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CN104968336A - 用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物 - Google Patents

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CN104968336A
CN104968336A CN201380047054.7A CN201380047054A CN104968336A CN 104968336 A CN104968336 A CN 104968336A CN 201380047054 A CN201380047054 A CN 201380047054A CN 104968336 A CN104968336 A CN 104968336A
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Zs Drugmaker
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Abstract

本发明涉及配制来从胃肠道以增高的速率去除例如钾离子的毒素、而不从患者体内去除钙的新颖含钙微孔硅酸锆组合物。本发明还公开使用无钙或低钙微孔硅酸锆组合物在还患有高钙血症的患者中治疗高钾血症的方法。

Description

用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物
相关申请
本申请要求2012年7月11日提交的美国临时专利申请序列第61/670,415号以及2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列第61/800,291号的权益，这两篇临时申请的内容以引用的方式全部并入本文中。
发明背景
(i)发明领域
本发明涉及配制来从胃肠道以增高的速率去除例如钾离子或铵离子的毒素、而同时避免去除钙的新颖微孔硅酸锆(“ZS”)组合物。本发明的优选组合物还避免某些不合意副作用，包括颗粒潜在进入患者的血流和患者尿液pH值的潜在增大。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。还公开具有增高的纯度和钾交换容量(KEC)的微孔ZS组合物，以及制备所述微孔ZS组合物的方法。另外，本发明涉及微孔ZS组合物从高钙血症患者去除钙以及如钾离子或铵离子的毒素的用途。
(i)相关技术的描述
急性高钾血症是由升高的血清钾水平所导致的严重危及生命的病状。钾是普遍存在的离子，涉及在人体的多种过程中。其为最丰富的细胞内阳离子并且对于许多生理过程至关重要，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞容积的稳态以及动作电位的传输。其主要膳食来源为蔬菜(番茄和马铃薯)、水果(橘、香蕉)以及肉类。血浆中的正常钾水平介于3.5至5.0mmol/l之间，肾脏是钾水平的主要调控体。肾脏消除钾是被动的(通过肾小球)，其中在近端小管和髓袢升支中主动再吸收。在远端小管和集合管中主动排泄钾，这两个过程均由醛固酮控制。
增加的细胞外钾水平导致细胞膜电位去极化。这种去极化使一些电压门控的钠通道开放，但不足以生成动作电位。一段短的时间段后，开放的钠通道失活并且变得难控制，从而使生成动作电位的阈值增大。这导致神经肌肉、心脏以及胃肠器官系统受损，并且这种受损造成高钾血症的可见症状。最关注的是对心脏系统的作用，其中心脏传导的受损可导致致命性心律失常，如心搏停止或心室纤维性颤动。由于造成致命性心律失常的潜力，高钾血症代表必须立即纠正的急性代谢紧急情况。
当血清钾过度产生(经口摄入、组织分解)时，高钾血症可形成。高钾血症的最常见病因是无效清除，其可为激素性的(如在醛固酮不足中)、药理性的(用ACE抑制剂或血管紧张素受体封闭剂治疗)或更常见地是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高钾血症的最常见病因是肾功能不全，并且肾衰竭的程度与血清钾(S-K)水平之间存在密切相关性。另外，许多不同的常用药物引起高钾血症，如ACE抑制剂、血管紧张素受体封闭剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利(amiloride))、NSAID(如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞来考昔(celecoxib))、肝素以及某些细胞毒性和/或抗生素药物(如环孢霉素(cyclosporin)和三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim))。最后，β受体封闭剂地高辛(digoxin)或琥珀酰胆碱是高钾血症的其他熟知病因。另外，晚期程度的充血性心脏病、大面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，如代谢性酸中毒一般，其最通常作为糖尿病性酮症酸中毒的一部分。
高钾血症的症状有些非特异性，并且通常包括不适、心悸以及肌无力或心律失常体征，如心悸、心动过缓-心动过速或晕眩/昏厥。然而，高钾血症通常在医学病症的常规血液筛检测试期间被检测到或在已形成严重并发症如心律失常或突然死亡之后被检测到。诊断通过S-K测量值明显确立。
治疗取决于S-K水平。在较轻度情况下(S-K介于5-6.5mmol/l)之间，用结合钾的树脂()进行急性治疗组合膳食建议(低钾饮食)和药物治疗(如果用引起高钾血症的药物进行治疗)的可能的调整是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或如果存在心律失常，则要求进行紧急降低钾并且用医疗设备进行密切监测。典型地，使用以下治疗：
·一种结合肠内的钾并且因此增加粪便排泄，从而降低S-K水平的树脂。然而，由于已示出引起肠梗阻和潜在的破裂。另外，在治疗同时需要诱发腹泻。这些因素均降低用治疗的适合性。
·胰岛素IV(+葡萄糖来预防低血糖症)，其使钾移动至细胞中并且从血液移走。
·钙补充。钙不会减低S-K，但其减小心肌兴奋性并且因此使心肌稳定，从而降低心律失常的风险。
·碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K+交换Na+，因此引起对钠-钾ATP酶的刺激。
·透析(在重症病例中)。
实际上增大钾从身体的消除的唯一商业药理学模式是然而，由于需要诱发腹泻，不能在慢性基础上施用，并且甚至是在急性环境中，由于伴随诱发腹泻的需要组合仅边际功效与恶臭气味和味道，因此降低了其有用性。
美国专利号6,579,460、6,099,737以及6,332,985描述了使用ZS或硅酸钛微孔离子交换剂来从血液或透析液去除毒性阳离子或阴离子，各专利全部并入本文中。微孔离子交换剂的另外实例可见美国专利号6,814,871、5,891,417以及5,888,472，各专利全部并入本文中。
在2012年2月10日提交的美国专利申请号13/371,080(‘080申请)中(其内容并入本文中)，本发明人公开了当在治疗高钾血症中体内利用来去除钾时，已知的ZS组合物可展现出不合意作用。具体来说，施用ZS分子筛组合物与以下相关联：发生混合型白细胞炎症、极微的急性膀胱炎症，和在动物研究中在肾盂和尿液中观察到未鉴别出的晶体，以及尿液pH值的增大。另外，已知的ZS组合物具有结晶杂质和不理想地低的阳离子交换容量方面的问题。‘080申请公开新颖ZS分子筛来解决与现有高钾血症治疗相关联的问题，和利用这些新颖组合物来治疗高钾血症的新颖方法。在美国临时专利申请号61/658117(‘117申请)中(其内容并入本文中)，本发明人公开了新颖ZS产品和其制造方法。
本发明人现已发现用‘080和‘117申请中公开的ZS组合物治疗高钾血症伴随显著量的钙从患者体内抽取出。
发明实施方案概述
ZS和锗酸锆分子筛具有由ZrO3八面体单元以及至少一种SiO2四面体单元和GeO2四面体单元组成的微孔结构。这些分子筛具有以下经验式：
ApMxZr1-xSinGeyOm                (I)
其中A为可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物；M为至少一种骨架金属，其选自以下各物组成的组：铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)以及铽(4+)；“p”的值为约1至约20；“x”的值为0至小于1；“n”的值为约0至约12；“y”的值为0至约12；“m”的值为约3至约36；并且1≤n+y≤12。锗可取代硅、锆或其组合。由于组合物基本上不溶于体液(在中性或碱性pH下)中，其可经口摄取以便去除胃肠系统中的毒素。本发明的组合物包含高水平的钙，其允许组合物在不从患者体内抽取钙或不从患者体内抽取不合意量的钙的情况下治疗高钾血症。优选地，ZS组合物包含范围为1至100ppm、优选地1至30ppm并且更优选地介于5与25ppm之间的钙水平。本发明的组合物优选地具有足以避免从患者体内吸收显著量的钙、而同时维持高钾交换容量的钙含量。
不受任何具体机制理论约束，将钙吸收到ZS组合物上允许从患者体内去除过量钾，而不会抽取钙。因此，任何二价阳离子可吸收到ZS组合物上，以减轻钙与组合物的相互作用和吸收。因而，在一个实施方案中，钙可由任何二价阳离子取代。在一个实施方案中，二价阳离子可选自周期表的第2族中可见的任何元素或碱土金属。在另一实施方案中，二价阳离子优选地选自钙或镁。二价阳离子所存在的量将效于减轻钙从患有高钾血症的患者抽取。在一个实施方案中，单一类型的二价阳离子或各种类型的二价阳离子的混合物可吸收到ZS组合物上。在一个实施方案中，ZS组合物可包含高水平的镁。ZS组合物包含范围为1至100ppm、优选地1至30ppm并且更优选地5至25ppm的水平的镁。在另一实施方案中，ZS组合物可包含镁与钙二者的混合物，其中钙与镁的比率在1:10至10:1、优选地1:5至5:1、更优选地1:2至2:1范围内。本领域的技术人员应理解钙与镁的比率可调整至任何水平，以最优化钙从高钾血症患者的抽取，而同时具有最优的钾交换率。
