CN104926816A

CN104926816A - 一种托法替布类似物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN104926816A
Application number: CN201410101534.3A
Authority: CN
Inventors: 杨新华; 张连第; 陈琪; 廖明毅; 黄常康; 丁磊
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd; Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2015-09-23

Abstract

本发明涉及一种式Ⅱ所示的托法替布类似物及其制备方法与应用。其制备方法是将式Ⅳ化合物进行氢化反应，得到的式Ⅲ化合物进一步与氰基乙酰化试剂反应得式Ⅱ化合物。式Ⅱ化合物可作为托法替布或其盐的有关物质检测用对照品，用于托法替布或其盐的原料或制剂的纯度控制。

Description

一种托法替布类似物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种托法替布的类似物及其制备方法与应用。

背景技术

托法替布（Tofacitinib）是一种新型口服非受体型酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制剂，用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或不能耐受的中度至严重活动性类风湿关节炎成年患者，临床上使用的可为托法替布或枸橼酸托法替布。托法替布的化学结构式如式Ⅰ所示：

关于托法替布或枸橼酸托法替布的有关杂质研究，国内外尚未见有文献报道。

本发明的3-((3R,4R)-4-甲基-3-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈为托法替布类似物，可以作为杂质对照品控制托法替布或枸橼酸托法替布原料或制剂的纯度。

发明内容

本发明的一方面是提供一种新化合物及其盐，其化学结构式如式Ⅱ所示：

式Ⅱ所示化合物的化学名称为：3-((3R,4R)-4-甲基-3-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，所述的盐选自柠檬酸盐或盐酸盐。

式Ⅱ化合物结构经核磁共振谱和质谱确证，附数据说明如下。

1.质谱（MS）显示本品的[M+H]+峰的质核比为315，表明本品的分子量为314，相比托法替布分子量多2。

2.高分辨质谱（HRMS）显示本品[M+H]+峰的质荷比的实测值为315.1938，其对应的分子组成为C₁₆H₂₃N₆O⁺，说明本品分子组成为C₁₆H₂₂N₆O。

3.¹H-NMR和¹³C-NMR

氢谱测定结果

碳谱测定结果

本发明的另一方面是提供一种式Ⅱ化合物3-((3R,4R)-4-甲基-3-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的制备方法。

所述方法包括以下步骤：

步骤（1）：将式Ⅳ化合物在第一反应溶剂和催化剂的存在下进行氢化反应，得到式Ⅲ化合物；步骤（2）：将式Ⅲ化合物与氰基乙酰化试剂在第二反应溶剂中反应，得到式Ⅱ化合物，

所述步骤(1)中的的第一反应溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃等的一种或几种；催化剂选自钯碳、氢氧化钯或氧化铂。

所述步骤（2）的第二反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙醇中的一种或几种；氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯或氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯。

最终的式Ⅱ化合物用HPLC分析其纯度，并采用核磁共振谱和质谱确证其结构。

本发明制备的式Ⅱ化合物3-((3R,4R)-4-甲基-3-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，可作为托法替布或枸橼酸托法替布的有关物质检测用对照品，用于托法替布或枸橼酸托法替布及其相关制剂的质量控制。

本发明再另一方面提供所述Ⅲ化合物，其制备方法为使用高效制备液相色谱进行分离，色谱条件为：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：0.03-0.08%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；梯度洗脱，进行分离纯化。优选流动相为A为0.05%三氟乙酸水溶液。

具体实施方式

本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。

实施例1：式Ⅲ化合物的制备

方法1

化合物Ⅳ（15g）、乙醇（300ml）和10%钯碳（4.5g）混合搅拌，加热至50℃，通入氢气反应3天，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用高效制备液相色谱（具体色谱条件：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：0.05%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；梯度洗脱0～35%B，35分钟；流速80ml/min）分离得到1.42g化合物Ⅲ。MS：m/z=248[M+H]⁺。

方法2

化合物Ⅳ（20g）、甲醇（400ml）和10%钯碳（6g）混合搅拌，加热至40℃，通入氢气反应4天，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用高效制备液相色谱分离得到1.78g化合物Ⅲ。MS：m/z=248[M+H]⁺。

方法3

化合物Ⅳ（15g）、乙醇（300ml）和氢氧化钯（2g）混合搅拌，加热至50℃，通入氢气反应5天，过滤，滤液减压浓缩，剩余物使用高效制备液相色谱分离得到1.33g化合物Ⅲ。MS：m/z=248[M+H]⁺。

实施例2：式Ⅱ化合物的制备

方法1

化合物Ⅲ（0.98g，4mmol）、二氯甲烷（30ml）、1-羟基苯并三唑（1.08g，8mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（1.53g，8mmol）和三乙胺（2.2ml，16mmol）混合搅拌，加入氰基乙酸（0.68g，8mmol），室温下反应10小时，加水30ml×2次洗涤，有机相浓缩，剩余物经柱层析[V(二氯甲烷)：V(甲醇)=50：1]分离，得到0.72g化合物Ⅱ。MS：m/z=315[M+H]⁺。该化合物经核磁共振谱和质谱确证，数据如前所述。

方法2

化合物Ⅲ（0.86g，3.6mmol）、乙醇（9ml）、氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯（0.77g，5.7mmol）和三乙胺（0.59g，5.8mmol）混合搅拌，室温反应2小时，减压浓缩，剩余物加入9ml二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液9ml和水9ml洗涤，有机相减压浓缩，剩余物经柱层析[V(二氯甲烷)：V(甲醇)=50：1]分离，得到0.68g化合物Ⅱ。MS：m/z=315[M+H]⁺。

方法3

化合物Ⅲ（1.1g，4.5mmol）、二氯甲烷（30ml）和三乙胺（2.5ml，18mmol）混合搅拌，在-5℃下加入氰基乙酰氯（0.93g，9mmol），反应3小时，加入饱和碳酸钠水溶液30ml，有机相浓缩，剩余物经柱层析[V(二氯甲烷)：V(甲醇)=50：1]分离，得到0.71g化合物Ⅱ。MS：m/z=315[M+H]⁺。

Claims

1.下式Ⅱ所示的化合物或其盐：

2.权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于所述的盐为柠檬酸盐或盐酸盐。

3.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括步骤如下：

步骤（1）将式Ⅳ化合物在第一反应溶剂和催化剂的存在下进行氢化反应，得到式Ⅲ化合物；

步骤（2）将式Ⅲ化合物与氰基乙酰化试剂在第二反应溶剂存在下反应，得到式Ⅱ化合物，

4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的第一反应溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或几种；催化剂选自钯碳、氢氧化钯或氧化铂。

5.权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述第二反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙醇中的一种或几种；氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯或氰基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯。

6.权利要求1所述的化合物或其盐作为对照品，在托法替布或枸橼酸托法替布的原料或制剂的质量控制中的应用。

7.权利要求2所述的式Ⅲ化合物。

8.权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于，使用高效制备液相色谱进行分离，色谱条件为：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：0.03-0.08%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；梯度洗脱，进行分离纯化。

9.权利要求7所述化合物的制备方法，其特征在于，使用高效制备液相色谱进行分离，色谱条件为：色谱柱为碳十八键合硅胶柱；流动相为A：0.05%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；梯度洗脱0～35%B，35分钟；流速80ml/min。