（2）所示化合物的摩尔比优选为1:3-3:1，更优选为1:2.5-2.5:1，甚至更优选为1:2-2:1，特别优选1:1.5-1.5:1，例如1:1.3。
所述脱水缩合反应优选在酸或碱的存在下进行。所述酸例如但不限于对甲苯磺酸、硫酸和路易斯酸。所述碱例如但不限于乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU和TEA。在使用酸或碱的情况下，所述酸或碱与通式（1）所示化合物的摩尔比优选为1:20-1:1，更优选为1:10-1:2，特别优选1:5-1:3，例如3:10。
所述脱水缩合反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂优选为极性质子溶剂，优选为C1-6一元醇，例如但不限于甲醇和乙醇。
所述脱水缩合反应的反应时间优选为1-24h，更优选为3-10h，特别优选为5-7h。
在所述脱水缩合反应中，对通式（1）所示化合物、通式（2）所示化合物以及任选存在的酸或碱的加入顺序并无特别限定。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤a的脱水缩合反应为：
将通式（1）所示化合物和通式（2）所示化合物加入到乙醇钠的乙醇溶液中，并在室温下反应5-7h直至反应完全，从而得到通式（3）所示化合物。其中通式（1）所示化合物、通式（2）所示化合物与乙醇钠的摩尔比为1:1.3:0.3。
其中所述乙醇钠可按照本领域常规方法获得，例如可通过将金属钠加入到无水乙醇中来制备乙醇钠。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤b：氰化反应
在合适的温度下，由通式（3）所示化合物与合适的氰化试剂通过氰化反应得到通式（4）所示化合物。
所述温度优选25-80℃，更优选35-60℃，例如40℃。
所述氰化试剂例如但不限于碱金属氰化物（如氰化钠、氰化钾）、氰化亚铜和TMSCN，优选TMSCN。
所述通式（3）所示化合物与所述氰化试剂的摩尔比优选为1:4-1:1，更优选为1:3-1:1，特别优选1:2-1:1，例如1:1.5。
所述氰化反应优选在氟试剂的存在下进行。所述氟试剂例如但不限于碱金属氟化物（如氟化钠、氟化钾）、氟化铵和氟化季铵盐，优选氟化季铵盐。所述氟化季铵盐例如但不限于四丁基氟化铵和四甲基氟化铵，优选四丁基氟化铵。在使用氟试剂的情况下，所述氟试剂与通式（3）所示化合物的摩尔比优选为1:20-1:1，更优选为1:10-1:2，特别优选1:5-1:3，例如3:10。
所述氰化反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于乙腈、DMF、DMAc和NMP。
所述氰化反应的反应时间优选为10min-12h，更优选为20min-4h，特别优选为30-40min。
在所述氰化反应中，对通式（3）所示化合物、所述氰化试剂以及任选存在的氟试剂的加入顺序并无特别限定。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤b的氰化反应为：
将通式（3）所示化合物、TMSCN和四丁基氟化铵加入乙腈中，在40℃下反应30-40min直至反应完全，从而得到通式（4）所示化合物。其中通式（3）所示化合物、TMSCN与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1.5:0.3。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤c：环化反应
在合适的温度下，在酸和水的存在下，由通式（4）所示化合物通过环化反应得到通式（5）所示化合物。
所述温度优选60-200℃，更优选80-150℃，特别优选100-120℃，例如110℃。
所述酸优选为98%硫酸，更优选为乙酸-98%硫酸体系。在所述乙酸-98%硫酸体系中，乙酸与98%硫酸的摩尔比为6:1-1:1，优选为4:1-2:1，例如2.8:1；其中乙酸起到稀释反应液以及增加溶解性的作用。
所述环化反应的反应时间优选为30min-12h，更优选为1-5h，特别优选为1.5-2h。
在所述环化反应中，对通式（4）所示化合物、所述酸以及水的加入顺序并无特别限定。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤c的环化反应为：
将通式（4）所示化合物、乙酸、98%硫酸和水混合，将混合物升温至110℃，反应1.5-2h直至反应完全，从而得到通式（5）所示化合物。其中通式（4）所示化合物、乙酸、98%硫酸和水的摩尔比为359.6:2756:993:595。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
通过步骤c，本发明的方法以极高的收率(80-90%)生成具有良好选择性的反式中间体——通式（5）所示化合物。该步骤中反应的高立体选择性对于整个方法的高收率而言提供了极大的益处。并且，由于反应物（即式（4）所示化合物）中含有硝基，使得环化反应能够顺利进行，从而增加了反应收率。
