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CN104926819A - 2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法 - Google Patents

2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法 Download PDF

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CN104926819A
CN104926819A CN201510251229.7A CN201510251229A CN104926819A CN 104926819 A CN104926819 A CN 104926819A CN 201510251229 A CN201510251229 A CN 201510251229A CN 104926819 A CN104926819 A CN 104926819A
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宛瑜
邱峰
黄树颖
吴翚
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Nanjing Baixindeno Biotechnology Co Ltd
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Jiangsu Normal University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，属于朝格尔碱衍生物的合成方法。2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物；分别通过Suzuki反应将三芳基吡啶、三吡、苯基、菲基或蒽基等片断引入TB骨架；通过Ullmann反应将咔唑、二苯胺或吩噻嗪引入TB骨架，得到了新型2,8-二芳基(氮)朝格尔碱(TB)衍生物。所有产物的抗人肝癌HepG2细胞活性，从中筛选得到了4个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物。将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物。

Description

2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种朝格尔碱衍生物的合成方法，特别是一种2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法。
背景技术
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。手术治疗可以暂缓甚至终止肝癌细胞的扩散，但会对病人造成较严重的二次伤害。由于身体已经不堪重负，一些病人在手术切除肝癌病灶后却死于伤口感染。化学药物可以减少患者的病痛、延长生存时间，是较为理想的重要手段和治疗方法。因此，近年来对抗肝癌新药的研发成为药学、化学、药理学、毒理学等多学科领域具有重要的实际意义。
虽然化学药物可以减少患者的病痛、延长生存时间，但目前还没有能有效杀伤肝癌细胞的化学药物，因此病人一旦被确证患有肝癌，医生一般不建议服药治疗。已有的药物一般作为手术治疗肝癌的辅助用药。即使作为抗肝癌药物，其耐受性迅速增强，有效期短(最长的为17.6周)。
TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构，和多个氢键结合位点，可与DNA中的A-T-T片断选择性结合。而A-T-T片断多出现在端粒中，端粒是大多数肿瘤细胞DNA生长、延长的部分。因此，理论上TB及其衍生物具有优良的抑制肿瘤细胞快速增殖的功能。
发明内容
本发明的目的是要提供一种2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物，以解决目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
本发明的目的是这样实现的：本发明的2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物；
1、2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，“2(,8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)n-BuLi,trimethyl borate,-78℃-r.t.；(c)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃(THF,70℃)
该方法包括如下步骤：
1)化合物1a，即2,8-二溴朝格尔碱的合成：
-15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a即2,8-二溴朝格尔碱；
2)化合物2，即2,8-朝格尔碱二硼酸的合成：
在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78℃，用注射器缓慢注入12mmoln-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8-朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；
3)溴代三芳基吡啶的合成
研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4-溴苯甲醛和75mmol NaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶。
4)溴代三联吡啶的合成
研钵中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol4-溴苯甲醛和75mmolNaOH，快速研磨， 直至物质全固化，再加入6.0g2-吡啶乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶。
5)化合物3a，即8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率20％；
6)化合物3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c，即2,8-双-4‘-三吡
啶基苯基朝格尔碱的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率18％，固体3c，2,8-双-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％；
2、2,8-二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物1b，即2,8-二碘朝格尔碱的合成：
-15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝8:1，得浅黄色针状固体1b，即2,8-二碘朝格尔碱；
2)化合物4，即2,8-二芳基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末4，即2,8-二芳基朝格尔碱；
3、2-芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)CuI,10-Phenanthroline hydrate,Cs2CO3,toluene,110℃；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物5，即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b，1.1mmol叔胺(二苯胺、吩噻嗪、咔唑)，2mmolCs2CO3，10％CuI及20％邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末5a，即2-碘-8-二苯基氨基朝格尔碱；白色粉5b，即2-碘-8-吩噻嗪基朝格尔碱；白色粉5c，即2-碘-8-咔唑基朝格尔碱；
2)化合物6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物5(5a,5b或5c)、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱。
本发明的优点和效果在于：本发明将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物，解决了目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
1、可简便快速得到新型2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱。 
2、反应的产率普遍较高，显示出底物的普适性。
3、反应条件温和，操作简单，反应时间特别短，产率高，后处理简便。
4、反应绿色环保，经济高效，具有极高的实际应用价值。
5、4个产物具有优良的抗人肝癌HepG2细胞活性，具有开发为抗肝癌新药的潜力。
具体实施方式
实施例1：本发明的2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物；
1、2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，“2(,8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)n-BuLi,trimethyl borate,-78℃-r.t.；(c)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃(THF,70℃)
