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CN104922116A - 甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的用途 - Google Patents

甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的用途 Download PDF

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CN104922116A
CN104922116A CN201410109156.3A CN201410109156A CN104922116A CN 104922116 A CN104922116 A CN 104922116A CN 201410109156 A CN201410109156 A CN 201410109156A CN 104922116 A CN104922116 A CN 104922116A
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Abstract

本发明公开了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤；和/或，抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。本发明所涉及的化合物能够下调P13K/Akt信号通路中Akt磷酸化水平，作用效果与新型小分子靶向药物MK2206相当；而细胞水平的研究发现，以NY1为代表的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞具有良好的增殖抑制效果，与MK2206有所不同的是，NY1对PTEN缺失型的细胞作用效果更好。

Description

甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的抗肿瘤用途。
背景技术
肿瘤是目前人类所面临的最严重的公共健康问题，近年来肿瘤每年造成全球数百万人死亡，开发高效低毒的抗肿瘤药物成为肿瘤治疗的关键所在。目前，抗肿瘤药物研发的重点已经由细胞毒类药物的开发转移到靶向药物的开发。伊马替尼的成功上市，让人们看到了治愈肿瘤的希望，由此小分子靶向药物的开发进入了蓬勃发展的时期，各个与肿瘤相关的信号通路抑制剂相继上市，取得了巨大的成功。
研究发现，PI3K/Akt信号通路异常活化存在于多种肿瘤中，其中Akt磷酸化而活化是该条通路活化的关键步骤，Akt的T308位点和S473位点同时活化是Akt活化的必要条件。PI3K/Akt信号通路抑制剂开发已经成为抗肿瘤药物研发的热点，目前已有数十个该类型药物处于临床试验阶段，MK2206和Triciribine就该类型药物的典型，临床治疗结果显示效果显著，有着很好的开发前景。鉴于PI3K/Akt信号通路的异常活化在肿瘤中的普遍存在，成功开发此类药物必然能取得良好的社会效益和经济效益。
苯并咪唑酮是咪唑环上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工业中作为中间体具有非常广泛的用途(Jolanta S.et al.Dyes and pigments.2001，15-27)。除此之外，苯并咪唑酮衍生物也具有明显的药理活性，作为临床用药普遍应用，如第二代抗组胺药物奥沙米特就属于苯并咪唑酮衍生物(Iwamoto K.，et al.Arzneimittel-forschung-drug Research.2001，51：971-976.)。中国专利申请CN201110326737.9中，申请人在在苯并咪唑酮N3位引入甲基丙烯酰基后，所得甲基丙烯酰基苯并咪唑酮(甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮)衍生物表现出了极高的抗细菌活性。同时在该专利申请中公开了此类化合物的制备方法，并给了具体结构。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物在抗肿瘤治疗方面的应用。
本发明的第一方面，提供了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。
在另一优选例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有式I结构；
其中，
R代表：
氢；C1～C8的烷基；或任选被氰基，卤素，苯环，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C1～C8烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基；或任选被氰基，卤素，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C3～C8链烯基或C3～C8炔基；苯基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，苯甲酰基；
Y代表：
氢；或选自下列的1～4个取代基：卤素，硝基，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N,N-二甲基胺基甲酰基，N,N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；
或者Y代表：
其中，Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子。
在另一优选例中，所述R代表：氢，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，2-氰乙基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基，苯基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，羧基，硝基，氰基；