在一个实施方案中，组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中小于5％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于4％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于3％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于2％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于1％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于0.5％的颗粒具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或仅微量具有小于3微米的直径。
中值和平均粒度优选地大于3微米，并且对于某些应用来说，达到大约1,000微米的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中值粒度的范围为5至1000微米、更优选地10至600微米、更优选地15至200微米，并且最优选地20至100微米。
在一个实施方案中，展现出以上所述的中值粒度和具有小于3微米的直径的颗粒在组合物中的分率的组合物还展现出低于12％重量的钠含量。优选地，钠含量低于9％重量；更优选地，钠含量低于6％重量；更优选地，钠含量低于3％重量；更优选地，钠含量在介于0.05至3％重量的范围内；并且最优选地为0.01重量比％或更低或尽可能低。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药品，其包含胶囊、粉末或片剂形式的组合物。在本发明的另一实施方案中，所述药品以足以维持减低的血清钾水平的单个单位剂量形式包装在试剂盒中。剂量可在每天大约1-60克或其中的任何整数或整数区间范围内。所述剂量可为1.25-20克ZS、优选地2.5-15克ZS、更优选地5-10克ZS的单个胶囊、片剂或包装的粉末形式。在另一实施方案中，ZS可为大约1.25-45克胶囊、片剂或粉末包装的单一单位剂量。在另一实施方案中，所述产品可每天消耗一次、每天消耗三次、每两天消耗一次、或每周消耗一次。
在一个实施方案中，提供一种具有增高的阳离子交换容量、尤其是钾交换容量的分子筛。增高的阳离子交换容量通过专用工艺和反应器构造达成，所述专用工艺和反应器构造使晶体提升并且更彻底地悬浮在反应中。在本发明的实施方案中，ZS-9晶体具有大于2.5meq/g、更优选地大于3.5meq/g、更优选地大于4.0meq/g、更优选地介于4.3与4.8meq/g之间、甚至更优选地介于4.4与4.7meq/g之间并且最优选地大约4.5meq/g的钾交换容量。根据以下实施例13制备具有在3.7-3.9范围内的钾交换容量的ZS-9晶体。在本发明的实施方案中，改进的ZS-9晶体组合物(即，其中主要结晶形式为ZS-9的组合物)具有大于2.5meq/g、更优选地介于2.7与3.7meq/g之间、更优选地介于3.05与3.35meq/g之间的钾交换容量。钾交换容量为3.1meq/g的ZS-9晶体已在商业规模上进行制造并且取得所需的临床成果。预期钾交换容量为3.2meq/g的ZS-9晶体也将取得所需的临床成果并且提供改进的给药形式。可以±15％、更优选地±10％并且最优选地±5％的公差实现3.1和3.2meq/g的目标。需要更高容量形式的ZS-9，但其难以在商业规模上进行生产。所述更高容量形式的ZS-9具有大于3.5meq/g、更优选地大于4.0meq/g、更优选地介于4.3与4.8meq/g之间、甚至更优选地介于4.4与4.7meq/g之间、并且最优选地大约4.5meq/g的增高的交换容量。钾交换容量在3.7至3.9meq/g范围内的ZS-9晶体。
本发明的组合物可用于治疗肾病(例如慢性或急性)或肾病的症状，如高钾血症(例如慢性或急性)，包括将组合物施用至有需要的患者。所施用的剂量可根据治疗是针对慢性高钾血症还是急性高钾血症而变化。用于治疗急性高钾血症的剂量高于用于治疗慢性高钾血症的剂量。对于治疗急性高钾血症来说，剂量范围优选地为大约0.7至1,500mg/Kg/天、更优选地大约500至1,000mg/Kg/天并且最优选地为大约700mg/Kg/天。取决于钾交换容量，用于在人患者中治疗急性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约50mg至60g、更优选地每天大约1mg至30g、更优选地每天3至9g并且最优选地每天大约3g。对于治疗慢性高钾血症来说，剂量范围优选地为0.25至100mg/Kg/天、更优选地10至70mg/Kg/天并且最优选地为大约50mg/Kg/天。用于在人患者中治疗慢性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约0.020至10g、更优选地每天0.1至1g，并且最优选地每天大约0.5g。
对于更高的KEC组合物，剂量将通常更低，这是由于组合物用于在患者中减低钾水平的有效性增大。对于治疗急性高钾血症来说，剂量范围优选地为大约0.7至800mg/Kg/天、更优选地大约280至500mg/Kg/天，并且最优选地为大约390mg/Kg/天。取决于钾交换容量，用于在人患者中治疗急性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约50mg至33g、更优选地每天大约1mg至30g、更优选地每天3至9g，并且最优选地每天大约3g。对于治疗慢性高钾血症来说，剂量范围优选地为0.25至55mg/Kg/天、更优选地5至40mg/Kg/天，并且最优选地为大约30mg/Kg/天。用于在人患者中治疗慢性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约0.020至5g、更优选地每天0.05至0.7g，并且最优选地每天大约0.5g。
如本文进一步描述，本发明的组合物可通过使如上所述的ZS组合物经受筛分或筛分与离子交换过程的组合来制备。另外，组合物可使用在以上讨论的‘080申请中所公开的方法来制备。
在另一实施方案中，本发明包括现有的微孔ZS组合物如‘080和‘117申请中公开的那些在高钙血症患者中治疗高钾血症的用途。本发明人已发现缺少添加的钙的ZS组合物可用于从患者抽取过量的钙，这使得这些组合物可用于在高钙血症患者中治疗高钾血症以及用于治疗高钙血症。
附图简述
图1为示出微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11.·2.71H2O(MW 420.71)的结构的多面体图。
图2示出根据实施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。
图3示出根据实施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。
图4示出根据实施例8的ZS-9临床前批次的粒度分布。
图5示出根据实施例9的批次5332-04310A未筛分的粒度分布。
图6示出根据实施例9的批次5332-04310A 635目的粒度分布。
图7示出根据实施例9的批次5332-04310A 450目的粒度分布。
图8示出根据实施例9的批次5332-04310A 325目的粒度分布。
图9示出根据实施例9的批次5332-04310A 230目的粒度分布。
图10：根据实施例12制备的ZS-9的XRD图。
图11：根据实施例12制备的ZS-9的FTIR图。
图12：根据实施例13制备的ZS-9的XRD图。
图13：根据实施例13制备的ZS-9的FTIR图。
图14：空白溶液色谱图的实例
图15：测定标准溶液色谱图的实例。
图16：示例性样品色谱图。
图17：具有标准搅拌器布置的反应容器。
图18：用于制备增强的ZS-9的具有挡板的反应容器。
图19：用于制备增强的ZS-9的200L反应容器的挡板设计细节。
发明详述
发明人已发现新颖ZS分子筛吸收剂，其解决在治疗性使用分子筛吸收剂例如以用于治疗高钾血症中的副作用的问题。ZS具有由ZrO2八面体单元和SiO2四面体单元组成的微孔骨架结构。图1为示出微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11.·2.71H2O(MW 420.71)的结构的多面体图。深色多边形描绘八面体氧化锆单元，而浅色多边形描绘四面体二氧化硅单元。阳离子未描绘在图1中。
本发明的微孔交换剂对钾或铵具有大容量和强亲合力，即选择性。可获得十一种类型的ZS，ZS-1至ZS-11，已经开发出对离子具有不同亲合力的每一种。参见例如美国专利号5,891,417。ZS-9为用于吸收钾和铵的特别有效的ZS吸收剂。这些ZS具有以下经验式：
ApMxZr1-xSinGeyOm                (I)
其中A为可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物；M为至少一种骨架金属，其选自以下各物组成的组：铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)以及铽(4+)；“p”的值为约1至约20；“x”的值为0至小于1；“n”的值为约0至约12；“y”的值为0至约12；“m”的值为约3至约36；并且1≤n+y≤12。锗可取代硅、锆或其组合。优选的是，x和y为零，或两者接近零，因为锗和其他金属通常是以微量存在的。由于组合物基本上不溶于体液(在中性或碱性pH下)中，其可经口摄取以便去除胃肠系统中的毒素。本发明的发明人已注意到与其他形式的ZS(即，ZS-1-ZS-7和ZSi-9-ZS-11)相比，ZS-8具有增大的溶解性。包括ZS-8的可溶形式的ZS的存在是不合意的，因为可溶形式的ZS可造成尿液中锆和/或硅酸盐的水平增高。无定形形式的ZS也可为实质上可溶的。因此，需要将无定形材料的比例降低至可实行的程度。
