CN104974058A - 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药 - Google Patents
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Abstract
本发明是具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药。通式(1)“结构式1”中这些新型的带有正电荷的双氯芬酸的前药已被设计和合成。上述通式(1)“结构式1”中的化合物可以由双氯芬酸的官能化衍生物，(如酸性卤化物或混合酸酐等)，与适当的醇、硫醇或胺反应来合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解性，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动药物进入细胞质。实验结果表明前药，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯快近250倍。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何双氯芬酸能治疗的状态，在治疗中不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了双氯芬酸的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使双氯芬酸的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少双氯芬酸的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)的带有正电荷的水溶性前药以及它们在医疗上应用于治疗人或动物的任何双氯芬酸可治疗的状态的医疗用途。具体的说，本发明是为了克服使用双氯芬酸所带来的副作用。这些前药可以通过口服或透皮给药。
技术背景
双氯芬酸是一种芳基和杂环芳基乙酸类的非甾体类抗炎药。1969年双氯芬酸被首次合成(A.Sallman and R.Pfister，Ger.Patent No.1,815,802)。双氯芬酸在120个不同的国家有售，可能是世界上最为普遍使用的非甾体抗炎药。双氯芬酸具有抗炎类药物的芳基烷酸和邻氨基苯甲酸类结构，有抗炎、镇痛和退热作用。在镇痛方面，双氯芬酸的疗效是吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；在退热方面，双氯芬酸的疗效是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350多倍。“PDR Generics”(PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg 243)列举了双氯芬酸的多种医疗用途。双氯芬酸可用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的迹象和症状。其钾盐可用于治疗痛经。双氯芬酸可单独或作为辅助药治疗胆绞痛、发烧和会阴切开术导致的疼痛。其也可用于治疗痛风、急性偏头痛、肾绞痛，还可用于在白内障切除术后的病人中治疗术后炎症。
但是，服用双氯芬酸会产生很多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号.6,444,234，Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknecht等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。Song等开发了一种含有双氯芬酸二乙铵盐等抗炎镇痛药的透皮给药系统(Song，等，美国专利号6,723,337)。Donati等开发了一种含有肝素和双氯芬酸的外用药膏(Donati，等，美国专利号6,592,891)。Kawaji等人开发了一种含有双氯芬酸钠的外用油膏状贴剂(Kawaji等，美国专利号6,262,121)。Effing等开发了一种双氯芬酸透皮给药的装置(Effing等，美国专利号.6,193,996)。然而，通过制剂的方法难以在宿主中给予治疗有效血浆浓度的双氯芬酸。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍。[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
双氯芬酸作为药用已经30多年，它在抗炎和抑制前列腺素生物合成方面的效果优于阿司匹林。双氯芬酸可用于缓解疗类风湿性关节炎和骨关节炎的症状、缓解轻中度疼痛、退热以及治疗痛经。双氯芬酸在120个不同的国家有售，可能是世界上最为普遍使用的非甾体抗炎药。
然而，服用双氯芬酸会产生许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃灼热、呕吐、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。双氯芬酸引起的胃与十二指肠出血通常是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。
解决方案
本发明涉及新型带有正电荷的双氯芬酸前药的制备及其在医疗用途。这些前药具有通式(1)“结构式1”。
结构式1中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基团可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键或三键；任何CH2基团可以被O、S或NH取代。
药物无论是经过胃肠道还是通过其它部位吸收，都需要以分子形式跨过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过生物膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜都含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构和，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水头部结构朝向两侧的水相区域。非常亲水的药 物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高双氯芬酸在胃液中的溶解度以及提高双氯芬酸透过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮给药(外用)，从而避免双氯芬酸的副作用。这些双氯芬酸的新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级胺基团。这样的水溶—油溶平衡是药物有效穿过屏障膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)在水中的溶解度分别为>400mg/ml和0.1mg/ml。多数情况下，药物的溶解是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。双氯芬酸在胃液里的溶解度很低。它长时间停留在肠胃道，因此可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型前药以诸如片剂，胶囊，溶液和混悬液的剂型口服时会迅速溶解在胃液里。