步骤d：甲基化反应
在合适的温度下，由通式（5）所示化合物与合适的甲基化试剂通过甲基化反应得到通式（6）所示化合物。
所述温度优选30-110℃，更优选40-90℃，甚至更优选50-80℃，特别优选60-70℃。
所述甲基化试剂例如但不限于卤甲烷（例如碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷等）、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、对甲基苯磺酸甲酯和碳酸二甲酯，优选碘甲烷。
所述通式（5）所示化合物与所述甲基化试剂的摩尔比优选为1:4-1:1，更优选为1:3-1:1，特别优选1:2-1:1，例如1:1.5。
所述甲基化反应优选在碱的存在下进行。所述碱例如但不限于碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯。在使用碱的情况下，所述碱与通式（5）所示化合物的摩尔比优选为4:1-1:2，更优选为3:1-1:1，例如2:1。
所述甲基化反应优选在合适的溶剂中进行。所述溶剂包括极性质子溶剂和非极性非质子溶剂。所述极性质子溶剂例如但不限于乙腈、DMF、DMAc和NMP；所述非极性非质子溶剂例如但不限于THF、二氧六环和乙二醇二甲醚。
所述甲基化反应的反应时间优选为10min-8h，更优选为20min-5h，特别优选为30-40min。
在所述甲基化反应中，对通式（5）所示化合物、所述甲基化试剂以及任选存在的碱的加入顺序并无特别限定。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤d的甲基化反应为：
将通式（5）所示化合物、碳酸钾和碘甲烷在THF中混合，在70℃下反应40min直至反应完全，从而得到通式（6）所示化合物。其中通式（5）所示化合物、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为1:2:1.5。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤e：内酰胺还原反应
按照公知的内酰胺的还原方法，由通式（6）所示化合物与合适的还原剂通过还原反应得到通式（7）所示化合物。
所述还原剂例如但不限于：硼氢化钠和路易斯酸（例如BF3·Et2O等）的组合、氢化铝锂、硼烷（BH3）、和氢化铝锂与三氯化铝的组合。
所述还原剂优选为氢化铝锂与三氯化铝的组合。在所述组合中，氢化铝锂与三氯化铝的摩尔比优选为3:1-1:3，更优选为2.5:1-1:2，特别优选2:1-1:1，例如8:5。在使用氢化铝锂与三氯化铝的组合作为还原剂的情况下，所述通式（6）所示化合物与氢化铝锂的摩尔比优选为1:10-1:1，更优选为1:6-1:2，特别优选1:5-1:3，例如1:4。
所述反应优选在-30-50℃的温度下进行，更优选在-20-30℃的温度下进行，特别优选在-10-10℃的温度下进行，例如在0℃的温度下进行。
所述还原反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于THF、二氧六环、乙二醇二甲醚和甲苯。
所述还原反应优选在氮气的保护下进行。
所述还原反应的反应时间优选为10min-12h，更优选为30min-4h，特别优选为40-120min，例如60-70min。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤e的还原反应为：
在0℃的温度及氮气保护下，将LiAlH4加入THF中，滴加AlCl3的甲苯溶液，经45min滴加完毕。搅拌15min。然后将通式（6）所示化合物的THF溶液滴加于上述反应液中以进行反应，经1h滴加完毕，反应10min直至反应完全，从而得到通式（7）所示化合物。其中通式（6）所示化合物、LiAlH4和AlCl3的摩尔比为2:8:5。
所生成的产物无需提纯，可仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤f：羟基保护基的脱除
按照公知的脱除保护基的方法，由通式（7）所示化合物通过脱除羟基保护基得到通式（8）所示化合物。
所述脱除保护基的方法包括但不限于：
i.以溴化氢为脱保护基试剂，在回流条件下反应；
ii.以溴化氢和乙酸的组合（在所述组合中，溴化氢与乙酸的摩尔比优选为1:3）为脱保护基试剂，在回流条件下反应；
iii.以三溴化硼或三氯化硼为脱保护基试剂进行反应；
iv.以乙酸和浓盐酸的组合为脱保护基试剂进行反应；
v.在钯/炭催化剂的存在下，以氢气为脱保护基试剂进行反应。
当通式（7）所示化合物中的R2为甲基时（例如当通式（7）所示化合物为以下所述的通式（7A）所示化合物时），优选使用方法iii，更优选以三溴化硼为脱保护基试剂进行反应。在使用三溴化硼作为脱保护基试剂的情况下：
所述通式（7）所示化合物与三溴化硼的摩尔比优选为1:10-1:1，更优选为1:8-1:2，特别优选1:6-1:3，例如1:5；