Y代表：氢，或选自下列的1～4个取代基：氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N,N-二甲胺基，N,N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯甲基，2-氯乙基，2-氯丙基，甲酰基，乙酰基，苯基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基，环丙烷，羟基，甲氧基，乙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，溴甲氧基，2-溴乙氧基，2-溴丙氧基，羧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基。
在另一优选例中，所述R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺基，N-乙胺基，N,N-二甲胺基，N,N-二乙胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，硝基，氰基；
或者，Y代表：
其中，Z3代表氢，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基；Z4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基。
在另一优选例中，所述R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基。
在另一优选例中，所述的药物组合物或试剂用于降低Akt活化水平。
在另一优选例中，所述的药物组合物或试剂还用于抑制Akt的磷酸化。
在另一优选例中，所述磷酸化包括Akt S473位点的磷酸化。
在另一优选例中，所述的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物选自式NY1至NY18所示结构的化合物：
或其组合。
在另一优选例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物选自式NY1和NY3所示结构的化合物：
或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞选自：肝癌、宫颈癌、神经胶质瘤、结肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌和黑色素瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤或肿瘤细胞为PTEN突变(PTEN表达水平下降)或缺失的肿瘤或肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述肿瘤或肿瘤细胞为前列腺癌。
在另一优选例中，所述的肿瘤细胞选自下组：PC-3、A549、SGC-7901、Hela、H4、FHCC98、SMMC7721、BEL7404、A498、SW1116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、DU145、U87-MG、Wi38、H1299，或其组合。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞选自下组：PC-3、A549、SGC-7901、Hela、H4、FHCC98、SMMC7721、或其组合。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(a)甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药；和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例，所述的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物包括式I化合物。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物还包括细胞毒类药物(例如，但不限于DNA干扰剂(例如顺铂或多柔比星))和/或抗代谢类药物(例如，但不限于嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物)。
在另一优选例中，所述细胞毒类药物选自：蒽环类抗生素、紫杉醇类、长春碱类、喜树碱类、烷化剂类、铂类或其组合。
在另一优选例中，所述抗代谢类药物选自：甲氨蝶呤、五氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷或其组合。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物中甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的含量为0.01-99wt%，较佳地为0.1-90wt%。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物还用于诱导肿瘤细胞凋亡。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物还用于干扰肿瘤细胞增殖。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物还用于调控肿瘤细胞的细胞周期；和/或
所述药物或药物组合物还用于阻滞细胞周期。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物用于诱导肿瘤细胞产生G1周期阻滞。
在另一优选例中，所述药物或药物组合物还用于抑制肿瘤细胞的转移。
本发明的第三方面，提供了一种体外非治疗性的下调PI3K/Akt通路的活性和/或调节细胞周期的方法，所述方法包括步骤：在式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药存在下，培养所述细胞，从而在所述细胞中下调PI3K/Akt通路的活性和/或调节细胞周期。