这些前药分子氨基上的正电荷会与生物膜的磷酸端基上的负电荷结合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)透过人体皮肤中的速度在体外通过改进的Franz池进行测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由10ml含有2％的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)透过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以溶于2ml pH7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的含有30％2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)的混悬液或溶于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的含有30％2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酯的混悬液，或溶于2ml pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(0.2M)的30％2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的溶液作为供体溶液，结果如图1所示。对2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)、2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯(不带正电荷，普通的双氯芬酸乙酯)和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐计算得到表观穿透值为0.2mg，0.2mg和50mg/cm2/h。结果说明前药，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，在人体皮肤中扩散速度比2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯快近250倍。普通酯，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯和双氯芬酸本身的透皮速度相差不多。结果说明二烷基胺基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其它前药透皮速度很高，与2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透皮速度非常接近。
体内实验比较了2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)透过活的无毛无伤小鼠的皮肤的速度。供体由溶于1ml异丙 醇的20％2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液或溶于1ml异丙醇的20％2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部1cm2部位。结果(图2)显示在使用供体系统约40分钟后双氯芬酸的浓度达到峰值。口服双氯芬酸需要1-2小时才能达到双氯芬酸浓度峰值。双氯芬酸的峰值为约0.001mg/ml，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的峰值为约2.1mg/ml(约2100倍的区别)。血浆中约2.1mg/ml的双氯芬酸比可有效镇痛和有效抗炎的双氯芬酸血浆浓度(约0.002mg/ml)高出了1000倍之多。这是令人振奋的结果。通过这些前药可以很容易，快速地将有效血浆浓度的双氯芬酸给入宿主中。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的透皮速度与2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐接近。
为了检查这些药引起的胃与十二指肠出血，我们每天给大鼠(两组，每组10只大鼠)口服25mg/kg双氯芬酸或[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，连续口服21天。我们发现，在双氯芬酸组每克鼠粪中平均有3mg血液，而在[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐组没有发现便血。
我们对前药的急性毒性也进行了研究。大鼠中的口服LD50为：[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐和[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二甲氨基乙酯醋酸盐为0.75g/kg和0.7g。结果说明前药的毒性低于双氯芬酸的毒性(LD50＝0.45g/kg)。
双氯芬酸已经被证明有抗炎、镇痛、退热、以及抗风湿的作用。一个好的前药在血液中应该能回到母药。[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的二乙胺基乙酯基团在体外可被人血浆中的酶类迅速剪切，超过90％的前药回到母药双氯芬酸。由于前药的吸收率更高，相同剂量的前药疗效要比双氯芬酸本身更好。我们对[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛，退热和抗炎作用进行了测试，并用双氯芬酸做比较。也对通式“结构式1”中的其它化合物用相同的方法进行了测试，结果与[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的结果非常相近。
镇痛作用：根据D'Amour-Smith的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.,72，74(1941))测定小鼠尾痛阈的延长时间。小鼠口服25mg/kg双氯芬酸，口服和透皮给药25mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。口服(C)和透皮给药(D)25mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组比给药25mg/kg双氯芬酸的组显示出更强的镇痛活性。
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。42只小鼠被分成7组(每组6只)。B1和B2组的小鼠给药双氯芬酸(10mg和20mg/kg)，而C1和C2组口服[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(10mg和20mg/kg)。D1和D2组透皮给药[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(10mg和20mg/kg)。A为对照组。在给药醋酸溶液30分钟前将被测化合物给药于小鼠。结果见表1。
表1：双氯芬酸及其前药对小鼠扭体的抑制率
| 组别 | A | B1 | B2 | C1 | C2 | D1 | D2 |
| 剂量(mg/kg) | 0 | 10 | 20 | 10 | 20 | 10 | 20 |
| 扭体次数 | 34.2 | 14.2 | 10.1 | 12.1 | 9.2 | 10.3 | 8.8 |
| ％ | - | 58.5 | 70.5 | 64.6 | 73.1 | 69.9 | 74.3 |
结果显示[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛效果比双氯芬酸强。通式“结构式1”中的其它化合物显示了相似的镇痛活性。
退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌混悬液作为致热原。56只大鼠被分成7组。A组为对照组。2个小时后，口服给药双氯芬酸(B1组为10mg/kg和B2组为20mg/kg)，口服给药[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C1组为10mg/kg和C2组为20mg/kg)以及透皮给药[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(D1组为10mg/kg和D2组为20mg/kg)。测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。