所述反应优选在-30-50℃的温度下进行，更优选在-10-20℃的温度下进行，特别优选在-5-10℃的温度下进行，例如在0℃的温度下进行；
所述反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚；
所述反应优选在氮气的保护下进行；
所述脱保护基反应的反应时间优选为1min-8h，更优选为5-120min，特别优选为10-30min。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤f的脱保护反应为：
在0℃和氮气保护下，将通式（7）所示化合物加入二氯甲烷中，加入三溴化硼，反应10min直至反应完全，从而得到通式（8）所示化合物。其中通式（7）所示化合物与三溴化硼的摩尔比1:5。
当通式（7）所示化合物中的R2为苄基时（例如当通式（7）所示化合物为以下所述的通式（7B）所示化合物时），优选使用方法iv。在使用乙酸和浓盐酸的组合作为脱保护基试剂的情况下：
所述组合中乙酸与浓盐酸的体积比优选为1:2-2:1，更优选为1:1.5-1.5:1，例如1:1；
所述反应优选在50-150℃的温度下进行，更优选在80-120℃的温度下进行，特别优选在90-100℃的温度下进行；
所述脱保护基反应的反应时间优选为30min-12h，更优选为1-8h，特别优选为2-6h，例如3-4h。
在本发明的另一个优选实施方案中，步骤f的脱保护反应为：
将通式（7）所示的化合物加入乙酸/浓盐酸（v/v=1:1）中，在100℃下反应，回流3-4h直至反应完全，从而得到通式（8）所示化合物。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤g：闭环反应（分子内取代反应）
在合适的温度及碱的存在下，由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示化合物。
所述温度优选为20-150℃，更优选为40-120℃，特别优选为60-100℃，例如80℃。
所述碱例如但不限于碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等）、TEA和DBU。
所述通式（8）所示的化合物与所述碱的摩尔比优选为1:5-3:1，更优选为1:4-2:1，特别优选为1:3-1:1，例如1:2。
所述闭环反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于DMF、DMAc和NMP。
所述闭环反应的反应时间优选为30min-12h，更优选为1-8h，特别优选为3-4h。
在所述甲基化反应中，对通式（8）所示化合物以及所述碱的加入顺序并无特别限定。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤g的闭环反应为：
在碳酸钾的存在下，在DMF中，使通式（8）所示的化合物在80℃下反应3-4h直至反应完全，从而得到通式（9）所示化合物。其中通式（8）所示的化合物与碳酸钾的摩尔比为1:2。
所生成的产物无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤h：硝基的还原反应
按照公知的硝基的还原方法，由通式（9）所示化合物与合适的还原剂通过还原反应得到通式（10）所示化合物。
所述硝基的还原方法包括但不限于：
a.在钯/炭催化剂的存在下，以氢气为还原剂进行反应；
b.在雷尼镍（Rany Ni）催化剂的存在下，以氢气为还原剂进行反应；
c.在雷尼镍催化剂的存在下，以水合肼为还原剂进行反应；
d.以铁为还原剂进行反应；
e.以SnCl2为还原剂进行反应；
f.在FeCl3·6H2O/活性炭催化剂的存在下，以水合肼为还原剂进行反应。
本发明优选使用方法f。在使用方法f的情况下，FeCl3·6H2O与活性炭的摩尔比优选为1:30-1:1，更优选为1:20-1:2，特别优选1:15-1:5，例如1:10；所述通式（9）所示化合物与水合肼的摩尔比优选为1:30-1:1，更优选为1:20-1:2，特别优选1:15-1:5，例如1:10；所述FeCl3·6H2O与水合肼的摩尔比优选为1:300-1:10，更优选为1:200-1:20，特别优选1:150-1:50，例如1:100。
所述反应优选在0-120℃的温度下进行，更优选在20-100℃的温度下进行，特别优选在40-80℃的温度下进行。
所述还原反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于C1-6一元醇，例如但不限于甲醇和乙醇。
所述还原反应的反应时间优选为0.5-12h，更优选为1-8h，特别优选为2-5h，例如3-4h。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤h的还原反应为：
将通式（9）所示化合物溶于乙醇中，加入FeCl3·6H2O和活性炭，升温至回流，滴加80%的水合肼，经50-60分钟滴加完毕，继续反应2-3h直至反应完全，从而得到通式（10）所示化合物。其中通式（9）所示化合物、水合肼、FeCl3·6H2O和活性炭的摩尔比为10:100:1:10。