在另一优选例中，所述细胞为肿瘤细胞，较佳地所述肿瘤细胞选自：肝癌、宫颈癌、神经胶质瘤、结肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞选自下组：PC-3、A549、SGC-7901、Hela、H4、FHCC98、SMMC7721、BEL7404、A498、SW1116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、DU145、U87-MG、Wi38、H1299细胞，或其组合；更佳地选自下组：PC-3、A549、SGC-7901、Hela、H4、FHCC98、SMMC7721细胞，或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐或前药的有效浓度为0.01nM-1mM，较佳地为0.1nM-500μM，最佳地为1nM-100μM(微摩尔每升)。
在另一优选例中，所述式I化合物的作用时间为2～96h。
在另一优选例中，所述式I化合物的作用时间为1～30天。
本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性抑制细胞生长或诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括步骤：在式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药存在下，培养所述细胞。
在另一优选例中，所述细胞为肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01nM/L-1mM/L，较佳地为0.1nM/L-500μM，最佳地为1nM/L-100μM。
在另一优选例中，当作用于生物体体外时，所述式I化合物的作用时间为2～96h。
本发明的第五方面，提供了一种式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种应用：
(i)抑制肿瘤细胞生长；
(ii)诱导肿瘤细胞凋亡；
(iii)干扰肿瘤细胞增殖；
(iv)调控肿瘤细胞的细胞周期；
(v)抑制肿瘤细胞的转移；
(vi)下调PI3K/Akt通路的活性；
(vii)降低Akt活化水平；
(viii)抑制Akt的磷酸化；
(ix)抑制Akt S473位点的磷酸化；和
(x)治疗或预防肿瘤。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
本发明的第六方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括：对需要治疗的对象施用治疗有效量的所述式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物。
在另一优选例中，所述施用持续1～360天，较佳地1～180天，更佳地为1～60天。
本发明的第七方面，提供了一种用于治疗或抑制肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物含有(a)药学上可接受的载体和(b)式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，
式中，各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂型。
本发明的第八方面，提供了一种药盒，所述药盒包含：
一容器，以及位于所述容器内的式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体；
一说明书，所述说明书记载了将所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物用于选自下组的一种或多种应用：
(i)抑制肿瘤细胞生长；
(ii)诱导肿瘤细胞凋亡；
(iii)干扰肿瘤细胞增殖；
(iv)调控肿瘤细胞的细胞周期；
(v)抑制肿瘤细胞的转移；
(vi)下调PI3K/Akt通路的活性；
(vii)降低Akt活化水平；
(viii)抑制Akt的磷酸化；
(ix)抑制Akt S473位点的磷酸化；和
(x)治疗或预防肿瘤。
在另一优选例中，所述药盒还包括额外的抗癌药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示蛋白质免疫印迹测定部分NY系列化合物对Akt磷酸化的影响。
如图所示，MK2206(默克公司开发的候选新药，处于临床二期试验阶段)，NY1，NY3都能显著的降低Akt磷酸化水平，抑制肿瘤中普遍存在的Akt过度活化是肿瘤药物开发的重要策略，本结果表明NY系列化合物与MK2206作用类似，都能显著抑制Akt磷酸化，从而起到抗肿瘤作用。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物可有效地抑制肿瘤细胞的生长。进一步实验证明，该类化合物能够有效抑制PI3K/Akt信号通路。在此基础上完成了本发明。
具体地，实验结果表明，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物(NY系列)能够显著抑制Akt的S473位点磷酸化，降低Akt活化水平，从而抑制PI3K/Akt信号通路的活性，起到靶向抗肿瘤的作用。
术语
如本文所用，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
术语“C1～C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3～C10环烷基”指具有3～10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C2～C10烯基”指具有1～10个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或类似基团。