锆金属酸盐(metallate)通过由组合反应性来源的锆、硅和/或锗、任选地一种或多种M金属、至少一种碱金属、以及水制备的反应混合物的水热结晶法来制备。碱金属充当模板剂。可使用可水解成氧化锆或氢氧化锆的任何锆化合物。这些化合物的特定实例包括烷醇锆，例如正丙醇锆、氢氧化锆、乙酸锆、氯氧化锆、氯化锆、磷酸锆以及含氧硝酸锆。二氧化硅源包括胶态二氧化硅、气相二氧化硅以及硅酸钠。锗源包括氧化锗、烷醇锗以及四氯化锗。碱金属源包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸(EDTA)钠、EDTA钾、EDTA铷以及EDTA铯。M金属源包括M金属氧化物、烷醇化物、卤化物盐、乙酸盐、硝酸盐以及硫酸盐。M金属源的特定实例包括但不限于烷醇钛、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、含水氧化铌、异丙醇铪、氯化铪、氯氧化铪、氯化铈、氧化铈以及硫酸铈。
通常，用于制备本发明的锆金属酸盐或钛金属酸盐离子交换组合物的水热法包括形成就氧化物的摩尔比而论由下式表示的反应混合物：
aA2O：bMOq/2：1-bZrO2：cSoO2：dGeO2：eH2O
其中“a”的值为约0.25至约40，“b”的值为约0至约1，“q”为M的价态，“c”的值为约0.5至约30，“d”的值为约0至约30，并且“e”的值为10至约3000。反应混合物通过按任一顺序混合所需来源的锆、硅和任选地锗、碱金属以及任选地M金属以得到所需混合物来制备。还必要的是，混合物具有碱性pH值并且优选地至少8的pH值。混合物的碱性通过添加过量的碱金属氢氧化物和/或混合物的其它成分的碱性化合物来控制。已形成反应混合物之后，接下来使其在约100℃至约250℃的温度下、在密封反应容器中、在自生压力下进行反应，维持约1至约30天的一段时间。规定的时间后，过滤混合物以分离固体产物，将其用去离子水、酸或稀酸洗涤并且干燥。可利用多种干燥技术，包括真空干燥、盘式干燥、流化床干燥。例如，过滤的材料可在真空下在空气中用烘箱进行干燥。
为允许便于参考，不同结构类型的ZS分子筛和锗酸锆分子筛已被给予任意的命名ZS-1，其中“1”表示结构类型“1”的骨架。即，具有不同经验式的一种或多种ZS和/或锗酸锆分子筛可具有相同的结构类型。
以下实施例中呈现的X射线图案是使用标准X射线粉末衍射技术获得并且报道在美国专利号5,891,417中。辐射源是在45Kv和35ma下操作的高强度X射线管。来自铜K-α辐射的衍射图案是通过适当的基于计算机的技术获得。以每分钟2°(2θ)持续扫描扁平的压制的粉末样品。从表示为2θ的衍射峰的位置获得晶面间距(d)(单位：埃)，其中θ为如从数字化数据观察到的布拉格角度。在扣除背景值之后，从衍射峰的积分面积确定强度，“Io”为最强线或峰的强度，并且“I”为各其他峰的强度。
如所属领域技术人员将理解，参数2θ的确定会有人为和机械误差，其组合可对每个报道的2θ值强加约±0.4的不确定性。当然，这种不确定性还显示在由θ值计算的所报道的d间距值中。这种不精确性通常在本领域是始终存在的，并且不足以将本结晶材料的差异彼此排除并且从现有技术的组合物排除。在所报道的一些X射线图案中，d间距的相对强度由符号vs、s、m以及w指示，其分别表示非常强、强、中等以及弱。就100×I/Io而论，以上标号定义为w＝0-15；m＝15-60；s＝60-80以及vs＝80-100。
在某些情况下，所合成的产品的纯度可参考其X射线粉末衍射图案来评价。因此例如，如果称样品是纯的，则仅旨在表明样品的X射线图案没有可归属于结晶杂质的谱线，而不是不存在无定形材料。
本发明的结晶组合物可通过其X射线粉末衍射图案来表征，并且其可具有包括下表中所列的d间距和强度的X射线图案中的一个。美国专利号5,891,417中所报道的ZS-1、ZS-2、ZS-6、ZS-7、ZS-8以及ZS-11的x射线图案如下：
如根据本文的实施例13制备的高纯度、高KEC ZS-9的x-射线衍射图案(图13所示的XRD)具有以下特征d间距范围和强度：
ZS的形成包括使硅酸钠与乙酸锆在氢氧化钠和水存在下进行反应。反应典型地在大约1-5加仑的小反应容器中进行。已使用更小的反应容器来制备各种结晶形式的ZS，包括ZS-9。发明人认识到在这些更小的反应器中制备的ZS-9具有不适当或不理想地低的阳离子交换容量(CEC)。
发明人已发现挡板状结构的使用和相对于搅拌器在结晶容器中的正确定位产生ZS-9晶体产物，所述晶体产物展现出结晶纯度(如XRD和FTIR光谱所示)和出乎意料高的钾交换容量。在较小规模的反应器(5加仑)中，将冷却盘管定位在反应器内，以提供挡板状结构。冷却盘管不用于热交换。数种类型的冷却盘管可用，并且不同的设计可对本文所呈现的结果具有一些影响，但发明人使用蜿蜓型盘管，其沿着反应容器的内壁蛇行。
发明人发现用于制备ZS-9的结晶反应器尤其受益于相对于搅拌器正确定位的挡板。发明人首先制造具有显著水平的不合意ZS-11杂质的ZS-9。参见图10-11。认为这种不完全的反应是由显著量的固体残留在反应容器底部附近而导致的。靠近容器底部的这些固体随着常规搅拌而保持均匀。当正确定位时，挡板和搅拌器通过在反应器内产生力来改善反应条件，所述力使容器内的晶体提升，从而允许必要的传热和搅拌，以制备高纯度形式的ZS-9。在一个实施方案中，挡板组合搅拌器可被构造成使得在整个容积中提供足够的提升，而不管所使用的反应器的尺寸如何。例如，如果扩大反应器尺寸(例如200升反应器)并且增大反应容积，那么挡板也将重新设定尺寸以适应新的反应器容积。图11-12示出高纯度ZS-9晶体的XRD和FTIR光谱。如下表3所示，这些晶体展现出比欠纯ZS-9组合物显著更高水平的钾交换容量(KEC)。在本发明的实施方案中，ZS-9晶体的钾交换容量介于2.7与3.7meq/g之间、更优选地介于3.05与3.35meq/g之间。钾交换容量为3.1meq/g的ZS-9晶体已在商业规模上进行制造并且已取得所需的临床成果。预期钾交换容量为3.2meq/g的ZS-9晶体也将取得所需的临床成果并且提供改进的给药形式。可以±15％、更优选地±10％并且最优选地±5％的公差实现3.1和3.2meq/g的目标。需要更高容量形式的ZS-9，但其难以在商业规模上进行生产。所述更高容量形式的ZS-9具有大于3.5meq/g、优选地大于4.0meq/g、更优选地介于4.3与4.8meq/g之间、甚至更优选地介于4.4与4.7meq/g之间、并且最优选地大约4.5meq/g的增高的交换容量。根据以下实施例13生产钾交换容量在3.7至3.9meq/g范围内的ZS-9晶体。
来自使用具有标准搅拌器与挡板的组合的反应器的另一出乎意料的益处是高结晶纯度、高钾交换容量的ZS-9晶体可在不利用任何种晶的情况下进行生产。制备具有高结晶纯度的单一结晶形式的均匀晶体的现有尝试利用种晶。因此，消除种晶的使用的能力是相对于现有技术方法的出乎意料的改进。
如所述，本发明的微孔组合物具有八面体ZrO3单元、四面体SiO2单元和四面体GeO2单元中的至少一种以及任选地八面体MO3单元的骨架结构。这种骨架产生具有包括均一孔直径的晶内孔系统的微孔结构，即孔径是结晶学上规则的。孔的直径可从约3埃以及更大显著变化。
合成时，本发明的微孔组合物将在孔中含有一些碱金属模板剂。这些金属被描述为可交换阳离子，意指其可与其他(二级)A'阳离子交换。通常，A可交换阳离子可与选自以下的A'阳离子交换：其他碱金属阳离子(K+、Na+、Rb+、Cs+)、碱土金属阳离子(Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+)、水合氢离子或其混合物。应理解A'阳离子不同于A阳离子。用于以一种阳离子交换另一种阳离子的方法是本领域熟知的，并且包括使微孔组合物与含有所需阳离子(通常摩尔过量)的溶液在交换条件下相接触。典型地，交换条件包括约25℃至约100℃的温度和约20分钟至约2小时的时间。使用水交换离子以用水合氢离子置换钠离子可需要较多的时间，大约八至十小时。最终产物中存在的具体阳离子(或其混合物)将取决于具体用途和所使用的特定组合物。一种具体组合物是其中A'阳离子为Na+、Ca+2、Mg2+的混合物，Ca+2和Mg2+二者与H+离子的混合物的离子交换剂。
当根据这些方法形成ZS-9时，其可按Na-ZS-9形式回收。当在pH大于9下进行制造方法时，Na-ZS-9的钠含量为大约12至13％重量。Na-ZS-9在室温下在盐酸(HCl)浓度超过0.2M时不稳定，并且在过夜暴露之后将经历结构瓦解。尽管ZS-9在室温下在0.2M HCl中稍微稳定，但在37℃下，所述材料迅速失去结晶性。在室温下，Na-ZS-9在0.1M HCl溶液和/或介于大约6至7的pH下稳定。在这些条件下，在过夜治疗后，Na水平从13％减小至2％。
可通过水洗与离子交换过程的组合或通过用水洗完成Na-ZS-9至H-ZS-9的转化，所述离子交换过程即使用稀强酸例如0.1M HCl的离子交换。用水洗将减小pH值并且使显著分率的ZS质子化，从而减低Na在ZS中的重量分率。可能需要使用较高的浓度在强酸中进行初始离子交换，只要ZS的质子化将有效地保持pH免于降低至ZS分解的水平即可。另外的离子交换可用在水或稀酸中洗涤以进一步降低ZS中钠的水平来完成。根据本发明制备的ZS展现出低于12％重量的钠含量。优选地，钠含量低于9％重量；更优选地钠含量低于6％重量；更优选地钠含量低于3％重量；更优选地钠含量在介于0.05至3％重量的范围内；并且最优选地为0.01重量比％或更低或尽可能低。当质子化(即低钠)时，根据这些技术制备ZS，钾交换容量相对于未质子化的晶体减低。以此方式制备的ZS的钾交换容量大于2.8。在优选方面中，钾交换容量在2.8至3.5meq/g范围内、更优选地在3.05至3.35meq/g范围内，并且最优选地为约3.2meq/g。约3.2meq/g的钾交换容量目标包括在不同批次的ZS晶体之间的所测量的钾交换容量的微小波动。
已发现当在最优结晶条件下生产的ZS晶体质子化时，质子化可导致阳离子交换容量损失。发明人在ZS-9的制造工艺放大过程中已发现在结晶条件低于最优时，所生产的ZS晶体的质子化导致阳离子交换容量相对于未质子化的形式增大。亚最优的结晶条件导致在较大反应容器中维持彻底搅拌的挑战。例如，当将反应容器的尺寸从50加仑增大至125加仑时，生产出具有结晶杂质的ZS-9晶体。然而，利用这种新方法评价质子化H-ZS-9晶体的KEC值提供大于3.1meq/g、更优选地在3.2至3.5meq/g范围内的大于预期的KEC。