所生成的产物无需提纯，可仅通过简单分离而直接用于后续步骤中。
步骤i：取代反应（桑德迈尔反应）
在合适的温度及亚硝酸盐的存在下，由通式（10）所示的化合物与合适的氯源通过桑德迈尔反应得到通式（11）所示的阿塞那平。
所述温度优选为-20-120℃，更优选为-10-100℃，特别优选为0-80℃，例如0-75℃。
所述亚硝酸盐例如但不限于亚硝酸钠。
所述氯源例如但不限于CuCl和正丁基氯。
所述通式（10）所示的化合物与所述氯源的摩尔比优选为1:4-3:1，更优选为1:3-2:1，特别优选为1:2-1:1，例如1:1.15。
所述通式（10）所示的化合物与所述亚硝酸盐的摩尔比优选为1:4-3:1，更优选为1:3-2:1，特别优选为1:2-1:1，例如1:1.15。
所述桑德迈尔反应优选在酸的存在下进行，所述酸例如但不限于氟硼酸、盐酸和硫酸。
所述桑德迈尔反应优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于水。
所述桑德迈尔反应的反应时间优选为0.5-24h，更优选为1.5-12h，特别优选为4-10h。
在本发明的一个优选实施方案中，步骤i的取代反应为：
在0℃下将通式（10）所示化合物溶入水和浓盐酸中，将亚硝酸钠水溶液滴加入上述反应液中，经40分钟滴加完毕，然后继续反应1.5-2小时直至反应完毕。在0℃下进行反萃取，并保留水相。将氯化亚铜溶于水中，并加入浓盐酸，升温至75℃。将上述水相倒入该氯化亚铜溶液中，继续反应5-6小时直至反应完全，从而得到通式（11）所示的阿塞那平。其中通式（10）所示的化合物、亚硝酸钠和CuCl摩尔比为1:1.15:1.15。
所生成的产物仅需简单分离提纯即可获得高纯度的阿塞那平。
从以上描述中可以看出，本发明的方法除了提供一条全新的制备阿塞那平的新路线之外，还具有以下优点：
其一，本发明方法的各步骤均在常压下进行，反应温度也未超出常规反应温度范围，反应条件较为温和；
其二，本发明方法中所使用的原料和试剂均为能够通过常规途径获得的廉价原料和试剂，具有较低的成本；
其三，本发明方法的各步骤中获得的中间体均无需提纯，可不经分离或仅通过简单分离而直接用于后续步骤中，后处理较为简单；
其四，本发明方法能够提供具有良好选择性的反式中间体——通式（5）所示化合物，使得本发明方法能够容易地以高收率获得高纯度的阿塞那平；以及
其五，在本发明方法中，硝基的引入使得环化反应能够顺利进行，从而增加了反应收率。
综上所述，由于具有以上优点，本发明的方法特别适于工业生产。
实施例
为使本发明更加容易理解，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
以下实施例中所使用的原料和试剂均购自上海凯赛化工有限公司。
以下所示的是当R1为氯且R2为甲基时，本发明方法的一个优选实施方案：
实施例1A
通式（3A）所示化合物的合成
在室温下，在500ml茄形瓶中加入无水乙醇（300ml），搅拌，并在氮气保护下加入金属钠（1.9g，84mmol），待钠完全溶解后获得乙醇钠。
然后依次加入通式（1A）所示的化合物（52g，280mmol）和通式（2A）所示的化合物（53.6g，364mmol）。在室温下反应5-7小时直至反应完全。抽滤，用甲醇（100ml）洗滤饼，干燥，从而得到浅黄色固体（49.3g，收率：56%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3)：δ8.54(s,1H);7.98(s,1H);7.83-7.88(d,1H);7.57-7.61(d,1H);7.04-7.10(m,2H);7.16-7.25(t,1H);7.38-7.44(d,1H);3.92(s,3H)。
MS：315(M+1)。
实施例2A
通式（4A）所示化合物的合成
在500ml茄形瓶中加入乙腈(250ml)。在室温搅拌下依次加入通式（3A）所示的化合物(45g,143mmol)、四丁基氟化铵(11.2g,42.9mmol)和三甲基氰硅烷(26.8ml,214.5mmol)，升温至40℃，反应30-40分钟直至反应完全。冷却，将反应液倒入盛有水（200ml）的烧杯中，边倒边搅拌以析出固体。搅拌30分钟后抽滤，滤饼用甲醇（30ml）搅洗，抽滤，将滤饼干燥，从而得到白色固体（30.8g，收率：63%）。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ:8.08(s,1H);7.82-7.89(d,1H);7.63-7.68(d,1H);7.17-7.22(d,1H);6.91-6.98(m,3H);4.38(s,1H);4.32(s,1H);3.74(s,3H)。
MS:342(M+1)。
实施例3A