表2.双氯芬酸及其前药的退热作用
| 组别 | t＝0min. | t＝90min. | t＝180min. | t＝270min. |
| 空白组(A) | 37.56±0.05 | 37.55±0.07 | 37.53±0.05 | 37.52±0.08 |
| (10mg/kg，B1) | 37.56±0.06 | 36.90±0.05 | 36.91±0.08 | 36.92±0.07 |
| (20mg/kg，B2) | 37.55±0.09 | 36.60±0.07 | 36.53±0.06 | 36.55±0.05 |
| (10mg/kg，C1，口服) | 37.52±0.07 | 36.50±0.06 | 36.60±0.05 | 36.55±0.08 |
| (20mg/kg，C2，口服) | 37.54±0.08 | 36.30±0.05 | 36.35±0.07 | 36.38±0.08 |
| (10mg/kg，D1，透皮给药) | 37.58±0.06 | 36.30±0.06 | 36.35±0.08 | 36.31±0.07 |
| (20mg/kg，D2，透皮给药) | 37.59±0.05 | 36.25±0.05 | 36.30±0.07 | 36.20±0.05 |
结果显示10mg/kg和20mg/kg剂量的[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的退热活性比同剂量的双氯芬酸好。结果显示[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透皮给药比口服给药好。通式“结构式1”中其它化合物显示了相似的退热活性。
抗炎作用：对大鼠口服或透皮给药10mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，口服给药10mg/kg双氯芬酸。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率(％)。得到的结果如图4所示。结果显示口服和透皮给药10mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基] 苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的抗炎效果比口服给药相同剂量的双氯芬酸好。通式“结构式1”所示其它化合物的抗炎效果相似。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由双氯芬酸或由双氯芬酸的官能化衍生物，例如，通式(2)“结构式2”的酸性卤化物或混合酸酐与通式(3)“结构式3”的化合物反应来制备得到。
结构式2中，Y代表卤素，烷氧羰基或取代的芳氧羰基氧基，Z代表卤素或其它负离子。
结构式3中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O，S或NH；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
上述通式1“结构式1”所表示的的化合物可以由双氯芬酸与通式(3)“结构式3”所表示的化合物通过偶合剂，例如：N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)磷-六氟磷酸盐等的偶合反应来制备。
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由双氯芬酸的金属盐或有机碱盐与通式(4)“结构式4”所表示的化合物反应得到。
结构式4中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酰基；A-代表Cl-，Br-，F-，AcO-，柠檬酸根，或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……
当X代表O时，上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由通式(5)“结构式5”所表示的双氯芬酸的固定化碱盐，与通式(4)“结构式4”所示的化合物反应得到。
结构式5中，R代表交联的树脂；B代表任何碱性基团，如吡啶基，哌啶基，三乙胺基，或其它碱性基团。
本发明涉及含有通式“结构式1”所表示的双氯芬酸的前药与其常用添加剂、辅料的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，联合用于治疗人体或动物的任何双氯芬酸可以治疗的状态。
双氯芬酸可通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用。由于具有很高的生物膜穿透速度，因而这些前药可以通过喷入宿主的嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。
因它们的抗炎作用，这些前药也可以用于治疗痤疮及其它皮肤病。它们还可用于治疗和预防内皮功能障碍。
这些前药为水溶性的中性盐，且眼部耐受性好。它们可用于治疗眼部炎症，治疗角膜手 术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)。
透皮治疗应用系统，含通式“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何双氯芬酸可治疗的状态。这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部。通过控制释放速度，该系统可使双氯芬酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少双氯芬酸的副作用。这些系统可以戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。
优点
这些双氯芬酸前药中有一部分为疏水性，另一部分为亲水性(生理pH值下以质子化形式存在的胺基)。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或混悬液口服时，其能迅速溶解在胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与生物膜的带负电荷的磷酸盐头部结构键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进药物从高浓度区域透过低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推导药物进入细胞质中，细胞质为浓缩的半液态水溶液或悬浮液。由于这些前药在胃肠道中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示90％的前药能变回母药。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效比双氯芬酸更好。实验证明前药，[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速度比双氯芬酸本身和[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯快了近250倍。[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过活的无毛小鼠皮肤的体内透皮速度非常高。口服双氯芬酸片剂1-2小时后双氯芬酸血药浓度达到峰值，但[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐仅需30分钟就可达到双氯芬酸血药浓度峰值。最令人激动的结果是前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药的方式用于任何药物治疗并且可避免双氯芬酸的大多数副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎等。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加容易，特别是对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸，A)，[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯(双氯芬酸的不带正电的普通酯，B)和[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐(C)的累积总量。双氯芬酸和[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯为30％的混悬液给药；[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐为30％的溶液给药。各种情况下其载体溶液均为pH 7.4磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