钠形式的离子交换剂例如Na-ZS-9在治疗高钾血症中有效于从患者的胃肠道去除过量钾。当将钠形式施用至患者时，水合氢离子置换交换剂上的钠离子，从而导致患者胃和胃肠道的pH值不合意上升。通过体外测试，在酸中耗时大约二十分钟来使钠离子交换剂稳定。
对于体内去除钾离子来说，水合氢离子形式通常具有与钠形式等效的功效，而同时避免钠形式的与患者身体pH变化相关的一些缺点。例如氢化形式具有避免施用后钠在身体内过量释放的优点。这可减轻由过量的钠水平导致的水肿，尤其是当用来治疗急性病状时。另外，施用水合氢离子形式以治疗慢性病状的患者将受益于较低的钠水平，尤其是对于有充血性心力衰竭风险的患者来说。另外，相信水合氢离子形式将具有避免患者尿液的pH值不合意增大的作用。
本发明人已发现缺少添加的钙的ZS组合物可用来从患者抽取过量的钙，这使得这些组合物可用于在高钙血症患者中治疗高钾血症以及用于治疗高钙血症。根据以上方法制备的组合物的钙含量典型地极低，即低于1ppm。本发明人已发现用这些组合物治疗高钾血症还与从患者体内去除显著量的钙相关联。因此，这些组合物尤其可用于治疗高钙血症患者或患有高钾血症的高钙血症患者。
本发明的组合物通过用钙预加载上述ZS组合物来制备。用钙预加载组合物产生在施用至患者时将不会吸收钙的组合物。
用钙(和/或镁)预加载ZS通过使ZS与钙或镁离子的稀溶液相接触来完成，所述稀溶液优选地具有范围为约10-100ppm的钙或镁浓度。预加载步骤可与如上所述交换水合氢离子与钠离子的步骤同时完成。或者，预加载步骤可通过使ZS晶体在其任一制造阶段与含有钙或镁的溶液接触而完成。优选地，ZS组合物包含范围为1至100ppm、优选地1至30ppm并且更优选地介于5与25ppm的钙或镁水平。
本发明的组合物还可通过根据以上所述的方法用镁离子的稀溶液或钙与镁二者的混合物预加载ZS来制备。优选地，镁浓度在约10-100ppm、优选地1-30ppm并且更优选地5-25ppm范围内。用钙与镁二者的混合物预加载的ZS组合物的钙与镁的比率在1:10至10:1、优选地1:5至5:1或更优选地1:2至2:1范围内，其中钙与镁二者的最终浓度不超过以下范围：10-100ppm、优选地1-30ppm、更优选地5-125ppm。不管所使用的二价阳离子如何，预加载的ZS不影响组合物的钾交换浓度。本领域的技术人员应能够确定二价阳离子的适当浓度，以使得ZS的钾交换率不受影响。
ZS的预加载不会导致钾吸收容量降低，并且因此不会损害这些组合物在治疗高钾血症中的用途。相信由于其大小，二价阳离子如钙或镁离子不会完全穿透到ZS的孔中。而是，所加载的二价阳离子仅保持在ZS的表面上。添加的二价阳离子产生不从患者的身体吸收钙并且因此优选临床用于治疗高钾血症的组合物。
在另一实施方案中，质子化的ZS可与羟基加载的阴离子交换剂如氧化锆(OH-ZO)联合，这有助于去除钠、钾、铵、氢以及磷酸根。不受理论约束，从质子化的ZS释放的氢和从OH-ZO释放的氢氧根结合形成水，因此减少“反离子”的浓度，所述反离子减小其他离子的结合。阳离子和阴离子交换剂的结合容量应通过将其一起施用而增大。这种形式的ZS可用于治疗许多不同类型的疾病。在一个实施方案中，使用组合物来从患有肾衰竭的患者去除钠、钾、铵、氢以及磷酸根。
ZS-9晶体具有宽的粒度分布。从理论上来说，直径小于3微米的小颗粒可潜在地吸收到患者的血流中，从而导致不合意作用，如颗粒积聚在患者的泌尿道和尤其患者的肾脏中。可商购的ZS是按以下这种方式制造：低于1微米的一些颗粒被滤出。然而，已发现小颗粒保留在滤饼中，并且直径小于3微米的颗粒的消除要求使用另外的筛分技术。
发明人已发现筛分可用于去除直径低于3微米的颗粒并且去除所述颗粒对含有本发明的ZS组合物的治疗性产品有益。用于颗粒筛分的许多技术可用来完成本发明的目标，这些技术包括手工筛分、空气喷射筛分、筛选或过滤、浮动或颗粒分类的任何其他已知手段。已经受筛分技术的ZS组合物展现出避免涉及ZS的治疗性使用的潜在并发症的所需的粒度分布。一般来说，颗粒的粒度分布并不关键，只要去除过量的小颗粒即可。本发明的ZS组合物展现出中值粒度大于3微米，并且组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中小于5％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于4％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于3％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于2％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于1％的颗粒具有小于3微米的直径；更优选地，组合物中小于0.5％的颗粒具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或仅微量具有小于3微米的直径。中值粒度优选地大于3微米，并且对于某些应用来说，达到大约1,000微米的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中值粒度的范围为5至1000微米、更优选地10至600微米、更优选地15至200微米，并且最优选地20至100微米。
颗粒筛分可在如上所述的离子交换过程之前、期间或之后进行，借此ZS材料的钠含量降低至低于12％。将钠含量降低至低于3％可经数个步骤结合筛分进行，或可完全在筛分步骤之前或之后进行。钠含量低于3％的颗粒在有或无如本文所述的粒度筛分的情况下都可为有效的。
除了筛分或过筛，所需的粒度分布可使用粒化或其他用于生产适当尺寸的颗粒的团聚技术来实现。
在另一实施方案中，ZS组合物可进一步包含附接至其表面上以产生接枝晶体的原子或分子。所接枝的原子或分子优选地通过稳定的共价键附接至ZS的表面上。在一个实施方案中，通过晶体表面上的反应活性基团如硅醇(≡Si-O-H)，将有机硅酸盐部分接枝至ZS组合物的表面上。这可例如通过使用非质子性溶剂来完成。在另一实施方案中，可接枝烷氧基硅烷并且其要求使用对应的醇进行反应。鉴别表面上的游离硅醇基团可通过例如红外光谱法进行。在另一实施方案中，如果待接枝的材料的表面上缺少活性基团，可使用酸性来促进其形成。成功接枝之后，ZS组合物可进一步包含用放射性同位素标记组合物，所述放射性同位素如但不限于C或Si。在替代性实施方案中，ZS组合物还可包含不可交换的离子，如Zr、Si或O的同位素，其可用于质量平衡研究中。
还处于本发明范围内的是，这些微孔离子交换组合物可以粉末形式使用或可通过本领域熟知的手段形成为各种形状。这些各种形状的实例包括药片、挤出物、球形、团粒以及不规则形状的颗粒。还预想所述各种形式可包装在多种已知的容器中。这些容器可包括胶囊、塑料袋、小袋、小包、药囊、剂量包、小瓶、瓶或本领域的技术人员通常已知的任何其他携载装置。
还预想所述各种形式可包装在多种已知的容器中。这些容器可包括胶囊、塑料袋、小袋、小包、药囊、剂量包、小瓶、瓶或本领域的技术人员通常已知的任何其他携载装置。
本发明的微孔离子交换晶体可与其他材料组合来产生展现出所需作用的组合物。ZS组合物可与用于治疗多种疾病的食物、药剂、装置以及组合物相组合。例如，本发明的ZS组合物可与降低毒素的化合物如木炭组合，以加快毒素和毒物去除。在另一实施方案中，ZS晶体可作为ZS-1至ZS-11中两种或更多种形式的ZS的组合存在。在一个实施方案中，ZS的组合可包含ZS-9与ZS-11，更优选地ZS-9与ZS-7，甚至更优选地ZS-9、ZS-11以及ZS-7。在本发明的另一实施方案中，ZS组合物可包含ZS-9的掺混物或混合物，其中所存在的ZS-9大于至少40％、更优选地大于至少60％、甚至更优选地大于或等于70％，其中剩余部分可包含其他形式的ZS晶体(即ZS-1至ZS-11)或其他无定形形式的混合物。在另一实施方案中，ZS-9的掺混物可包含大于约50％至75％之间的ZS-9晶体以及大于约25％至约50％的ZS-7晶体，剩余部分为其他形式的ZS晶体，其中剩余部分的ZS晶体不包括ZS-8晶体。
如所述，这些组合物在从流体吸收各种毒素方面具有特定效用，所述流体选自体液、透析溶液以及其混合物。如本文所用，体液将包括但不限于血液和胃肠液。体还意指任何哺乳动物身体，包括但不限于人、牛、猪、绵羊、猴、大猩猩、马、犬等。本方法特别适于从人体去除毒素。
锆金属酸盐还可形成为药片或其他形状，其可经口摄取并且在离子交换剂通过肠时拾取胃肠液中的毒素，并且最终排泄。在一个实施方案中，ZS组合物可制成包含两种或更多种ZS的圆片、药片、粉末、医用食物、混悬粉末或层状结构。为保护离子交换剂免于胃中的高酸含量，成形的物品可用将不溶解在胃中、但溶解在肠中的各种涂层进行包衣。在一个实施方案中，ZS可成形为随后用肠溶涂层进行包衣的形式或包埋在用于部位特异性输送的部位特异性片剂或胶囊中。
如也已所述，虽然本组合物用多种可交换阳离子(“A”)合成，但优选用二级阳离子(A')交换所述阳离子，所述二级阳离子与血液更相容或不会不利地影响血液。出于这种原因，优选的阳离子为钠、钙、水合氢离子以及镁。优选的组合物是含有以下的那些：钠和钙，钠、钙以及镁，钠和水合氢离子，钠、镁以及水合氢离子，或钠、钙以及水合氢离子，钠、镁和/或镁或钠、钙和/或镁以及水合氢离子。钠和钙和/或镁的相对量可显著变化，并且取决于微孔组成和这些离子在血液中的浓度。如以上所讨论，当钠为可交换阳离子时，需要用水合氢离子置换钠离子，从而降低组合物的钠含量。
如相关美国申请13/371,080中所述的ZS晶体具有增大的阳离子交换容量或钾交换容量，所述美国申请是以引用的方式全部并入。这些容量增大的晶体也可以根据本发明来使用。在配制根据本发明的医药组合物中所用的剂量将根据本领域的技术人员所确定的阳离子交换容量来调整。因此，配制中所用的晶体的量将基于这种确定而变化。由于其较高的阳离子交换容量，可要求较少的剂量实现相同的作用。