通式（5A）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入通式（4A）所示的化合物（12.28g，35.96mmol）、冰乙酸（15.77ml，275.6mmol）、水（1.07ml，59.5mmol）和98%硫酸（5.39ml,99.3mmol），然后升温至110℃，反应1.5-2h直至反应完全。冷却，在搅拌下缓慢倒入水（50ml）中，析出固体，抽滤得到白色固体（10.49g，收率：81%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.28(s,1H);7.93-7.99(d,1H);7.57-7.63(d,1H);7.42-7.47;(d,1H);6.88-6.96(m,3H);4.39(s,1H);4.34(s,1H);3.79(s,3H)。
MS:361(M+1)。
实施例4A
通式（6A）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入THF（180ml）、通式（5A）所示的化合物（20.0g,55.5mmol）、无水碳酸钾（15.3g,111mmol）和碘甲烷（5.2ml,83.25mmol），添加完毕后升温至70℃，反应40分钟直至反应完全。在搅拌下缓慢将反应液倒入盛有水（60ml）的烧杯中，析出固体，搅拌30分钟后抽滤，用甲醇（20ml）洗涤，抽滤，干燥，从而得到白色固体（13.1g，收率：63%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.32(s,1H);7.98-8.03(d,1H);7.68-7.74(d,1H);7.37-7.44(d,1H);6.90-6.98(m,3H);4.19(s,1H);4.25(s,1H);3.92(s,3H);3.26(s,3H)。
MS:375(M+1)。
实施例5A
通式（7A）所示化合物的合成
在0℃下，在干燥的三口瓶中加入THF（100ml），搅拌。在N2保护下缓慢加入LiAlH4（15.2g,400mmol）。将AlCl3（33.3g,250mmol）加入到盛有甲苯（100ml）的烧杯中，然后将其滴加到上述三口瓶中，经45min滴加完毕。滴加完毕后继续反应15分钟。然后将通式（6A）所示的化合物（37.5g,100mmol）溶于THF（100ml）中，滴加于上述反应液中，持续1h。滴加完毕后，反应10min直至反应完全。加入水（50ml）使反应猝灭，用氨水调节pH至8-9，抽滤，用乙酸乙酯（80ml）洗滤饼，保留滤液，并用乙酸乙酯（80ml×2）萃取2次。用无水硫酸钠干燥，蒸干得到橙红色油状物（23.2g，收率：67%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.19(s,1H);7.83-7.89(d,1H);7.58-7.63(d,1H);7.47-7.54(d,1H);7.19-7.33(m,2H);6.88-6.94(d,1H);3.90(s,3H);3.07-3.27(m,2H);2.65-2.79(m,4H);2.48(s,3H)。
MS:347(M+1)。
实施例6A
通式（8A）所示化合物的合成
在0℃及N2保护下，在三口瓶（500ml）中加入二氯甲烷（200ml），并加入通式（7A）所示的化合物（20.1g,58mmol），充分搅拌，缓慢加入三溴化硼（30ml,290mmol），反应10min直至反应完全。加水（10ml）使反应猝灭，蒸干二氯甲烷，用乙酸乙酯（100ml×3）萃取3次，用氨水调节pH至8-9，分离，将有机层蒸干得到橙红色油状物（18g，收率：93%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.26(s,1H);7.87-7.92(d,1H);7.65-7.73(d,1H);7.31-7.36(d,1H);7.14-7.27(m,2H);6.98-7.02(d,1H);3.01-3.13(m,2H);2.68-2.83(m,4H);2.63(s,3H)。
MS:333(M+1)。
实施例7A
通式（9）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入DMF（150ml）、通式（8A）所示的化合物（18g，54mmol）和无水碳酸钾（14.9g，108mmol）。升温至80℃，反应3-4小时直至反应完全。加入水（100ml），用乙酸乙酯（100ml×3）萃取3次，用清水（50ml）洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。用乙醚（200ml）浸泡，析出杂质，抽滤，将滤液蒸干得到橙红色油状物（15g，收率：94%）。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ:8.23(s,1H);7.98-8.02(d,1H);7.20-7.37(m,4H);7.45-7.52(d,1H);3.27-3.35(m,2H);2.98-3.07(m,4H);2.56(s,3H)。
MS:MS:297(M+1)。
实施例8A
通式（10）所示化合物的合成