术语“C2～C10炔基”指具有1～10个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
术语“C6～C10芳基”指具有6～10个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“C1～C10杂芳基”指具有1～10个碳原子的杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、呋喃基，或类似基团。
术语“C1～C10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C6～C10芳基-氧基”指具有6-10个碳原子的直链或支链芳基-氧基，例如苯基-氧基、萘基-氧基，或类似基团。
术语“C1～C10杂芳基-氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链杂芳基-氧基，例如吡啶基-氧基、呋喃基-氧基，或类似基团。
术语“C1～C10酰基”指具有“-CO-烷基”结构，优选为具有“-CO-C1～C10烷基”结构的基团，例如甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、或类似基团。
术语“C1～C10酯基”指具有烷基-COO-结构，优选为具有C1～C10烷基-COO-结构的基团，例如CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、：(CH3)2CHCOO-、nC4H9COO-、tC4H9COO-，或类似基团。
术语“C1～C10磺酰基”指具有“-SO2-烷基”结构，优选为具有“-SO2-C1～C10烷基”结构的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、或类似基团。
术语“C1～C20杂环烷基”指具有1～20个碳原子的杂环烷基，如环氧乙基、四氢呋喃基、四氢吡咯基，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
活性成分
在本发明中，“本发明化合物”、“本发明NY系列化合物”和“本发明活性成分”可互换使用，指甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物(甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物)，或其光学异构体，药学上可接受的盐或前药。
本发明中，一类甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有如下通式I所示结构，
式I中R、Y的定义如上所述。
此外，结构式中“=O(S)”表示“＝O”(酮)或“＝S”(硫酮)。
在本发明中，一类特别优选甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物中，R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基；
Y代表：
其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基。
代表性的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物包括公开于CN201110326737中表1-表4中以下的化合物，或其药学上可接受的盐：
(1)化合物IA-01至IA-195；
(2)化合物Ia-01至Ia-195；
(3)化合物IB-01至IB-195；
(4)化合物Ib-01至Ib-195；
(5)化合物IC-01至IC-195；
(6)化合物Ic-01至Ic-195；
(7)化合物ID-01至ID-195；
(8)化合物Id-01至Id-195；
(9)化合物IIA-01至IIA-45；
(10)化合物IIa-01至IIa-45；
(11)化合物IIB-01至IIB-45；
(12)化合物IIb-01至IIb-45；
(13)化合物IIC-01至IIC-45；
(14)化合物IIc-01至IIc-45；
(15)化合物IID-01至IID-45；
(16)化合物IId-01至IId-45；
(17)化合物IIIA-01至IIIA-60；
(18)化合物IIIa-01至IIIa-60；
(19)化合物IIIB-01至IIIB-60；
(20)化合物IIIb-01至IIIb-60；
(21)化合物IIIC-01至IIIC-60；
(22)化合物IIIc-01至IIIc-60；
(23)化合物IIID-01至IIID-60；
(24)化合物IIId-01至IIId-60；
(25)化合物IVA-01至IVA-51；
(26)化合物IVa-01至IVa-51；
(27)化合物IVB-01至IVB-51；
(28)化合物IVb-01至IVb-51；
(29)化合物IVC-01至IVC-51；
(30)化合物IVc-01至IVc-51；
(31)化合物IVD-01至IVD-51；
(32)化合物IVd-01至IVd-51。
药学上可接受的盐或前药
本发明涉及的化合物还包括如通式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮衍生物药学上可以接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。术语“药学上可接受的盐”也可以指本发明化合物的钠盐、钾盐或铵盐
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”指在体外无活性，但能够在生物体内转化为式I所示活性物质，从而发挥其药理作用的化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，其具有显著的抗肿瘤功效，其中含有治疗有效量的所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物中含有治疗有效量的阿那格雷盐酸盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
