CN104974134A - 甲磺酸伊马替尼的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼的精制方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法，其包括以下步骤：a)将甲磺酸伊马替尼粗品溶解在有机溶剂A和水混合溶剂中，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂，反应后过滤，向滤液中加入碱搅拌析晶，过滤后得到伊马替尼；b)将步骤a)中得到的伊马替尼与甲磺酸在有机溶剂B中成盐得到甲磺酸伊马替尼。该方法收率高，成本低，操作简单，对设备要求低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，提供了一种甲磺酸伊马替尼的精制方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate)是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)公司开发，商品名为格列卫(GLEEVEC)。2001年5月FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。2002年2月FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。目前已在美国、欧盟及日本、中国等多个国家上市。
甲磺酸伊马替尼的化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，其结构式为：
1994年诺华公司申请的美国专利US5521184公开了伊马替尼及其药学上可接受的盐，以及包含伊马替尼在内的通式化合物的制备方法。其合成路线如下：
2003年10月诺华Lutz Müller在瑞士药监局刊物《Swissmedic》发表了题名为“Impurities-Issues in regard to quality and safety”的文章，文中提到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺具有基因毒性，并确定其最低限度为20ppm。但是在2013年4月欧洲药典论坛《Pharmeuropa 25.2》征询稿中将“Imatinibmesilate”的基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的控制限度调整为2ppm，检测方法为LC-MS。
关于甲磺酸伊马替尼的合成方法，国内外文献报道较多。但是文献中的各种精制方法对基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的精制效果和限度的报道较少。
WO2011157450报道了一种降低N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量的方法。伊马替尼在异丙醇和水混合溶剂中与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼；或者甲磺酸伊马替尼在异丙醇和水混合溶剂中精制得到甲磺酸伊马替尼。根据该方法，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可以从几百ppm降到几十ppm，从几十ppm降到几个ppm。其最好的实施例结果N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量只可降低到1.8ppm左右，但是大多数实施例结果N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量仍然超过2ppm。
美国专利US5521184提供了一种伊马替尼的制备方法，得到的伊马替尼粗品含有17～18％的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，经过柱层析纯化后N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量降低至800ppm左右，仍然远远超过2ppm的限度。
WO2012131711报道了一种降低N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量的方法。伊马替尼在二氯甲烷和甲醇、水体系下精制；或伊马替尼在二甲亚砜溶剂中与甲磺酸成盐精制；或伊马替尼在乙腈和水混合溶剂中与甲磺酸成盐精制。该方法要求伊马替尼的初始N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量要低，在5～30ppm左右，但是根据其实施例结果，并不能保证N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量一定可以降到2ppm以下。
专利CN104072477报道了一种伊马替尼的精制方法。以伊马替尼粗品为原料，在异丙醇中与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼，然后在丙酮和水混合溶剂中加碱中和得到伊马替尼，最后在四氢呋喃中重结晶精制得到伊马替尼精品，其N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到5ppm以下。与甲磺酸再次成盐得到甲磺酸伊马替尼，其N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到2ppm以下。
以上文献中报道的方法存在降低产品中基因杂质含量的效果较差、步骤冗长、操作复杂等问题，因此，甲磺酸伊马替尼的精制方法仍有进一步研究的必要，以利于更好的控制基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种甲磺酸伊马替尼的精制方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。
本发明的技术方案是通过下列方式进行的：
(a)将甲磺酸伊马替尼粗品溶解在有机溶剂A和水的混合溶剂中，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂，反应后过滤，向滤液中加入碱搅拌析晶，过滤后得到伊马替尼；
(b)将步骤(a)中得到的伊马替尼与甲磺酸在有机溶剂B中成盐得到甲磺酸伊马替尼。
本发明制备的甲磺酸伊马替尼，依据《欧洲药典8.4》所述的分析方法，采用LC-MS对样品进行检测，其基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量在2ppm以下，优选1ppm以下，更优选0.5ppm以下。
优选的，步骤(a)中所述有机溶剂A选自醇类溶剂和极性非质子溶剂中的一种或几种，其中醇类溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇等；极性非质子溶剂包括：丙酮、丁酮、2-丁酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜等。优选乙醇、正丙醇、丙酮和/或四氢呋喃。