图2：对无毛小鼠(n＝5)背部局部使用1ml溶于异丙醇的20％[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐溶液和[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸(双氯芬酸)溶液后双氯芬酸的总血药浓度。
图3：在口服25mg/kg双氯芬酸(B)，口服(C)和透皮给药(D)25mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组曲线。
图4：注射角菜胶后的肿胀率(％)。角菜胶注射前1小时口服10mg/kg双氯芬酸(B)，口服(C)和透皮给药(D)10mg/kg[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐。A为对照组。
图5：结构式1中，R1代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或者其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有R基可以包括C，H，O，S，N原子，以及可以含有单键、双键和三键。任何CH2基团都可被O，S，或NH取代。
最佳实施方式
2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯醋酸盐的制备
将35.1g(0.1mol)2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氯盐酸盐溶解在100ml的氯仿中。混合液冷却到0℃。将30ml(0.1mol)三乙胺和11.7g二乙氨基乙醇搅拌加入反应混合液。反应溶液在室温下搅拌3小时。过滤除去固体副产物，并用氯仿洗3次，每次30ml。将6g醋酸搅拌加入反应溶液。蒸干有机溶剂。干燥后得到39g易吸湿的目标产品，产率为85.6％。水中溶解度：400mg/ml；元素分析：C22H28Cl2N2O4；分子量：455.37。理论值(％)C：58.03；H：6.20；Cl：15.57；N：6.15；O：14.05；实测值(％)C：58.01；H：6.22；Cl：15.55，N：6.14；O：14.09。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：1.56(t，6H)，2.21(s，3H)，3.28(m，4H)，3.50(s，2H)，3.52(m，2H)，3.81(b，1H)，4.51(t，2H)，6.32(d，1H)，6.50(m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
实施方案
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二甲氨基乙酯醋酸盐的制备
将35.1g(0.1mol)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氯盐酸盐溶解在100ml的丙酮中。混合液冷却到0℃。反应混合液中加入8.9g(0.1mol)N,N-二甲氨基乙醇。混合液中加入20g碳酸氢钠和100ml水。混合液室温搅拌3小时。将溶剂蒸干。反应混合液中加入100ml丙酮。过滤除去固体副产物，并用丙酮洗3次，每次30ml。将6g醋酸搅拌加入混合液中。蒸干有机溶剂。干燥后得到38g易吸湿的目标产品，产率为88.9％。水中溶解度：410mg/ml；元素分析：C20H24Cl2N2O4；分子量：427.32。理论值(％)C：56.21；H：5.66；Cl：16.59，N：6.56；O：14.98；实测值(％)C：56.18；H：5.68；Cl：16.56，N：6.55；O：15.03。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.21(s，3H)，2.91(s，6H)，3.50(s，2H)，3.52(m， 2H)，3.81(b，1H)，4.51(t，2H)，6.32(d，1H)，6.50(m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的制备
将35.1g(0.1mol)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氯盐酸盐溶解在100ml丙酮中。混合液冷却到0℃。反应混合液中加入9.3g N,N-二甲氨基乙硫醇(0.1mol)。混合液中加入20g碳酸氢钠和100ml水。混合液在室温搅拌3小时。将溶剂蒸干。残留物中加入100ml丙酮。过滤除去固体副产物，并用丙酮洗3次，每次30ml。反应混合液中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机溶剂。干燥后，得到40g易吸湿的目标产品，产率为90.2％。水中溶解度：410mg/ml；元素分析：C20H24Cl2N2O3S；分子量：443.39。理论值(％)C：54.18；H：5.46；Cl：15.99，N：6.32；O：10.83，S：7.22；实测值(％)C：54.16；H：5.48；Cl：15.97，N：6.31；O：10.86，S：7.23。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.21(s，3H)，2.91(s，6H)，3.31(t，2H)，3.66(s，2H)，3.91(m，2H)，3.93(b，1H)，6.32(d，1H)，6.50(m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
N-二甲氨基乙基2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氨醋酸盐的制备
将35.1g(0.1mol)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酰氯盐酸盐溶解在100ml丙酮中。混合液冷却到0℃。将8.9g N,N-二甲氨基乙胺加入反应混合液中。将20g碳酸氢钠和100ml水加入到混合液中。混合液在室温搅拌3小时。将溶剂蒸干。残留物中加入100ml丙酮。过滤除去固体副产物，并用丙酮洗3次，每次30ml。反应混合物中搅拌加入6g醋酸。蒸干有机溶剂。干燥后得到40g易吸湿的目标产品，产率为93.8％。水中溶解度：450mg/ml；元素分析：C20H25Cl2N2O3；分子量：426.34。理论值(％)C：56.34；H：5.91；Cl：16.63，N：9.86；O：11.26；实测值(％)C：56.31；H：5.5.94；Cl：16.61，N：9.84；O：11.30。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：2.21(s，3H)，2.91(s，6H)，3.44(s，2H)，3.51(t，2H)，3.64(t，2H)，3.93(b，1H)，6.32(d，1H)，6.50(m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)，8.0(b，1H)。