可将化合物本身或其药学上可接受的盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。该药物组合物优选含有重量比为0.01%-99%的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.1%-90%的活性成分。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)、稀释剂和注射液用溶剂(例如水、乙醇和甘油等)。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或前药，或其药物组合物的给药量随患者的年龄、性别、种族、病情等的不同而不同。一般成人的日给药量为大约10mg-2000mg，优选50mg-1000mg。
抑制PI3K/Akt信号通路
本发明发现甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够抑制PI3K/Akt信号通路，因而具有调控细胞周期(阻滞作用)，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡等多种作用，可应用于肿瘤的治疗等方面。
在本发明一个实例中，酶联免疫吸附结果表明，甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物(NY系列)能够显著抑制Akt的S473位点磷酸化，降低Akt活化水平，从而抑制PI3K/Akt信号通路的活性，起到靶向抗肿瘤的作用。
在本发明一个实例中，蛋白质电泳结果表明，本发明化合物作用于肿瘤细胞(如A549细胞)一段时间后，能够在细胞水平显著抑制Akt的磷酸化。
在本发明一个实例中，磺酰罗丹明B法结果表明，本发明NY系列化合物中的NY1能够显著抑制肿瘤细胞株增殖，并且具有很高的选择性，对PTEN缺失的细胞株PC-3具有更好的增殖抑制作用。
细胞周期调控
本发明提供了一种调控细胞周期剂的方法，所述方法包括，对对象细胞施用有效量的式I化合物或包括式I化合物的药物组合物。
较佳地，所述的式I化合物可以用于阻滞细胞周期，如用于诱导细胞产生G1周期阻滞，从而调控细胞的细胞周期，或改变细胞分裂的进程。
所述的式I化合物或其药物组合物可以选择性地调控部分细胞的细胞周期，而对于其他非敏感性细胞不起诱导周期阻滞的作用。在本发明的一个优选例中，所述的式I化合物或其药物组合物用于调控肿瘤细胞的细胞周期。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞是选自下组的肿瘤细胞：Hela、H4、FHCC98、SMMC7721、BEL7404、A498、SW1116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、DU145、U87-MG、Wi38、H1299细胞，或其组合；较佳地选自下组：Hela、H4、FHCC98、SMMC7721细胞，或其组合。
所述的式I化合物可以在较低浓度下，较佳地在≤1mM/L的浓度下作用于细胞并诱导或调控细胞的细胞周期，产生周期阻滞。在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01nM/L-1mM/L，较佳地为0.1nM/L-500μM/L，最佳地为1nM/L-100μM/L。
所述式I化合物的作用时间没有特别限制，如可以为2h～30天。较佳地，所述式I化合物的作用时间根据作用环境和作用对象不同而有所区别。在本发明的一个优选例中，所述式I化合物的作用时间为2～96h。在另一优选例中，所述式I化合物的作用时间为1～30天。
细胞凋亡诱导
本发明提供了一种诱导细胞凋亡或抑制细胞生长的方法，所述方法包括，对对象细胞施用有效量的式I化合物或包括式I化合物的药物组合物。
所述的式I化合物或其药物组合物可以选择性地诱导部分细胞凋亡或抑制部分细胞生长，而对于其他非敏感性细胞的生长不产生抑制作用。
在本发明的一个优选例中，所述的式I化合物或其药物组合物用于调控肿瘤细胞的细胞周期。较佳地，所述肿瘤细胞是选自下组的肿瘤细胞：Hela、H4、FHCC98、SMMC7721、BEL7404、A498、SW1116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、DU145、U87-MG、Wi38、H1299细胞，或其组合；最优选的对象肿瘤细胞选自下组：Hela、H4、FHCC98、SMMC7721细胞，或其组合。
所述的式I化合物可以在较低浓度下，较佳地在≤100mM/L的浓度下作用于对象细胞并诱导或调控细胞的细胞周期，产生周期阻滞。
在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01nM/L-1mM/L，较佳地为0.1nM/L-500μM/L，最佳地为1nM/L-100μM/L。
所述式I化合物的作用时间没有特别限制，如可以为2h～30天。较佳地，所述式I化合物的作用时间根据作用环境和作用对象不同而有所区别。在本发明的一个优选例中，所述式I化合物的作用时间为2～96h。在另一优选例中，所述式I化合物的作用时间为1～30天。
抗肿瘤药物
本发明提供了一种诱导细胞凋亡或抑制细胞生长的方法，所述方法包括，对对象细胞施用有效量的式I化合物或包括式I化合物的药物组合物。
在本发明的一个优选例中，所述的药物组合物包括：(a)治疗有效量的式I化合物；和(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括：宫颈癌、神经胶质瘤、肝癌。
在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01nM/L-1mM/L，较佳地为0.1nM/L-500μM/L，最佳地为1nM/L-100μM/L。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物或药物组合物的制备方法，所述方法包括：将治疗有效量的式I化合物与药学上可接受的载体混合，从而形成药物组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括选自下组的组分：肿瘤抑制剂、肿瘤凋亡诱导剂，或其组合。