在室温下，在三口瓶中将通式（9）所示的化合物（14.8g,50mmol）溶于95%乙醇（120ml）中。依次加入FeCl3·6H2O（1.4g,5mmol）和活性炭（0.6g,50mmol），升温至回流。然后滴加80%水合肼（31.3g，500mmol），经50-60分钟滴加完毕，继续反应2-3小时直至反应完毕。趁热抽滤，蒸干，加水（100ml），用乙酸乙酯（80ml×3）萃取3次，合并有机相，干燥，过滤并浓缩。加入丙酮（10ml）和盐酸乙醇（11ml），析出固体，充分静置，抽滤，从而得到灰白色固体（10.4g，收率：78%）。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ:7.93-7.98(d,1H);7.31-7.39(m,2H);7.19-7.23(d,1H);7.06(s,1H);6.93-7.01(m,2H);5.46(s,2H);3.57-3.65(m,2H);3.02-3.13(m,4H);2.45(s,3H)。
MS:MS:267(M+1)。
实施例9A
通式（11）所示化合物的合成
在0℃下，将通式（10）所示的化合物（9.9g，37mmol）溶入水（50ml）和浓盐酸（50ml）中，再将亚硝酸钠（2.94g，42.55mmol）的水（30ml）溶液滴加入上述反应液中，经40分钟滴加完毕。滴加完毕后继续反应1.5-2小时直至反应完毕。在0℃下用乙酸乙酯（20ml）反萃取除去杂质，低温保留水相。将氯化亚铜（4.2g，42.55mmol）溶于水（20ml）中，再加入浓盐酸（20ml），升温至75℃。将上述水相迅速倒入该氯化亚铜溶液中，继续反应5-6小时直至反应完毕。冷却，用乙酸乙酯（60ml×3）萃取3次，有机层用稀氨水洗涤至碱性，用清水（30ml）洗涤，干燥，浓缩，从而得到橙红色油状物（3.92g，收率：37%，纯度>98%）。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ:7.73-7.79(d,1H);7.10-7.17(m,3H);7.03-7.08(m,3H);3.53-3.56(m,2H);3.09-3.12(m,4H);2.38(s,3H)。
MS:286(M+1)。
以下所示的是当R1为氯且R2为苄基时，本发明方法的一个优选实施方案：
实施例1B
通式（3B）所示化合物的合成
在室温下，在500ml茄形瓶中加入无水乙醇（300ml），搅拌，并在氮气保护下加入金属钠（1.9g，84mmol），待钠完全溶解后获得乙醇钠。
然后依次加入通式（1B）所示的化合物（52g，280mmol）和通式（2B）所示的化合物（81.3g，364mmol）。在室温下反应5-7小时直至反应完全。抽滤，用甲醇（100ml）洗滤饼，干燥，从而得到浅黄色固体（65.7g，收率：60%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.54(s,1H);7.98(s,1H);7.83-7.88(d,1H);7.57-7.61(d,1H);7.35-7.49(m,5H);7.04-7.10(m,2H);7.16-7.25(t,1H);7.38-7.44(d,1H);5.20(s,2H)。
MS：391(M+1)。
实施例2B
通式（4B）所示化合物的合成
在500ml茄形瓶中加入乙腈（250ml）。在室温搅拌下依次加入通式（3B）所示的化合物（55.9g,143mmol）、四丁基氟化铵（11.2g,42.9mmol）和三甲基氰硅烷（26.8ml,214.5mmol），升温至40℃，反应为30-40分钟直至反应完全。冷却，将反应液倒入盛有水（200ml）的烧杯中，边倒边搅拌以析出固体。搅拌30分钟后抽滤，滤饼用甲醇（30ml）搅洗，抽滤，将滤饼干燥，从而得到白色固体（35.3g，收率：59%）。
1H NMR(400Hz,DMSO-d6):δ:8.08(s,1H);7.82-7.89(d,1H);7.63-7.68(d,1H);7.35-7.49(m,5H);7.17-7.22(d,1H);6.91-6.98(m,3H);5.20(s,2H);4.38(s,1H);4.32(s,1H)。
MS:418(M+1)。
实施例3B
通式（5B）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入通式（4B）所示的化合物（15g，35.96mmol）、冰乙酸（15.77ml，275.6mmol）、水（1.07ml，59.5mmol）和98%硫酸（5.39ml,99.3mmol），然后升温至110℃，反应1.5-2h直至反应完全。冷却，在搅拌下缓慢倒入水（50ml）中，析出固体，抽滤得到白色固体（13.3g，收率：85%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.28(s,1H);7.93-7.99(d,1H);7.57-7.63(d,1H);7.42-7.47(m,7H);6.88-6.96(m,3H);5.20(s,2H);4.39(s,1H);4.34(s,1H)。
MS:437(M+1)。