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二丙氨基乙酯醋酸盐的制备
将31.8g(0.1mol)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠悬浮在180ml氯仿中。混合液中加入28.8g(0.1mol)二丙氨基乙基溴溴化氢盐，混合液中室温搅拌5小时。将8.2g(0.1mol)醋酸钠搅拌加入反应溶液。混合液搅拌2小时。过滤除去固体，并用氯仿洗3次，每次50ml。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物并用己烷洗三次，每次100ml。干燥后得到41g易吸湿的目标产品，产率为87％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C24H32Cl2N2O4；分子量：483.43。理论值(％)C：59.63；H：6.67；Cl：14.67；N：5.79；O：13.24；理论值(％)C：59.60；H：6.70；Cl：14.65，N：5.78；O：13.27。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：0.97(t，6H)，1.78(m，4H)，2.21(s，3H)，3.24(t，4H)，3.50(s，2H)，3.52(m，2H)，3.81(b，1H)，4.51(t，2H)，6.34(d，1H)，6.50 (m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸二丙氨基乙基二丙氨基乙酯醋酸盐的制备
将60g聚合物固化的三乙胺(3mmol/g，100-200目)悬浮在180ml氯仿中。混合液中搅拌加入31.8g(0.1mol)2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸。将43g(0.15mol)二丙氨基乙基溴·溴化氢盐加入反应溶液，反应溶液在室温下搅拌5小时。过滤掉除去聚合物，并用四氢呋喃洗三次，每次50ml。将8.2g(0.1mol)醋酸钠搅拌加入到滤液中，混合溶液搅拌2小时。过滤除去固体，用氯仿洗三次，每次50ml。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物并用己烷洗三次，每次100ml。干燥后得到45g易吸湿的目标产品，产率为93.2％。水中溶解度：300mg/ml；元素分析：C24H32Cl2N2O4；分子量：483.43。理论值(％)C：59.63；H：6.67；Cl：14.67；N：5.79；O：13.24；实测值(％)C：59.60；H：6.70；Cl：14.65，N：5.78；O：13.27。1H-NMR(400MHz，氘代氯仿溶剂)：δ：0.97(t，6H)，1.78(m，4H)，2.21(s，3H)，3.24(t，4H)，3.50(s，2H)，3.52(m，2H)，3.81(b，1H)，4.51(t，2H)，6.34(d，1H)，6.50(m，2H)，6.78(b，1H)，6.82(m，2H)，6.91(d，2H)。
工业实用性
通式(1)“结构式1”所示的前药要优于双氯芬酸。它们可以用于治疗人和动物的任何双氯芬酸可治疗的状态。它们能用于缓解风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的迹象和症状，以及治疗痛经。它们可以单独或作为辅助药治疗胆绞痛、发烧、会阴切开术导致的疼痛。它们也可用于治疗痛风、急性偏头痛、肾绞痛，以及在白内障切除术后的病人中治疗术后炎症。它们还可用于预防癌症。由于有很高的生物膜透过率，这些前药还可通过吸入宿主的方式治疗哮喘。因为这些前药有消炎作用，它们也可以用于治疗痤疮。这些前药为水溶性的中性盐，对眼部耐受性好。它们还可用于治疗眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛，治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或耳痛状态(耳炎)。
Claims (9)
1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
其中，R1代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R2代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；X代表O，S或NH；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基团可以包括C、H、O、S、N原子，以及可以含有单键、双键或三键；任何CH2基团可以被O、S或NH取代。
2.权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物的合成方法。
3.通式“结构式1”所表示的化合物或一种至少含有一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何可用双氯芬酸治疗的状态；双氯芬酸可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节炎和其它炎症引起的疼痛、发烧、癌症、痛经、急性偏头痛。
4.治疗人或动物的任意双氯芬酸可治疗的状态的方法，该方法通过在身体的任意部位以透皮给药方式给予如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效血浆浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
5.外用治疗人或动物的疼痛的方法，通过在炎症区域给药治疗有效剂量的如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
6.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮、晒伤或其它皮肤病。
7.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其它部位喷雾给药的方式治疗哮喘。
8.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，其可治疗人和动物的任意眼部炎症病症。
9.透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物中的任何双氯芬酸可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使双氯芬酸稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少双氯芬酸的副作用。
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| CNA200680055467XA CN101500982A (zh) | 2006-07-25 | 2006-07-25 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性双氯芬酸前药 |
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| CN109620821A (zh) * | 2019-01-07 | 2019-04-16 | 中南民族大学 | 双氯芬酸钠在用于舒张预收缩的气管平滑肌及治疗哮喘中的应用 |
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2006
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