对被治疗对象施用治疗有效量的式I化合物或包括式I化合物的药物组合物，可以治疗或抑制肿瘤。
本发明的主要优点在于：
(1)首次揭示了甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物(NY系列)能够显著抑制抑制肿瘤细胞生长；
(2)首次揭示了甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够下调PI3K/Akt通路的活性；
(3)首次揭示了甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够降低肿瘤细胞的Akt活化水平；
(4)首次揭示了甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够显著抑制Akt的S473位点磷酸化的作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本文实施例中所用试剂及其它材料均可从市售渠道获得，其中生物试剂和材料如无特殊说明均购自上海研晶生物科技有限公司。
实施例1甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对Akt磷酸化的抑制作用
酶联免疫吸附实验(ELISA)
采用双抗体夹心法建立ELISA筛选方法：将A549细胞(一种肺癌细胞，购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)以一定浓度接种于12孔板中，37℃二氧化碳培养箱培养过夜，使细胞贴壁，同时，将Akt抗体以特定浓度接种到高吸附的酶标板中，置于4℃的冰箱中；无菌PBS清洗12孔板三次，加入无血清的F12，培养箱培养24小时；在12孔板中加入MK2206、Triciribine和NY系列药物，作用1小时，每孔中加入100ng的IGF-1刺激10分钟；预冷的PBS清洗12孔板三次，每孔加入100μl RIPA裂解液，冰上裂解20分钟，将裂解液收集并加入相应的酶标板(购自圣克鲁斯生物技术公司)孔中，冰上振摇；在酶标板中加入p-Akt(S473)抗体(购自赛信通生物试剂有限公司)，振摇一段时间后，加入抗兔抗体(购自赛信通生物试剂有限公司)，TMB显色后以2M的硫酸终止反应，酶标仪上测定450nm处的吸收值，抑制率=（OD样品-OD-IGF）/(ODIGF-OD-IGF),其中OD样品是指待测样品孔的吸收值，ODIGF是指只加入IGF孔的吸收值，OD-IGF是指未加入IGF孔的吸收值。结果如表1所示。阳性对照为MK2206和Triciribine(曲西立宾),在细胞水平对Akt磷酸化的抑制率分别为92%和46%，本发明所涉及的化合物中NY1和NY3对Akt磷酸化的抑制率分别为85%和91%,优于阳性对照Triciribine,与阳性对照MK2206相当，NY2，NY4，NY12，NY13与Triciribine作用相当。
实验结果证明NY系列化合物(甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物)，对Akt的磷酸化具有显著的抑制作用，其中部分化合物的抑制效果与处于临床试验阶段的阳性化合物相当。
表1
蛋白质免疫印迹
A549细胞以2×105细胞/孔的密度种入12孔板，贴壁过夜，弃去培养液并用生理盐水清洗三次，加入新鲜的雾血清培养基饥饿24小时，加入待测化合物作用1h，然后加入IGF-Ⅰ刺激10min,加入细胞裂解液与冰上裂解半小时，收集细胞裂解产物，20000×g4℃离心10min后取上清，用MicroBCA蛋白定量试剂盒进行蛋白定量，并调整蛋白浓度使均一。利用4×SDS上样缓冲液[200mMTris.Cl(pH6.8)、400mM DTT、8%SDS、0.4%溴酚蓝、40%甘油]混合后煮沸15min。室温自然冷却，将等量样品上样于聚丙烯酰胺凝胶，在Tris-甘氨酸电泳缓冲液(25mM Tris、250mM甘氨酸、0.1%SDS)中以80-120V电泳约2h。用半干法将蛋白从凝胶转移至硝酸纤维素滤膜。转移条件为：转移缓冲液(39mM甘氨酸、48mM Tris碱、0.037%SDS、20%甲醇)；转移电流25mA；转移时间2h。转移结束，用丽春红(Ponceau S)染色确定转移情况和蛋白条带在硝酸纤维素滤膜上的位置，标记后用含5%脱脂奶粉的封闭液[5%脱脂奶粉，20mM Tris-HCl(pH7.2-7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]于摇床室温封闭2h。加入特异性一抗于4℃杂交过夜。用PBST洗液[20mM Tris-HCl(pH7.2-7.4)、150mM NaCl、0.1%(v/v)Tween20]室温洗3次，15min/次。加入辣根过氧化物酶标记的二抗，室温置于摇床上平缓摇动2h。PBST洗液洗三次后，用SuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate(Pierce Inc,Rochford,IL)发色后暴光、显影、定影。结果如图1所示。图中共12个泳道，条带颜色深浅和大小代表相应蛋白浓度的高低，Akt的12条泳道中显示出条带颜色深浅和大小基本相同，说明各泳道中总Akt量相同；而p-Akt(S473)的12条泳道中条带的颜色深浅和条带大小差异很大，说明各个条带中的p-Akt(S473)的量有差异；IGF可以刺激信号通路中Akt磷酸化水平的快速升高，对照1中在细胞培养液中仅加入100ng/ml的IGF，Akt磷酸化水平显著升高，而对照2中细胞培养液中未加入IGF，Akt磷酸化水平较低；MK2206是默克制药开发的一种Akt磷酸化抑制剂，目前处于临床二期试验阶段，对多种肿瘤显示出良好的治疗效果，图1中所示，MK2206对应的条带与对照1的条带相比，显著变小，说明MK2206显著抑制IGF刺激后的Akt磷酸化水平的升高；NY1和NY3显示出与MK2206相当的作用效果。实验结果证明NY系列化合物(甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物)，对Akt的S473位点的磷酸化具有显著的抑制作用。
