CN104926807B - 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了合成利伐沙班相关物质中“二胺”的结构以及其合成方法，包括以下步骤：（1）以利伐沙班为起始原料通过水解吗啉酮环得到化合物3。（2）以5‑氯噻吩‑2‑甲酸和氯化亚砜为起始原料合成5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯。（3）将化合物3和化合物5缩合生成化合物6。（4）将化合物6与甲胺缩合得到利伐沙班相关物质“二胺”。该合成方法，原料易得，操作简单。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利伐沙班相关物质“二胺”的合成方法。
背景技术
利伐沙班(rivaroxaban，2)，是由拜耳和强生公司联合开发的首个口服Xa因子直接抑制剂，临床主要用于预防髋关节或膝关节置换术患者的静脉血栓。拜耳公司开发的利伐沙班2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。
利伐沙班是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂。它能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用，具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。
据IMS Health数据显示，2008年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16％，2009年增长率为7.95％，达195亿美元。利伐沙班有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹级新药。汤森路透预测，到2015年该药的销售额将达到32亿美元。市场前景广阔。
利伐沙班化学名为：化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式为：
目前，关于利伐沙班工艺的研究极为活跃,中国专利公开和授权就有十余个。为研究并控制利伐沙班的质量，需要制备其有关物质作为对照品。根据利伐沙班的结构特征和Straub等于2001年在题名Substituted oxazolidinones and their use in the fieldof blood coagulation的欧洲专利WO0147919中公开的合成工艺可能会有的几种杂质，报道一些杂质合成方式，据文献报道利伐沙班的重要杂质之一是“二胺”，但文献没有给出“二胺”的结构和合成方法。依据利伐沙班的质量标准中，“二胺”HPLC的吸收峰位置以及我们的研究结果，我们提供“二胺”的化学结构和合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种“二胺”的利伐沙班相关物质的结构和合成方法，为研究并控制利伐沙班的质量奠定基础。
本发明提供的利伐沙班相关物质“二胺”的结构式如下：
分子量：610.5
分子式：C25H24Cl2N4O6S2
本发明的利伐沙班相关物质“二胺”的合成方法，包括下述步骤：
(1)2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸(化合物3)的合成：
在双口瓶中加入利伐沙班，依次缓慢加入体积比为3～9:0.5～4:0.5～6冰醋酸、水和35％的浓盐酸。搅拌下，加热至30～100℃，保温反应3～10小时。冷却至室温，过滤。滤饼用异丙醇打浆洗2次，即得白色固体化合物3。
(2)5-氯噻吩-2-甲酰氯(化合物5)的合成：
在双口瓶中加入5-氯噻吩-2-甲酸，不加溶剂或加入溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、丙酮、乙酸乙酯，所用溶剂的量为5-氯噻吩-2-甲酸质量的1～30倍；加入一滴吡啶做催化，缓慢加入氯化亚砜，其中氯化亚砜与5-氯噻吩-2-甲酸的投料比为1～10：1，搅拌下加热至20～80℃，固体逐渐溶解，保温反应2～6小时。冷却至室温，减压蒸馏除去多于的氯化亚砜，即得浅黄色油状液体的化合物5；
(3)2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸(化合物6)的合成：
在三口瓶中加入化合物3，加入溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺，所用溶剂的量为投料质量的2～30倍，加入三乙胺，三乙胺的摩尔量是化合物3的1～6倍，冷却至-30℃～5℃。缓慢滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔量是化合物3的1～5倍保持-30℃～5℃反应0.1～5小时，然后升至室温，反应0.1～5小时，淬灭，淬灭试剂为水、甲醇、乙醇、丙醇，萃取2～6次，萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃。合并有机相，回收溶剂，得淡黄色固体化合物6。
(4)利伐沙班相关物质“二胺”的合成：
用二氯甲烷萃取40％的甲胺水溶液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，待用。在三口瓶中加入化合物6，加入溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，所加入的溶剂量为反应物重量的3～20倍，冰浴下慢慢加入DCC或CDI，所加入的DCC或DCI的摩尔量为(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的1～10倍，加完后升至室温，反应0.5～10小时，然后加入甲胺的二氯甲烷溶液。室温下反应1～30小时。减压回收溶剂，得浅黄色固体，将该固体经过硅胶柱纯化，所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或者二氯甲烷和甲醇，洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚＝5:1～100或甲醇：二氯甲烷＝1：30～300，得到利伐沙班相关物质“二胺”。
本发明的利伐沙班相关物质“二胺”，能作为监控利伐沙班制量的关键对照品。
本发明的利伐沙班相关物质“二胺”的合成方法，具有原料易得，操作简单，具有很好的实用性，能够产生较好经济效益和社会效益。
具体实施方式