该方法包括如下步骤：
1)化合物1a，即2,8-二溴朝格尔碱的合成：
-15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a即2,8-二溴朝格尔碱；
2)化合物2，即2,8-朝格尔碱二硼酸的合成：
在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78℃，用注射器缓慢注入12mmoln-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8-朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；
3)溴代三芳基吡啶的合成
研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4-溴苯甲醛和75mmol NaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶。
4)溴代三联吡啶的合成
研钵中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol4-溴苯甲醛和75mmolNaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g2-吡啶乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶。
5)化合物3a，即8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率20％；
6)化合物3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c，即2,8-双-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率18％，固体3c，2,8-双-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％；
2、2,8-二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物1b，即2,8-二碘朝格尔碱的合成：
-15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝8:1，得浅黄色针状固体1b，即2,8-二碘朝格尔碱；
2)化合物4，即2,8-二芳基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末4，即2,8-二芳基朝格尔碱；
3、2-芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)CuI,10-Phenanthroline hydrate,Cs2CO3,toluene,110℃；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物5，即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b，1.1mmol叔胺(二苯胺、吩噻嗪、咔唑)，2mmolCs2CO3，10％CuI及20％邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末5a，即2-碘-8-二苯基氨基朝格尔碱；白色粉5b，即2-碘-8-吩噻嗪基朝格尔碱；白色粉5c，即2-碘-8-咔唑基朝格尔碱；
2)化合物6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物5(5a,5b或5c)、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4，10％，摩尔百分比于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱。
4、产物的抗人肝癌HepG2细胞活性： 
细胞的培养 
将解冻复苏的HepG2细胞株接种于含10％新生牛血清的DMEM培养基中，置于37℃、5％的CO2饱和湿度培养箱中传代培养，取对数生长期细胞用于实验；
MTT法检测TB及其衍生物作用HepG2细胞后的细胞抑制率
1)取对数生长期HepG2细胞制成1×104/mL单细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100uL，置37℃、5％CO2条件下培养24h，待细胞贴壁；
2)移去原培养液，加入5ug/mL浓度的TB及其衍生物的培养基处理细胞，另设空白对 照组；将培养板置37℃，5％CO2细胞培养箱常规培养24h；
3)实验终止4h以前，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20uL，用PBS配制，pH＝7.4，0.22um滤膜过滤除菌，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加DCM 100uL/孔，室温下振荡10min；
4)在酶联免疫监测仪上测定各孔吸光度值，选择波长490nm，重复3次；
5)计算TB衍生物对HepG2细胞的抑制率：
抑制率％＝[1-(加药细胞OD-空白组OD)/(对照细胞OD-空白组OD)]×100％。
表1 5ug/mL的TB及其衍生物对人肝癌HepG2细胞的抑制率
MTT测定结果表明，当浓度仅为5ug/mL时，化合物3a、3b、3c、4b对HepG2细胞的增殖即具有明显的抑制作用，其抑制率超过10％(表1)。
为进一步研究浓度对细胞凋亡的影响，分别配制该10个化合物的25ug/mL和50ug/mL两种浓度溶液并测试其对HepG2细胞的增殖抑制作用(表2)。
表2不同浓度的TB衍生物对人肝癌HepG2细胞的抑制率
结果显示，随着浓度的增加，这些化合物对HepG2细胞增殖的抑制率明显上升。四个化合物在浓度为50ug/mL时对HepG2细胞增殖的抑制率均超过了90％(表2)，具有极高的深度研究价值。
具体的，以化合物3b,3c的合成为例： 
其合成步骤包括：1)以对溴苯胺为起始原料与多聚甲醛发生缩聚反应：2)以TB溴为起始原料将溴变成硼酸基团：3)将TB硼酸与溴代三联吡啶进行C-C偶联反应，得到 目标化合物3c，共三个步骤。
1)4-溴苯胺与多聚甲醛在-15℃反应生成化合物1a(2,8-二溴-TB)，其反应式如下：
-15℃下，在250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入10.7g(60mmol)对溴苯胺，3.6g(120mmol)多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入120mL TFA，变成枣红色溶液，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d。反应完毕后，减压蒸掉大部分的TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离产物(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得浅黄色固体1a。
2)1a为起始原料与硼酸三甲酯反应得到化合物2(2,8-TB-二硼酸)，其反应式如下：
在100mL三口瓶中加入3.8g(10mmol)1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78℃，用注射器缓慢注入9.6mL(12mmol,2.5M)n-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯6.6mL(14mmol)，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应。CH2Cl2萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2(2.1g产率66％)。
3)目标化合物的3c合成，其反应式如下：
将0.24g(0.5mmol)化合物2，0.43g(1.1mmol)溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10％)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL(2M)K2CO3溶液，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析(淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得到固体3b(总产率18％)，3c(总产率25％)。
3b:
2-Boronic-8-(4'-(4-phenyl)-2,2':6',2”-terpyridine)-6H,12H-5,11-methano-dibenzo[b,f][1,5]diazo cine (m,4H)；IR(KBr,ν,cm-1):3224,2957,2920,1603,1583,1466,1272,950,739. 
3c:2,8-Di(4'-(4-phenyl)-2,2':6',2”-terpyridine)-6H,12H-5,11-methano-dibenzo[b,f][1,5]diazocine 126.3,127.3,127.7,128.2,128.4,128.6,131.9,132.0,132.1,136.3,136.9,137.0,141.3,147.7,149.1,149.7,155.9,156.2。