本发明的组合物可用于治疗与血清钾水平增高相关的疾病或病状。这些疾病可包括例如慢性或急性肾病，慢性、急性或亚急性高钾血症。对于患有血清钾水平增高的疾病或病状的那些患者，本发明的产品是以特定的降低钾的剂量来施用。所施用的剂量范围为大约1.25-15克(约18-215mg/Kg/天)、优选地大约500至1,000mg/Kg/天并且最优选地大约10克(约140mg/Kg/天)，每天三次。在另一实施方案中，组合物的总施用剂量范围可为大约15-45克(约215-640mg/Kg/天)、优选地24-36克(约350-520mg/Kg/天)，并且更优选地30克(约400mg/Kg/天)。当施用至受试者时，本发明的组合物能够将血清钾水平减小至接近大约3.5-5mmol/L的正常水平。本产品的分子筛能够特定地去除钾，而不影响其他电解质(即，没有低血镁或没有低血钙)。本产品或组合物的使用在没有泻药或用于去除过量血清钾的其他树脂的帮助下完成。
对于更高的KEC组合物，剂量将通常更低，这是由于组合物用于在患者中减低钾水平的有效性增大。对于治疗急性高钾血症来说，剂量范围优选地为大约0.7至800mg/Kg/天、更优选地大约280至500mg/Kg/天，并且最优选地大约390mg/Kg/天。取决于钾交换容量，用于在人患者中治疗急性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约50mg至33g、更优选地每天大约1mg至30g、更优选地每天3至9g，并且最优选地每天大约3g。对于治疗慢性高钾血症来说，剂量范围优选地为0.25至55mg/Kg/天、更优选地5至40mg/Kg/天，并且最优选地大约30mg/Kg/天。用于在人患者中治疗慢性高钾血症的典型日剂量范围将为每天大约0.020至5g、更优选地每天0.05至0.7g，并且最优选地每天大约0.5g。
急性高钾血症要求将血清钾水平立即降低至正常或接近正常水平。本发明的KEC在大约1.3-2.5meq/g范围内的分子筛将能够在施用后约1-8小时的一段时间内将增高的钾水平降低至正常范围内。在一个实施方案中，本发明的产品能够在施用后约至少1、2、4、6、8、10小时内降低增高的水平。降低增高的钾水平所需的剂量范围可为约5-15克、优选地8-12克、更优选地为10克。具有在大约2.5-4.7meq/g范围内的更高KEC的分子筛将更有效地吸收钾。因此，降低增高的钾水平所需的剂量可在约1.25-6克范围内。剂量施用方案可为每天至少一次、更优选地每天三次。
慢性和亚急性高钾血症的治疗将要求维持剂量以保持钾水平接近或在正常血清钾水平内。因而，本发明的产品的施用将低于针对患有急性高钾血症的患者所处方的施用。在一个实施方案中，包含KEC在大约2.5-4.7meq/g范围内的分子筛的组合物将计划用于范围为大约1-5克、优选地1.25-5克、优选地2.5-5克、优选地2-4克、更优选地2.5克的剂量。包含KEC在大约2.5-4.7meq/g范围内的分子筛的组合物将更少地接受，并且将计划用于范围为大约0.4-2.5克、优选地0.8-1.6克、优选地1.25-5克、优选地2.5-5克、更优选地1.25克的剂量。这个患者子集的顺应性是维持正常钾水平中的主要因素。因而，给药方案将因此是重要考虑事项。在一个实施方案中，剂量将每天至少三次、更优选地每天一次给予患者。
本发明的组合物或产品可按便于施用的方式进行配制。例如，本发明的组合物可配制成片剂、胶囊、粉末、细粒、晶体、小包或本领域的技术人员通常已知的任何其他剂型。各种形式可配制成包含介于5-15克、优选地8-12克或更优选地10克的单个剂量，以用于每天、每周或每月多次施用；或其可配制成包含介于15-45克、优选地24-36克或更优选地30克的单一剂量。在替代实施方案中，单个剂型可为至少大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40克。如果剂型是片剂，那么其可配制成细粒、细粒状或配制成挤出的释放形式。胶囊可作为分散型、延时释放分散型或剂量包配制用于每天施用三次。粉末可配制用于重构，含在塑料袋或小包中。本领域的技术人员将认识到以上对剂型的描述并非限制性的，并且其他用于固体的剂型可用于施用本发明的产品或组合物。
令人意外的是，按照具体描述的每天三次给予大约10克(约140mg/Kg/天)(即总计30克(约400mg/Kg/天))来施用本发明的组合物能够降低血清中的钾水平，维持延长的持续时间。发明人已发现当本发明的产品或组合物按照大约10克的剂量每天三次施用时，将血清钾水平降低至正常水平内的作用在2天的急性疗法后可持续5天。然而，预期本发明的产品将以相对快速的方式排出。
如果患者中存在多种病状或疾病，本发明的ZS可用其他药物或治疗改进和/或与其他药物或治疗组合。例如，在一个实施方案中，受试者可呈现有高钾血症与慢性肾病二者，其中可使用Na-ZS组合物。在另一实施方案中，用于治疗慢性肾病的ZS组合物可进一步包含碳酸氢钠与质子化形式的ZS的组合。在另一实施方案中，呈现有高钾血症和慢性心力衰竭的受试者可要求使用质子化的ZS组合物。在另一实施方案中，治疗高钾血症和慢性心脏病将要求不多于10％的钠存在于ZS中，更优选地小于2％的钠。
在本发明的其他实施方案中，本文描述的ZS可进一步与活性炭组合。活性炭具有吸引受试者的系统内循环的有机分子的作用。参见例如HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications,NikolaevV.G.呈现，伦敦。因而，活性炭与ZS的组合将充当具有去除过量钾与有机分子的能力的组合产品。活性炭将包含直径范围为约8埃至约800埃、优选地直径为至少约50埃的众多吸附孔。本发明的ZS组合活性炭将可用于治疗要求去除过量有机材料的许多疾病和/或病状，所述有机材料如但不限于质子、蛋白质以及毒素。例如，本发明的含碳ZS组合物将可用于去除嘧啶类、甲基胍类、胍类、邻羟基马尿酸、对羟基马尿酸、甲状旁腺激素、嘌呤类、酚类、吲哚类、农药、致癌性杂环胺类、抗坏血酸的缀合物、三卤甲烷类、二甲基精氨酸、甲基胺类、有机氯胺类、多胺类或其组合。活性炭组合ZS还将可用于吸附增高水平的胆汁酸、白蛋白、氨、肌酸酐以及胆红素。为进一步改善活性炭与涂覆的ZS的吸附，组合物可进一步用白蛋白层、脂质层、DNA层、肝素层涂覆，从而得到范围为约12％至约35％的附加吸附效率。
活性炭和ZS组合物将可用于治疗呈现有多种疾病或病状的受试者，所述疾病或病状如高钾血症、急性和慢性胃粘膜炎、急性和慢性卡他性肠炎、胃酸过多、夏季腹泻、卡他性黄疸、食物相关毒性感染、肾病、痢疾、霍乱(choloera)、伤寒、肠杆菌携带者、胃灼热、恶心、急性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎和肝硬化、伴发性肝炎、机械性黄疸、肝-肾衰竭、肝昏迷、或其组合。
在另一实施方案中，本文描述的ZS组合物可用于多种方法中，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的组合物，以去除过量水平的钾。在本发明的另一实施方案中，所述方法可包括施用本文所述的ZS的组合，并且可进一步包括另外的组合物以帮助从受试者去除钾，同时去除其他物质如但不限于毒素、蛋白质或离子。
为更全面地说明本发明，阐述以下实施例。应理解所述实施例仅是通过说明方式，并且不旨在作为对如随附权利要求书中所阐述的本发明的宽广范围的不合意限制。
实施例1
通过在7655g H2O中混合2058g胶态二氧化硅(DuPont公司，鉴别为LudoxTM AS-40)、2210g KOH制备溶液。剧烈搅拌数分钟后，添加1471g乙酸锆溶液(22.1重量％ZrO2)。将此混合物再搅拌3分钟，并且将所得凝胶转移至不锈钢反应器中，并且在200℃下水热反应36小时。将反应器冷却至室温，并且真空过滤混合物以分离固体，将所述固体用去离子水洗涤并且在空气中干燥。
分析固体反应产物并且发现其含有21.2重量％Si、21.5重量％Zr、20.9重量％K，灼烧失量(LOI)12.8重量％，这得到式K2.3ZrSi3.2O9.5*3.7H2O。这种产物经鉴别为样品A。
实施例2
通过在1051g H2O中混合121.5g胶态二氧化硅(DuPont公司，鉴别为AS-40)、83.7g NaOH制备溶液。剧烈搅拌数分钟后，添加66.9g乙酸锆溶液(22.1重量％ZrO2)。将其再搅拌3分钟，并且将所得凝胶转移至不锈钢反应器中，并且在200℃、搅拌下水热反应72小时。将反应器冷却至室温，并且真空过滤混合物以分离固体，将所述固体用去离子水洗涤并且在空气中干燥。
分析固体反应产物并且发现其含有22.7重量％Si、24.8重量％Zr、12.8重量％Na，LOI 13.7重量％，这得到式Na2.0ZrSi3.0O9.0*3.5H2O。这种产物经鉴别为样品B。
实施例3
历经15分钟的一段时间，将胶态二氧化硅(DuPont公司，鉴别为AS-40)的溶液(60.08g)缓慢添加至64.52g KOH溶解于224g去离子H2O水中的搅拌溶液中。这之后接着添加45.61g乙酸锆(Aldrich，稀乙酸中15-16重量％Zr)。当这次添加完成后，添加4.75g含水Nb2O5(30重量％LOI)并且再搅拌5分钟。将所得凝胶转移至搅拌式高压釜反应器，并且在200℃下水热处理1天。这段时间后，将反应器冷却至室温，并且真空过滤混合物，用去离子水洗涤固体并且在空气中干燥。
分析固体反应产物并且发现其含有20.3重量％Si、15.6重量％Zr、20.2重量％K、6.60重量％Nb，LOI 9.32重量％，这得到式K2.14Zr0.71Nb0.29Si3O9.2*2.32H2O。部分样品的扫描电子显微镜(SEM)、包括晶体的EDAX指示存在铌、锆以及硅骨架元素。这种产物经鉴别为样品C。
实施例4
向通过在774.5g水中混合141.9g NaOH团粒制备的溶液在搅拌下添加303.8g硅酸钠。向此混合物逐滴添加179.9g乙酸锆(10％乙酸溶液中的15％Zr)。彻底掺混后，将混合物转移至HastalloyTM反应器并且在自生压力、搅拌下加热至200℃，持续72小时。反应时间结束时，将混合物冷却至室温、过滤，并且用0.001M NaOH溶液洗涤固体产物，并且然后在100℃下干燥16小时。通过x射线粉末衍射分析示出产物为纯的ZS-11。
实施例5
向容器添加37.6g NaOH团粒溶解于848.5g水中的溶液，并且向这个溶液在搅拌下添加322.8硅酸钠。向此混合物逐滴添加191.2g乙酸锆(10％乙酸中15％Zr)。彻底掺混后，将混合物转移至HastalloyTM反应器并且在自生条件、搅拌下将反应器加热至200℃，持续72小时。冷却后，过滤产物、用0.001M NaOH溶液洗涤并且然后在100℃下干燥16小时。X射线粉末衍射分析示出产物为ZS-9。