实施例4B
通式（6B）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入THF（180ml）、通式（5B）所示的化合物（24.2g,55.5mmol）、无水碳酸钾（15.3g,111mmol）和碘甲烷（5.2ml,83.25mmol），添加完毕后升温至70℃，反应40分钟直至反应完全。在搅拌下缓慢将反应液倒入盛有水（60ml）的烧杯中，析出固体，搅拌30分钟后抽滤，用甲醇（20ml）洗涤，抽滤，干燥，从而得到白色固体（25g，收率：60%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.32(s,1H);7.98-8.03(d,1H);7.68-7.74(d,1H);7.37-7.44(m,6H);6.90-6.98(m,3H);5.20(s,2H);4.25(s,1H);4.19(s,1H);3.80(s,3H)。
MS:451(M+1)。
实施例5B
通式（7B）所示化合物的合成
在0℃下，在干燥的三口瓶中加入THF（100ml），搅拌。在N2保护下缓慢加入LiAlH4（15.2g,400mmol）。将AlCl3（33.3g,250mmol）加入到盛有甲苯（100ml）的烧杯中，然后将其滴加到上述三口瓶中，经45min滴加完毕。滴加完毕后继续反应15分钟。然后将通式（6B）所示的化合物（45.1g,100mmol）溶于THF（100ml）中，滴加于上述反应液中，持续1h。滴加完毕后，反应10min直至反应完全。加入水（50ml）使反应猝灭，用氨水调节pH至8-9，抽滤，用乙酸乙酯（80ml）洗滤饼，保留滤液，并用乙酸乙酯（80ml×2）萃取2次。用无水硫酸钠干燥，蒸干得到橙红色油状物（25.4g，收率：60%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.19(s,1H);7.83-7.89(d,1H);7.58-7.63(d,1H);7.47-7.54(d,1H);7.35-7.49(m,5H);7.19-7.33(m,2H);6.88-6.94(d,1H);5.20(s,2H);3.07-3.27(m,2H);2.65-2.79(m,4H);2.30(s,3H)。
MS:423(M+1)。
实施例6B
通式（8B）所示化合物的合成
将通式（7B）所示的化合物（14.8g，35mmol）加入AcOH/浓HCl（100ml/100ml）中，加热至100℃，在回流条件下反应3-4h直至反应完全。浓缩，得到橙红色油状物（10.2g，收率：90%）。
1H NMR(400Hz,CDCl3):δ:8.26(s,1H);7.87-7.92(d,1H);7.65-7.73(d,1H);7.31-7.36(d,1H);7.14-7.27(m,2H);6.98-7.02(d,1H);3.01-3.13(m,2H);2.68-2.83(m,4H);2.63(s,3H)。
MS:333(M+1)。
实施例7B
通式（9）所示化合物的合成
在室温搅拌下，在250ml茄形瓶中依次加入DMF（150ml）、通式（8B）所示的化合物（18g，54mmol）、无水碳酸钾（14.9g，108mmol）。升温至80℃，反应3-4小时直至反应完全。加入水（100ml），用乙酸乙酯（100ml×3）萃取3次，用清水（50ml）洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。用乙醚（200ml）浸泡，析出杂质，抽滤，将滤液蒸干得到橙红色油状物（15g，收率：94%）。
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ:8.23(s,1H);7.98-8.02(d,1H);7.20-7.37(m,4H);7.45-7.52(d,1H);3.27-3.35(m,2H);2.98-3.07(m,4H);2.56(s,3H)。
MS:297(M+1)。
实施例8B
通式（10）所示化合物的合成
在室温下，在三口瓶中将通式（9）所示的化合物（14.8g,50mmol）溶于95%乙醇（120ml）中。依次加入FeCl3·6H2O（1.4g,5mmol）和活性炭（0.6g,50mmol），升温至回流。然后滴加80%水合肼（31.3g，500mmol），经50-60分钟滴加完毕，继续反应2-3小时直至反应完毕。趁热抽滤，蒸干，加水（100ml），用乙酸乙酯（80ml×3）萃取3次，合并有机相，干燥，过滤并浓缩。加入丙酮（10ml）和盐酸乙醇（11ml），析出固体，充分静置，抽滤，从而得到灰白色固体（10.4g，收率：78%）。
1HNMR(400Hz;CDCl3):δ:7.93-7.98(d,1H);7.31-7.39(m,2H);7.19-7.23(d,1H);7.06(s,1H);6.93-7.01(m,2H);5.46(s,2H);3.57-3.65(m,2H);3.02-3.13(m,4H);2.45(s,3H)。
MS:267(M+1)。