Claims (1)

1.一种2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征是：2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物；
一、2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，“2(,8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)n-BuLi,trimethyl borate,-78℃-r.t.；(c)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃(THF,70℃)
该方法包括如下步骤：
1)化合物1a，即2,8-二溴朝格尔碱的合成：
-15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a即2,8-二溴朝格尔碱；
2)化合物2，即2,8-朝格尔碱二硼酸的合成：
在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至-78℃，用注射器缓慢注入12mmoln-BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH2Cl2萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8-朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；
3)溴代三芳基吡啶的合成
研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4-溴苯甲醛和75mmol NaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶；
4)溴代三联吡啶的合成
研钵中加入50mmol2-吡啶乙酮，50mmol 4-溴苯甲醛和75mmolNaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g2-吡啶乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶；
5)化合物3a，即8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8-4‘-2”,6”-二苯基吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率20％；
6)化合物3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸和化合物3c，即2,8-双-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱的合成
将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K2CO3溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×10mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱-2-硼酸，总产率18％，固体3c，2,8-双-4‘-三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％；
二、2,8-二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)TFA,-15℃-0℃,6d；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物1b，即2,8-二碘朝格尔碱的合成：
-15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝8:1，得浅黄色针状固体1b，即2,8-二碘朝格尔碱；
2)化合物4，即2,8-二芳基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末4，即2,8-二芳基朝格尔碱；
三、2-芳基-8-氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：
(a)CuI,10-Phenanthroline hydrate,Cs2CO3,toluene,110℃；(b)Pd(PPh3)4,K2CO3,toluene,110℃
1)化合物5，即2-碘-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物1b，1.1mmol叔胺(二苯胺、吩噻嗪、咔唑)，2mmolCs2CO3，10％CuI及20％邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末5a，即2-碘-8-二苯基氨基朝格尔碱；白色粉5b，即2-碘-8-吩噻嗪基朝格尔碱；白色粉5c，即2-碘-8-咔唑基朝格尔碱；
2)化合物6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱的合成
依次称取0.5mmol化合物5(5a,5b或5c)、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK2CO3和Pd(PPh3)4(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH2Cl2多次萃取，合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末6，即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格尔碱。
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