实施例6
将大约57g(按非挥发物计，批次0063-58-30)Na-ZS-9悬浮在约25mL水中。在轻轻搅拌下逐渐添加0.1N HCl溶液，并且用pH计监测pH值。在搅拌下添加总计约178毫升0.1N HCl，过滤混合物，然后用另外1.2升0.1N HCl洗涤液进一步清洗。将材料过滤、干燥并且用去离子水洗涤。所得材料的pH值为7.0。由这一与0.1N HCl进行三次分批离子交换得到的H-ZS-9粉末具有<12％的Na。
如这个实施例中所说明，与稀的强酸进行分批离子交换能够将NA-ZS-9组合物的钠含量降低至所需范围。
实施例7
以2L的增量历经3天，将大约85克(按非挥发物计，批次0063-59-26)Na-ZS-9用大约31升去离子水洗涤，直到清洗液的pH值达到7。将材料过滤、干燥并且用去离子水洗涤。所得材料的pH值为7。由分批离子交换和水洗得到的H-ZS-9粉末具有<12％的Na。
如这个实施例中所说明，水洗能够将NA-ZS-9组合物的钠含量降低至所需范围。
实施例8
使用光散射衍射技术分析单独批次的ZS-9晶体。粒度分布和其他测量的参数示出在图2-4中。d(0.1)、d(0.5)以及d(0.9)值表示10％、50％以及90％的尺寸值。累积粒度分布示出在图4-6中。如从下图可见，直径低于3微米的颗粒的累积体积在大约0.3％至大约6％范围内。另外，不同批次的ZS-9具有不同的粒度分布，变化水平的颗粒具有小于3微米的直径。
实施例9
使ZS-9的晶体经受筛分以去除小直径颗粒。分析使用不同尺寸的筛筛分的ZS-9晶体的所得粒度分布。如下图中所示出，可使用适当筛目大小的筛减低并且消除直径低于3微米的颗粒的分率。不筛分时，大约2.5％(百分比)的颗粒具有低于3微米的直径。参见图5。用635目筛筛分时，直径低于3微米的颗粒的分率降低至大约2.4％。参见图6。用450目筛筛分时，直径低于3微米的颗粒的分率进一步降低至大约2％。参见图7。当使用325目筛时，直径低于3微米的颗粒的分率进一步降低至大约0.14％。参见图8。最终，230目筛将低于3微米的颗粒的分率降低至0％。参见图9。
这个实施例中呈现的筛分技术说明可针对ZS-9获得提供几乎没有或没有低于3微米的颗粒的粒度分布。应理解根据实施例5的ZS-9或根据实施例6和7的H-ZS-9可如这个实施例中所传授般进行筛分，以提供所需粒度分布。具体地说，本文所公开的优选粒度分布可使用这个实施例中针对ZS-9与H-ZS-9的技术获得。
实施例10
在比格犬(Beagle)中进行14天重复剂量经口毒性研究与恢复。在比格犬中进行这一GLP顺应性经口毒性研究，以评估在历经12h时段以6h间隔、每天三次在食物中至少连续14天施用时ZS-9的潜在经口毒性。在主体研究中，将ZS-9以0(对照)、325、650或1300mg/kg/剂量的剂量施用至3只犬/性别/剂量。分配给恢复研究的另外2只犬/性别/剂量与主体研究的动物并行地接受0或1300mg/kg/剂量，并且保持中断处理，持续另外10天。使用校正因子1.1274来校正ZS-9的水含量。使用剂量记录确认剂量施用的准确性。
在适应期(第-7天至第-1天)，训练犬以6h的间隔吃3份湿的犬粮。在处理过程中，将必需量的测试物品(基于最近记录的体重)与约100g湿的犬食混合，并且以6h间隔提供给犬。在消耗最后的日剂量之后提供另外的干的食物。每只犬接受相同量的湿的犬食。在抵达时并且在第-2、-1、6、13以及20天记录体重。在适应、处理以及恢复期每天进行临床观察两次。在处理过程中每天测量湿的和干的食物消耗。测试前(第-1天)和第13天收集血液和尿液样品用于分析血清化学、血液学、凝结、以及尿分析参数。测试前(第-6/7天)和第7天(雌性)或第8天(雄性)进行眼科检查。测试前(第-1天)和第11天进行心电图评价。在研究终止(第14天-主体研究，和第24天-恢复研究)时，进行尸检检查，对方案规定的器官重量进行称重，并且在显微镜下检查所选择的组织。
历经12h时段以6h间隔、每天三次持续14天与食物一起经口施用325、650以及1300mg ZS-9/kg/剂量可良好耐受。临床体征被限制为在第二周处理过程中，在325mg/kg/剂量的一些犬以及在所有接受≥650mg/kg/剂量的动物的粪便中观察到白色材料，推定其为测试物品。对体重、体重变化、食物消耗、血液学以及凝结参数或眼科以及ECG评估没有副作用。
没有与施用ZS-9相关联的宏观发现结果。在显微镜下，在处理动物的肾脏中观察到最小程度至轻度病灶性和/或多病灶性炎症，但在对照动物中未观察到。所述病变在650和1300mg/kg下具有类似的发病率和严重性，并且在325mg/kg下频率和严重性更低。在一些犬中，炎症是单侧的，而不是双侧的，并且在一些情况下与膀胱和输尿管起点的炎症相关联。总之，这些观察结果表明：除直接肾脏损伤以外的因素，如ZS-9处理的犬的尿液组成的改变，可导致对亚临床泌尿道感染的易感性增大，但在这些组织中甚至观察不到微生物。在恢复动物中，炎症在雌性中完全消退，并且在雄性中部分消退，这表明无论炎症的病因是什么，其在停止给药后是可逆的。
以下汇总了在用ZS-9处理的比格犬中观察到的混合型白细胞炎症的增大的发病率。
还在以650mg/kg/剂量给药的雌性的肾盂和尿液中观察到最小程度急性膀胱炎症和未鉴别出的晶体，如以下所总结。
在第2组或第4组雌性或在任何ZS-9处理的雄性中未鉴别到晶体。
在两个研究中，应注意与对照相比，尿液pH值增高，并且假定尿液pH值和/或尿液组成的变化影响尿液溶质的溶解性，从而导致晶体形成，这引起泌尿道刺激和/或对泌尿道炎症(UTI)的易感性增大。
尿液晶体的描述(长、细而又尖的团簇)结合粒度曲线和测试物品的不溶性使得这些晶体极其不可能是ZS-9。
实施例11
制备ZS-9的晶体并且命名为“ZS-9未筛分”。对ZS-9晶体根据实施例10的程序进行筛分，并且筛分后的样品命名为“ZS-9>5μm”。ZS-9的晶体的另一样品根据以上实施例6的程序进行离子交换，并且然后根据实施例10的程序进行筛分。所得H-ZS-9晶体命名为“ZS-9+>5μm”。
设计以下14天研究以示出粒度和颗粒形式对尿液pH值和尿液中晶体的存在的影响。通过与湿的犬食相混合，将以上化合物经口施用给比格犬。方案为按以下方式历经12小时以6小时的间隔每天3次进行施用。
研究设计
*未针对水进行校正
ZS-9+＝pH中性晶体
下表概括观察、毒代动力学评估、实验室研究(血液学、尿分析)以及终末程序
这些测试示出本发明的ZS尤其适用于治疗高钾血症。
实施例12
通过在标准5-G结晶容器中反应来制备ZS-9晶体。
反应物制备如下。22L莫顿烧瓶装备有顶部搅动器、热电偶、以及平衡的加料漏斗。用去离子水(3.25L)装填烧瓶。以大约100rpm起始搅拌，并且将氢氧化钠(1091g NaOH)添加至烧瓶。随着氢氧化钠溶解，烧瓶内容物温升。搅拌溶液并且冷却至小于34℃。添加硅酸钠溶液(5672.7g)。历经43分钟，向这一溶液添加乙酸锆溶液(3309.5g)。将所得悬浮液再搅拌22分钟。将种晶ZS-9(223.8g)添加至反应容器，并且搅拌大约17分钟。
在去离子水(0.5L)帮助下，将混合物转移至5G帕尔压力容器。容器具有平滑的壁和标准搅拌器。反应器中不存在冷却盘管。将容器密封并且将反应混合物以大约275-325rpm搅拌，并历经4小时加热至185+/-10℃，然后在184-186℃下保持并浸泡72小时。最后，反应物然后历经12.6小时冷却至80℃。在去离子水(18L)帮助下，过滤所得白色固体。用去离子水(125L)洗涤固体，直到洗脱滤液的pH值小于11(9.73)。将湿滤饼在真空(25英寸Hg)中在95-105℃下干燥48小时，以得到2577.9g(107.1％)呈白色固体状的ZS-9。
在这个实施例中获得的ZS-9的XRD图在图10中示出。这种材料的FTIR图在图11中示出。这些XRD和FTIR光谱的特征在于存在典型地与ZS-11结晶形式相关联的吸收峰。另外，由于晶体杂质(例如，ZS-9组合物中存在ZS-11晶体)，与ZS-9相关联的峰展现出显著的扩展。例如，FTIR光谱示出在764和955cm-1附近有显著的吸收。这个实施例的XRD图展现出显著的噪声，和在7.5、32以及42.5的2θ值处不良界定的峰。
实施例13
根据以下代表性实施例制备高容量ZS-9晶体。
反应物制备如下。22L莫顿(Morton)烧瓶装备有顶部搅动器、热电偶、以及平衡的加料漏斗。用去离子水(8,600g，477.37摩尔)装填烧瓶。以大约145-150rpm起始搅拌，并且将氢氧化钠(661.0g，16.53摩尔NaOH，8.26摩尔Na20)添加至烧瓶。随着氢氧化钠溶解，烧瓶内容物历经3分钟的一段时间从24℃温升至40℃。将溶液搅拌一小时，以允许初始的温升退落。添加硅酸钠(5,017g，22.53摩尔SO2，8.67摩尔Na20)。历经30分钟，通过加料漏斗向此溶液添加乙酸锆溶液(2,080g，3.76摩尔Zr02)。将所得悬浮液再搅拌30分钟。
在去离子水(500g，27.75摩尔)帮助下，将混合物转移至5G帕尔压力容器型号4555。反应器配备有冷却盘管，其具有蜿蜒构造以在反应器内、邻近搅拌器提供挡板状结构。冷却盘管未装填热交换流体，因为其在这个反应中仅用于邻近搅拌器提供挡板状结构。
将容器密封并且将反应混合物以大约230-235rpm搅拌，并历经7.5小时从21℃加热至140-145℃，并且在140-145℃下保持10.5小时，然后历经6.5小时加热至210-215℃，其中获得295-300psi的最大压力，然后在210-215℃下保持41.5小时。随后，历经4.5小时的一段时间将反应器冷却至45℃。在去离子水(1.0KG)帮助下，过滤所得白色固体。用去离子水(40L)洗涤固体，直到洗脱滤液的pH值小于11(10.54)。将湿滤饼的代表性部分在真空(25英寸Hg)中在100℃下干燥过夜，以得到1,376g(87.1％)呈白色固体状的ZS-9。
所获得的ZS-9的XRD图在图12中示出。这种材料的FTIR图在图13中示出。这些XRD和FTIR光谱在与实施例12(图10-11)的光谱相比时展现出没有扩展的轮廓清晰的峰，并且不存在与除ZS-9以外的结晶形式相关联的峰(例如ZS-11峰)。这个实施例说明反应器内挡板状结构的存在是如何急剧且出乎意料地提高因此获得的晶体的质量的。尽管不希望受理论约束，但发明人理解挡板提供附加的紊流，在反应进行时这使固体(即，晶体)提升并且使得晶体更均匀地悬浮在反应容器内。这种改进的悬浮允许更完全地反应成所需的结晶形式，并且降低ZS的不合意结晶形式在最终产物中的存在。