实施例9B
通式（11）所示化合物的合成
在0℃下，将通式（10）所示的化合物（9.9g，37mmol）溶入水（50ml）和浓盐酸（50ml）中，再将亚硝酸钠（2.94g，42.55mmol）的水（30ml）溶液滴加入上述反应液中，经40分钟滴加完毕。滴加完毕后继续反应1.5-2小时直至反应完毕。在0℃下用乙酸乙酯（20ml）反萃取除去杂质，低温保留水相。将氯化亚铜（4.2g，42.55mmol）溶于水（20ml）中，再加入浓盐酸（20ml），升温至75℃。将上述水相迅速倒入该氯化亚铜溶液中，继续反应5-6小时直至反应完毕。冷却，用乙酸乙酯（60ml×3）萃取3次，有机层用稀氨水洗涤至碱性，用清水（30ml）洗涤，干燥，浓缩，从而得到橙红色油状物（3.92g，收率：37%，纯度>98%）。
1HNMR(400Hz,CDCl3)δ:7.73-7.79(d,1H);7.10-7.17(m,3H);7.03-7.08(m,3H);3.53-3.56(m,2H);3.09-3.12(m,4H);2.38(s,3H)。
MS:286(M+1)。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制。尽管参照优选实施方案对本发明做出了详细说明，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在不脱离本发明技术方案的实质和范围的情况下对本发明的技术方案进行修改或者等同替换。
Claims (10)
1.一种制备通式（11）所示的阿塞那平的方法：
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的化合物
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴，
由通式（9）所示的化合物通过还原反应得到通式（10）所示的化合物
以及
由通式（10）所示的化合物通过取代反应得到通式（11）所示的阿塞那平。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通式（8）所示的化合物是：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述通式（8）所示的化合物是由通式（7）所示的化合物通过脱除羟基保护基制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
R2代表任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代的C1-6烷基，所述C6-10芳基任选地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C6-10芳基的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的C1-6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基或苄基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述通式（7）所示的化合物是由通式（6）所示的化合物通过还原反应制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
R2如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述通式（6）所示的化合物是由通式（5）所示的化合物通过甲基化反应制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
R2如权利要求3中所定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述通式（5）所示的化合物是由通式（4）所示的化合物通过环化反应制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
R2如权利要求3中所定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述通式（4）所示的化合物是由通式（3）所示的化合物通过氰化反应制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
R2如权利要求3中所定义。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述通式（3）所示的化合物是由通式（1）所示的化合物和通式（2）所示的化合物通过缩合反应制备得到的：
其中，R1如权利要求1中所定义，
其中，R2如权利要求3中所定义。
9.一种通式（8）所示的化合物，
其中，R1代表卤素，优选为氯或溴。
10.根据权利要求9所述的通式（8）所示的化合物，其特征在于，所述通式（8）所示的化合物是：
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