优选的，步骤(a)中所述有机溶剂A和水的体积比为1:10～1，优选1:5～1。
优选的，步骤(a)中所述机溶剂A和水的混合溶剂总体积与甲磺酸伊马替尼的质量比为5～25:1，优选10～15:1。
优选的，步骤(a)中所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDC.HCl)，二环己基碳二亚胺(缩写DCC)和/或二异丙基碳二亚胺(缩写DIC)，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
优选的，步骤(a)中所述4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐、缩合剂和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为50～400：50～400：1，优选100～300：100～300：1，更优选200～300：200～300：1。其中，过量的4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂在后处理过程中可以很容易去除，比如用水洗涤；或者将4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂进行回收再利用。
优选的，步骤(a)的反应温度为0～50℃，更优选10～40℃，特别优选优选15～25℃。
步骤(a)的反应时间一般无具体要求，一般依据伊马替尼的量而定，通常为1～10小时，优选3～5小时。
优选的，步骤(a)中，反应完毕后处理所用的碱为无机碱或有机碱。无机碱选自氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等。优选氨水、碳酸氢钠、三乙胺，更优选氨水。这些碱性化合物或者仅以一种使用，或者以两种或多种的混合物使用。
优选的，步骤(a)中反应液用碱处理后，反应液的pH值为7～14，更优选pH值为8～10。本领域技术人员可以根据实际需要，过滤后，对滤饼进行洗涤，例如用水洗涤除去无机盐，用丙酮洗涤除去部分有机杂质，以利于得到纯度更高的精制伊马替尼。
优选的，步骤(b)中所述有机溶剂B与伊马替尼的体积质量比为5～30:1，优选15-20:1。
优选的，步骤(b)中所述甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1～1.5:1，更优选1:1。甲磺酸可以单独加入，也可以将甲磺酸用有机溶剂B稀释后加入。
优选的，步骤(b)的反应温度为20℃至有机溶剂B的回流温度，更优选回流温度。
优选的，步骤(b)中所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇，优选异丙醇。
优选的，步骤(b)中加入甲磺酸后，回流反应成盐时间可以是1～12小时，更优选4～6小时。任选的，可加入甲磺酸伊马替尼晶型的晶种，以缩短反应时间。
优选的，步骤(b)中，成盐反应结束后，可以降至室温后过滤，也可以趁热过滤，优选趁热过滤。
特别优选的，本发明的精制方法包括下列步骤：
向反应容器中加入丙酮或四氢呋喃，纯化水，甲磺酸伊马替尼粗品，搅拌溶解，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐，DIC，控温至15～40℃反应3～4小时，过滤，向滤液中滴加氨水，调节溶液pH值为8.0，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水、丙酮或四氢呋喃洗涤，70～80℃热风干燥，得伊马替尼；
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，乙醇或异丙醇，加热至回流，加入甲磺酸的乙醇或异丙醇溶液，搅拌析晶3～4小时，趁热过滤，滤饼用乙醇或异丙醇洗涤，70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼精品。
特别优选的，本发明的精制方法包括下列步骤：
向反应容器中加入丙酮或四氢呋喃，纯化水，甲磺酸伊马替尼粗品，搅拌溶解，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐，EDC.HCl，控温至15～40℃反应3～4小时，过滤，向滤液中滴加氨水，调节溶液pH值为8.0，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水、丙酮或四氢呋喃洗涤，70～80℃热风干燥，得伊马替尼；
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，乙醇或异丙醇，加热至回流，加入甲磺酸的乙醇或异丙醇溶液，搅拌析晶3～4小时，趁热过滤，滤饼用乙醇或异丙醇洗涤，70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼精品。
本发明的主要优点如下：
1、该方法可制备高纯度的甲磺酸伊马替尼，其基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到1ppm以下，甚至0.5ppm以下；
2、收率高，成本低，操作简单，对设备要求低。
3、适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不构成对本发明保护范围的限制。
实施例一：甲磺酸伊马替尼的精制
向反应容器中加入丙酮380mL，纯化水380mL，甲磺酸伊马替尼粗品(65g，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(168ppm，0.0000384mol))，搅拌溶解。加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐(2.1g，0.0087mol)，EDC.HCl(1.7g，0.00887mol)，控温至25℃反应4小时。过滤，向滤液中滴加氨水，调节溶液pH值为8.0，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用纯化水、丙酮洗涤。70～80℃热风干燥，得伊马替尼50.5g。
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，异丙醇1000mL，加热至回流。加入9.8g甲磺酸的100mL异丙醇溶液，搅拌析晶5小时。趁热过滤，滤饼用异丙醇洗涤。70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼50.3g。LC-MS检测N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量为0.53ppm。
实施例二：甲磺酸伊马替尼的精制