实施例14
根据以下方案测定ZS(ZS-9)的钾交换容量(KEC)。
此测试方法使用能够梯度引入溶剂的HPLC和阳离子交换检测。柱是分析型IonPac CS12A(2×250mm)。流速为0.5mL/分钟，运行时间为大约8分钟。柱温设定为35℃。注射体积为10μL并且针洗涤液是250μL。泵在恒溶剂模式下操作，并且溶剂为去离子水。
通过精确称重并且记录约383mg的氯化钾(ACS级)重量、将其转移至100μL塑料容量瓶来制备标准贮备液。用溶剂将材料溶解并稀释至体积，之后进行混合。标准贮备液的K+浓度为2000ppm(2mg/mL)。通过精确称重、记录并且转移约112mg的ZS-9到20mL塑料小瓶中制备样品。将20.0mL的2000ppm钾标准贮备液吸移到小瓶中，并且封闭容器。将样品小瓶置于腕式振荡器上并且振动至少2小时，但不超过4小时。通过0.45pm PTFE过滤器将样品制备溶液过滤到塑料容器中。将750pL样品溶液转移到100mL塑料容量瓶中。用去离子水将样品稀释至体积，并且混合。初始K+浓度为15ppm(15μg/mL)。
将样品注射到HPLC中。图14示出空白溶液色谱图的实例。图15示出测定标准溶液色谱图的实例。图16示出示例性样品色谱图。使用下式计算钾交换容量：
KEC为钾交换容量，单位：mEq/g。钾的初始浓度(ppm)为IC。钾(ppm)的最终浓度为FC。等效重量(原子量/价态)为Eq wt。样品制备中标准的体积(L)为V。用于样品制备的ZS-9的重量(mg)为Wtspl。水含量(LOD)的百分比(％)为水％。
根据以上提及的程序，测试根据实施例12的程序、即在没有挡板(例如内部冷却盘管结构)的反应器中产生的ZS-9的三个样品的钾交换容量(KEC)。同样，根据此程序测试根据实施例13在具有充当挡板的冷却盘管的反应器中产生的ZS-9的三个样品。下表3中的结果示出实施例13的程序和结晶容器中挡板的存在使得钾交换容量急剧增大。
实施例15
使用内部冷却盘管来在反应器内提供挡板状结构仅对大约5加仑的小反应器是可行的，因为更大的反应器不易于装备、并且典型地不利用冷却盘管。
发明人设计了一种用于大规模生产高纯度、高KEC ZS-9晶体的反应器。大规模反应器典型地利用夹套、而不是悬在反应室内的盘管来实现至反应室的传热。常规200L反应器100示出在图17中。反应器100具有平滑的壁和延伸到反应器的中心的搅拌器101。反应器100还具有热电偶套管102和底部出口阀103。发明人已设计了改进的反应器200(图18)，其也具有搅拌器201、热电偶套管202以及底部出口阀203。改进的反应器200在其侧壁上具有挡板结构204，其与搅拌器201相组合以在反应过程中提供晶体的显著的提升和悬浮，并且产生高纯度、高KEC ZS-9晶体。除了挡板结构204以外，改进的反应器还可包括用于在结晶过程中控制反应温度的冷却或加热夹套。示例性且非限制性挡板设计的细节示出在图19中。优选地，反应器具有至少20L、更优选地200L或更大、或在200L至30,000L范围内的容积。
实施例16
已发现本文公开的微孔ZS组合物在治疗高钾血症过程中从患者体内吸收显著量的钙。在这个实施例中，将实施例1-9和12-13的组合物施用至正进行高钾血症治疗的高钙血症患者。将这些组合物施用至患有高钾血症的高钙血症患者可降低患者中的钾水平与钙水平二者。
实施例17
进一步处理实施例1-9和12-13的组合物以用钙、镁或钙与镁二者的混合物加载所述组合物。获得实施例1-9和12-13的ZS的晶体。然后，通过使晶体与含有浓度介于10与100ppm之间的钙离子、镁离子、或钙与镁二者的溶液接触，使晶体经受离子交换过程。所得ZS组合物对于吸收钾、而同时避免吸收过量的钙是有效的。
实施例18
使ZS晶体与钙浓度为30ppm、45ppm以及60ppm的钙溶液接触。除了针对各浓度测定饱和前基线水平之外，针对各浓度测定饱和步骤之后钙吸取的量。ZS晶体饱和后，脱去上清液并且用等体积USP级水置换，并搅拌20分钟。这个步骤进行两次。第二次洗涤步骤完成后，去除水并且将样品以3000rpm离心5分钟。然后，将ZS晶体样品置于75℃烘箱中直到干燥，大约2小时。样品干燥后，如实施例14进行准备以测定钾交换容量。还测定未结合钙的量。
实施例19
使ZS晶体与镁浓度为30ppm、45ppm以及60ppm的镁溶液接触。除了针对各浓度测定饱和前基线水平之外，针对各浓度测定饱和步骤之后钙吸取的量。ZS晶体饱和后，脱去上清液并且用等体积USP级水置换，并搅拌20分钟。这个步骤进行两次。第二次洗涤步骤完成后，去除水并且将样品以3000rpm离心5分钟。然后，将ZS晶体样品置于75℃烘箱中直到干燥，大约2小时。样品干燥后，如实施例14进行准备以测定钾交换容量。还测定未结合镁的量。
实施例20
使ZS晶体与包含钙与镁二者(比率范围为1:10至10:1)的溶液接触，其中所述溶液的最终钙与镁浓度为30ppm、45ppm以及60ppm。除了针对各浓度测定饱和前基线水平之外，针对各浓度测定饱和步骤之后钙吸取的量。ZS晶体饱和后，脱去上清液并且用等体积USP级水置换，并搅拌20分钟。这个步骤进行两次。第二次洗涤步骤完成后，去除水并且将样品以3000rpm离心5分钟。然后，将ZS晶体样品置于75℃烘箱中直到干燥，大约2小时。样品干燥后，如实施例14进行准备以测定钾交换容量。还测定未结合钙和镁的量。
实施例21
将实施例1-9和12-13的ZS的晶体施用至高钙血症患者以治疗高钾血症。这些组合物降低患者中钙和钾的水平。
通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施例和用途对于本领域的技术人员将显而易见。本文列举的所有参考文献、包括所有美国和国外专利以及专利申请是以引用的方式明确且完全并入本文中。说明书和实施例仅旨在被考虑为示例性的，本发明的真正范围和精神由以下权利要求书指示。

Claims (64)

1.一种阳离子交换组合物，其包含式(I)的硅酸锆：
ApMxZr1-xSinGeyOm  (I)
其中
A为钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物；
M为至少一种骨架金属，其中所述骨架金属为铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物；
“p”的值为约1至约20；
“x”的值为0至小于1；
“n”的值为约0至约12；
“y”的值为0至约12；
“m”的值为约3至约36；并且1≤n+y≤12；
其中所述组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且所述组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径，并且所述组合物展现出低于12重量％的钠含量和1至100ppm的二价阳离子含量。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述钠含量小于6重量％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述钠含量介于0.05至3重量％之间。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述钠含量小于0.01重量％。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中小于4％的颗粒具有小于3微米的直径。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中小于1％的颗粒具有小于3微米的直径。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述中值粒度范围为5至1000微米。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述中值粒度范围为20至100微米。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物展现出指示至少以下d间距值的x射线粉末衍射光谱：
具有第一强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一d间距；
具有第二强度值的在5.3-6.1范围内的第二d间距，其中所述第二强度值小于所述第一强度值；
具有第三强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三d间距；
具有第四强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四d间距；以及
具有第五强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五d间距，其中所述第三、第四以及第五强度值各自低于所述第一以及第二强度值。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述二价阳离子为碱土金属。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述二价阳离子为钙、镁、或钙与镁的组合。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述钙与镁的组合的比率范围为1:10至10:1。
13.一种阳离子交换组合物，其包含式(I)的硅酸锆：
ApMxZr1-xSinGeyOm  (I)
其中
A为钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物；
M为至少一种骨架金属，其中所述骨架金属为铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物；
“p”的值为约1至约20；
“x”的值为0至小于1；
“n”的值为约0至约12；
“y”的值为0至约12；
“m”的值为约3至约36；并且1≤n+y≤12；
其中所述组合物展现出介于1与100ppm之间的二价阳离子含量。