实施例2甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞的抑制作用
磺酰罗丹明B法
在96孔板中种入一定数量的细胞，贴壁过夜，加入待测化合物作用72h后，弃去培养液，加入100μL/孔三氯乙酸(TCA)于4℃固定2h后弃去固定液，用蒸馏水轻柔洗5次，室温干燥。加入100μL/孔4mg/mL SRB染色液，室温染色15min,弃去染色液并用1%冰醋酸(HAC)洗5次，室温干燥。加入150μL/孔Tris base buffer(10mM)，室温放置15min,酶标仪540nm波长下测定OD值。抑制率(%)＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100%。
结果如表2所示，MK2206和NY系列化合物作用浓度为10μM。表中所示PC-3为前列腺癌细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，A549为肺癌细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，SGC-7901为胃癌细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，结果表明NY1能够抑制肿瘤细胞株增殖，对PC-3肿瘤细胞(PTEN缺失)的增殖抑制更为显著，提示NY1为代表的NY系列化合物对PTEN缺失的肿瘤类型有更好的治疗效果。
表2
实施例3
在本实施例中，采用实施例1中相同的方法，测定下列化合物对Akt的磷酸化的抑制作用。
公开于CN201110326737中表1-表4中以下的化合物：
(1)化合物IA-01至IA-195中的IA-01，IA-162；
(2)化合物Ia-01至Ia-195中的Ia-05,Ia-134；
(3)化合物IB-01至IB-195中的IB-07，IB-075；
(4)化合物Ib-01至Ib-195中的Ib-07,Ib-09；
(5)化合物IC-01至IC-195中的IC-137；
(6)化合物Ic-01至Ic-195中的Ic-06,Ic-135；
(7)化合物ID-01至ID-195中的ID-014；
(8)化合物Id-01至Id-195中的Id-01；
(9)化合物IIA-01至IIA-45中的IIA-41；
(10)化合物IIa-01至IIa-45中的IIa-13,IIa-39；
(11)化合物IIB-01至IIB-45中的IIB-08，IIB-32；
(12)化合物IIb-01至IIb-45中的IIb-46；
(13)化合物IIC-01至IIC-45中的IIC-26；
(14)化合物IIc-01至IIc-45中的IIc-16；
(15)化合物IID-01至IID-45中的IID-32；
(16)化合物IId-01至IId-45中的IId-17,IId-36；
(17)化合物IIIA-01至IIIA-60中的IIIA-03，IIIA-37；
(18)化合物IIIa-01至IIIa-60中的IIIa-01；
(19)化合物IIIB-01至IIIB-60中的IIIB-60；
(20)化合物IIIb-01至IIIb-60中的IIIb-60；
(21)化合物IIIC-01至IIIC-60中的IIIC-14；
(22)化合物IIIc-01至IIIc-60中的IIIc-27,IIIc-59；
(23)化合物IIID-01至IIID-60中的IIID-29；
(24)化合物IIId-01至IIId-60中的IIId-27；
(25)化合物IVA-01至IVA-51中的IVA-51；
(26)化合物IVa-01至IVa-51中的IVa-43；
(27)化合物IVB-01至IVB-51中的IVB-38，IVB-45；
(28)化合物IVb-01至IVb-51中的IVb-28；
(29)化合物IVC-01至IVC-51中的IVC-05，IVC-27；
(30)化合物IVc-01至IVc-51中的IVc-37；
(31)化合物IVD-01至IVD-51中的IVD-13，IVD-46；
(32)化合物IVd-01至IVd-51中的IVd-47。
结果表明，所有测试的化合物都对Akt的磷酸化具有显著的抑制作用，当其浓度为10μM时，对Akt的磷酸化抑制率为3%-91％，大多数(3/4以上)的抑制率为30％－60％。
讨论
本发明所涉及的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够下调P13K/Akt信号通路中Akt磷酸化水平，作用效果与新型小分子靶向药物MK2206相当；而细胞水平的研究发现，以NY1为代表的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞具有良好的增殖抑制效果，与MK2206有所不同的是，NY1对PTEN缺失型的细胞作用效果更好。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，其特征在于，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有式I结构；
其中，
R代表：
氢；C1～C8的烷基；或任选被氰基，卤素，苯环，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C1～C8烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基；或任选被氰基，卤素，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基取代的C3～C8链烯基或C3～C8炔基；苯基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯基，苯氧基，苯甲酰基；
Y代表：