向反应容器中加入四氢呋喃400mL，纯化水400mL，甲磺酸伊马替尼粗品(60g，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(168ppm，0.0000384mol))，搅拌溶解。加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐(1.4g，0.0058mol)，EDC.HCl(1.20g，0.0062mol)，控温至20℃反应4小时。过滤，向滤液中滴加氨水，调节溶液pH值为10.0，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用纯化水、四氢呋喃洗涤，70～80℃热风干燥，得伊马替尼52.8g。
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，乙醇500mL，加热至回流，加入10.0g甲磺酸的100mL异丙醇溶液，搅拌析晶6小时。趁热过滤，滤饼用乙醇洗涤。70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼53.6g。LC-MS检测N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量为0.72ppm。
实施例三：甲磺酸伊马替尼的精制
向反应容器中加入丙酮200mL，纯化水800mL，甲磺酸伊马替尼粗品(50g，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(122ppm，0.0000279mol))，搅拌溶解。加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐(2.0g，0.0085mol)，EDC.HCl(1.6g，0.00837mol)，控温至15℃反应4小时。过滤，向滤液中滴加碳酸氢钠，调节溶液pH值为7.0，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用纯化水、丙酮洗涤，70～80℃热风干燥，得伊马替尼42.5g。
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，异丙醇650mL，加热至回流，加入9.2g甲磺酸的100mL异丙醇溶液，搅拌析晶4小时。趁热过滤，滤饼用异丙醇洗涤。70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼41.3g。LC-MS检测N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量为0.48ppm。
实施例四：甲磺酸伊马替尼的精制
向反应容器中加入丙酮200mL，纯化水400mL，甲磺酸伊马替尼粗品(50g，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(122ppm，0.0000279mol))，搅拌溶解。加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐(0.7g，0.0028mol)，DIC(0.5g，0.00418mol)，控温至40℃反应4小时。过滤，向滤液中滴加氨水，调节溶液pH值为8.0，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用纯化水、丙酮洗涤，70～80℃热风干燥，得伊马替尼42.0g。
向反应容器中加入上述所得伊马替尼，异丙醇650mL，加热至回流，加入9.0g甲磺酸的80mL异丙醇溶液，搅拌析晶4小时。趁热过滤，滤饼用异丙醇洗涤。70～80℃热风干燥，得甲磺酸伊马替尼41.2g。LC-MS检测N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量为0.82ppm。
Claims (10)
1.一种降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法，包括以下步骤：
a)将甲磺酸伊马替尼粗品溶解在有机溶剂A和水混合溶剂中，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐和缩合剂，反应后过滤，向滤液中加入碱搅拌析晶，过滤后得到伊马替尼；
b)将步骤a)中得到的伊马替尼与甲磺酸在有机溶剂B中成盐得到甲磺酸伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酸二盐酸盐、缩合剂和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为50～400：50～400：1，优选100～300：100～300：1，更优选200～300：200～300：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A选自醇类溶剂和/或极性非质子溶剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇，所述极性非质子溶剂选自丙酮、丁酮、2-丁酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜；优选乙醇、正丙醇、丙酮和/或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A和水的体积比为1:10～1，优选1:5～1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述有机溶剂A和水的混合溶剂总体积与甲磺酸伊马替尼的质量比为5～25:1，优选10～15:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，二环己基碳二亚胺和/或二异丙基碳二亚胺，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所用的碱为无机碱或有机碱；无机碱选自氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和/或氢氧化钠；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、N-甲基吗啉和/或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；优选氨水、碳酸氢钠和/或三乙胺，更优选氨水。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和/或2-丁醇，优选异丙醇。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)的反应温度为20℃至有机溶剂B的回流温度，优选回流温度。
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