14.如权利要求13所述的组合物，其中钾交换容量介于3.7与4.7meq/g之间。
15.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且所述组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径，并且所述组合物展现出低于12％重量的钠含量。
16.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物展现出指示至少以下d间距值的x射线粉末衍射光谱：
具有第一强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一d间距；
具有第二强度值的在5.3-6.1范围内的第二d间距，其中所述第二强度值小于所述第一强度值；
具有第三强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三d间距；
具有第四强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四d间距；以及
具有第五强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五d间距，其中所述第三、第四以及第五强度值各自低于所述第一以及第二强度值。
17.如权利要求13所述的组合物，其中所述钾交换容量大于4.0meq/g。
18.如权利要求13所述的组合物，其中所述钾交换容量大于4.4meq/g。
19.如权利要求13所述的组合物，其中所述钾交换容量介于3.7与4.7meq/g之间。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且所述组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径，并且所述组合物展现出低于12％重量的钠含量。
21.如权利要求13所述的组合物，其中所述二价阳离子为碱土金属。
22.如权利要求13所述的组合物，其中所述二价阳离子为钙、镁、或钙与镁的组合。
23.如权利要求13所述的组合物，其中所述钙与镁的组合的比率范围为1:10至10:1
24.一种药品，其包含呈胶囊或片剂形式的权利要求1所述的组合物。
25.一种药品，其包含呈胶囊或片剂形式的权利要求13所述的组合物。
26.一种药品，其包含呈胶囊或片剂形式的权利要求20所述的组合物。
27.一种治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1所述的组合物。
28.一种治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求13所述的组合物。
29.一种治疗高钾血症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求20所述的组合物。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述患者患有急性高钾血症。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述患者被施用大约0.7至1,500mg/Kg/天的剂量。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述患者被施用大约500至1,000mg/Kg/天的剂量。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述患者被施用大约700mg/Kg/天的剂量。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述患者患有慢性高钾血症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述患者被施用大约0.25至100mg/Kg/天的剂量。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述患者被施用大约10至70mg/Kg/天的剂量。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述患者被施用大约50mg/Kg/天的剂量。
38.如权利要求27所述的方法，其中所述患者有充血性心力衰竭的风险。
39.如权利要求27所述的方法，其中所述患者患有由增高的钠水平导致的水肿。
40.一种用于制备权利要求1所述的组合物的方法，其包括：
在反应器中提供包含硅酸钠与乙酸锆的反应混合物；
在一个或多个挡板状结构存在下用搅拌器搅拌所述反应混合物；
从所述反应器获得所述阳离子交换组合物，其中所述挡板状结构的存在使所得组合物的结晶纯度和钾交换容量增大；以及
使所述组合物与浓度范围为5至500ppm的二价阳离子相接触。
41.如权利要求40所述的方法，其进一步包括以下步骤：使所述硅酸锆与强酸的稀溶液和/或水接触。
42.如权利要求40所述的方法，其进一步包括以下步骤：筛分所述阳离子交换组合物以产生所需的粒度分布。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述二价阳离子为钙、镁、或钙与镁的组合。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述钙与镁的组合的比率范围为1:10至10:1
45.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与浓度范围为10至100ppm的钙离子相接触。
46.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与浓度范围为30至60ppm的钙离子相接触。
47.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与浓度范围为10至100ppm的镁离子相接触。
48.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与浓度范围为30至60ppm的镁离子相接触。
49.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与比率范围为1:10至10:1的钙离子与镁离子的混合物相接触，其中钙与镁的最终浓度范围为约0至100ppm。
50.一种根据权利要求40所述的方法制备的微孔硅酸锆组合物，其中使所述组合物与比率范围为1:10至10:1的钙离子与镁离子的混合物相接触，其中钙与镁的最终浓度范围为约30至60ppm。
51.一种在权利要求40所述的反应器内制备微孔硅酸锆组合物的方法，其包括：
在所述反应器中提供包含硅酸钠与乙酸锆的反应混合物；
用所述反应器的所述搅拌器和挡板状结构搅拌所述反应混合物；
从所述反应器获得所述微孔硅酸锆，其中所述微孔硅酸锆的钾交换容量大于2.5meq/g；以及
使所述组合物与浓度范围为5至500ppm的二价离子相接触。
52.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与浓度范围为10至100ppm的钙离子相接触。
53.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与浓度范围为30至60ppm的钙离子相接触。
54.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与浓度范围为10至100ppm的镁离子相接触。
55.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与浓度范围为30至60ppm的镁离子相接触。
56.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与比率范围为1:10至10:1的钙离子与镁离子的混合物相接触，其中钙与镁的最终浓度范围为约0至100ppm。
57.如权利要求51所述的方法，其中使所述组合物与比率范围为1:10至10:1的钙离子与镁离子的混合物相接触，其中钙与镁的最终浓度范围为约30至60ppm。
58.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物的FTIR光谱在大约764和955cm-1处不包括吸收峰。
59.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物的XRD图在7.5、32或42.5的2θ值处未指示明显的峰。
60.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物展现出范围为5至30ppm的钙含量。
61.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物展现出范围为5至30ppm的钙含量。
62.如权利要求40所述的方法，其中所述组合物展现出介于1与100ppm之间的钙含量。
63.如权利要求51所述的方法，其中所述组合物展现出介于1与100ppm之间的钙含量。
64.一种治疗高钙血症患者的高钾血症的方法，其包括施用阳离子交换组合物，所述组合物包含式(I)的硅酸锆：
ApMxZr1-xSinGeyOm   (I)
其中
A为钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物；
M为至少一种骨架金属，其中所述骨架金属为铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物；
“p”的值为约1至约20；
“x”的值为0至小于1；
“n”的值为约0至约12；
“y”的值为0至约12；
“m”的值为约3至约36；并且1≤n+y≤12；
其中所述组合物展现出大于3微米的中值粒度，并且所述组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径，并且所述组合物展现出低于12％重量的钠含量和低于1ppm的钙含量。
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