氢；或选自下列的1～4个取代基：卤素，硝基，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C1～C4卤代烷基；
其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
或者Y代表：
其中，Z1代表：羟基，C1～C8烷氧基，C3～C8烯氧基或C3～C8炔氧基，氨基，或者被1个或2个C1～C8烷基取代的胺基；
或者Y代表：
-O(S)-Z2
其中，Z2代表：氢，C1～C4烷基，C3～C8链烯基或C3～C8炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8脂肪酰基，C1～C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲酰基，N,N-二甲基胺基甲酰基，N,N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；
或者Y代表：
其中，Z3代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，C1～C8酰基，或带有1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1～3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，羟基，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基，C1～C4卤代烷氧基，C1～C4卤代烷硫基，C1～C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基；Z4代表氢，C1～C8烷基，C3～C8环烷基，C3～C8链烯基，C3～C8链炔基，C1～C4卤代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元杂环基，除了氮原子以外，该杂环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物或试剂用于降低Akt活化水平；和/或，所述的药物组合物或试剂用于抑制Akt的磷酸化。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞选自：肝癌、宫颈癌、神经胶质瘤、结肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌和黑色素瘤；优选地，所述肿瘤或肿瘤细胞为PTEN突变(PTEN表达水平下降)或缺失的肿瘤或肿瘤细胞。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(a)式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药；和(b)药学上可接受的载体，
式中，各基团的定义如上所述。
6.一种体外非治疗性的下调PI3K/Akt通路的活性和/或调节细胞周期的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药存在下，培养所述细胞，从而在所述细胞中下调PI3K/Akt通路的活性和/或调节细胞周期。
7.一种体外非治疗性抑制细胞生长或诱导细胞凋亡的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药存在下，培养所述细胞。
8.一种式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种应用：
(i)抑制肿瘤细胞生长；
(ii)诱导肿瘤细胞凋亡；
(iii)干扰肿瘤细胞增殖；
(iv)调控肿瘤细胞的细胞周期；
(v)抑制肿瘤细胞的转移；
(vi)下调PI3K/Akt通路的活性；
(vii)降低Akt活化水平；
(viii)抑制Akt的磷酸化；
(ix)抑制Akt S473位点的磷酸化；和
(x)治疗或预防肿瘤。
9.一种用于治疗或抑制肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物含有(a)药学上可接受的载体和(b)式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，
式中，各基团的定义如上所述。
10.一种药盒，其特征在于，所述药盒包含：
一容器，以及位于所述容器内的式I所示的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体；
一说明书，所述说明书记载了将所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物用于选自下组的一种或多种应用：
(i)抑制肿瘤细胞生长；
(ii)诱导肿瘤细胞凋亡；
(iii)干扰肿瘤细胞增殖；
(iv)调控肿瘤细胞的细胞周期；
(v)抑制肿瘤细胞的转移；
(vi)下调PI3K/Akt通路的活性；
(vii)降低Akt活化水平；
(viii)抑制Akt的磷酸化；
(ix)抑制Akt S473位点的磷酸化；和
(x)治疗或预防肿瘤。
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Assignee: Suzhou Tiancheng Tiancheng Biological Technology Co.,Ltd.

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Contract record no.: X2025980029199

Denomination of invention: The use of methylacryloyl benzimidazolone derivatives

Granted publication date: 20200811

License type: Common License

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