实施例1：利伐沙班相关物质“二胺”的制备：
(1)2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸(化合物3)的合成：
在装有温度计和转子的250mL双口瓶中，加入5g化合物2，依次缓慢加入50mL冰醋酸、15mL水和30mL浓盐酸。搅拌下，加热至60℃，反应液逐渐溶解，保温反应5小时。冷却至室温，抽滤。用20mL异丙醇分两次洗滤饼。然后将滤饼置于50mL单口瓶中，用25mL异丙醇打浆洗，抽滤，用20mL异丙醇分两次洗滤饼得4.8g白色固体的化合物3。收率92.2％，HR-MS:Calcd for C19H20ClN3O6S 453.08,found 453.2。
(2)5-氯噻吩-2-甲酰氯(化合物5)的合成：
在装有转子和温度计的50mL双口瓶中，加入1.9g 5-氯噻吩-2-甲酸，加入一滴吡啶，缓慢加入1.8g氯化亚砜，搅拌下，加热至80℃，固体逐渐溶解，保温反应3小时。冷却至室温，减压蒸馏除去多余的氯化亚砜。得到2.1g浅黄色油状的5-氯噻吩-2-甲酰氯。
(3)(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸(化合物6)的合成：
在100mL三口瓶中，加入4.8g化合物3，加入25mL二氯甲烷溶解，加入3.2g三乙胺，冰盐浴下冷却至-5℃以下。缓慢滴加2.1g化合物5的10mL二氯甲烷溶液，滴加过程中保持温度≤-5℃，滴加完成后，保持-5℃反应3小时，然后缓慢升至室温，反应3小时。加入50mL水淬灭。用180mL二氯甲烷萃取三次(60mL×3)。合并二氯甲烷相，减压回收溶剂得到5.2g淡黄色固体的化合物6。收率83.1％。HR-MS:Calcd for C24H21Cl2N3O7S2597.02,found 597.1。
(4)利伐沙班相关物质“二胺”的合成：
用30mL二氯甲烷萃取40％的甲胺水溶液，以无水硫酸钠干燥。在装有温度计和转子的250mL三口瓶中，加入5g化合物6，加入60mL二氯甲烷溶解，冰浴下，降温至5℃以下。加入4.8g的DCC，搅拌5分钟，然后升至室温，反应0.5小时，加入30mL甲胺的二氯甲烷溶液，室温下反应15小时。减压回收溶剂，得浅黄色固体，经硅胶柱色谱纯化，洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝100:1。得到1.9g淡黄色固体，即为利伐沙班相关物质“二胺”，纯度≥98％，收率38.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.51～4.08(m,18H,OCH2,NCH2),4.37(s,2H,OCH2CO),4.64(m,2H,OCH),6.59(s,1H,NH),6.67(d,2H,ArH),6.87(s,1H,NH),7.25(m,6H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.67(d,2H,ArH).HR-MS:Calcd for C25H24Cl2N4O6S2611.05,found 611.1。
Claims (8)
1.利伐沙班相关物质“二胺”的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的合成：
以利伐沙班原料药为起始原料，与冰醋酸、水和浓盐酸混合液加热，使其选择性水解，即得；
(2)5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成：
以吡啶做催化剂，氯化亚砜作氯化剂，将5-氯噻吩-2-甲酸制成5-氯噻吩-2-甲酰氯；
(3)2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸的合成：
以步骤(1)制备的2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸为原料与步骤(2)制备的5-氯噻吩-2-甲酰氯进行酰化反应，得到2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸；
(4)利伐沙班相关物质二胺的合成：
以步骤(3)制备的2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸为原料与甲胺进行酰胺化反应，得到利伐沙班相关物质“二胺”；
所述利伐沙班相关物质“二胺”的结构如式(1)所示：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：冰醋酸、水和浓盐酸的体积比为3～9:0.5～4:0.5～6，反应温度介于30～100℃之间，反应时间介于3～10小时之间。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中：所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、丙酮、乙酸乙酯或无溶剂，所用溶剂的量为投料质量的1～30倍，氯化亚砜与5-氯噻吩-2-甲酸的投料比为1～10：1，反应温度介于20～80℃之间，反应时间为2～6小时。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中：2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸，加入溶剂溶解，加入三乙胺，冷却至-30℃～5℃，缓慢滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，保持-30℃～5℃反应0.1～5小时，然后升至室温，反应0.1～5小时，淬灭，萃取2～6次，合并有机相，回收溶剂；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺，所用溶剂的量为投料质量的2～30倍，加入三乙胺的摩尔量为2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的摩尔量的1～6倍，加入的5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔量为2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的摩尔量的1～5倍，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯时的温度为-30℃～5℃，保持低温反应时间为0.1～5小时，升至室温后反应时间为0.1～5小时，淬灭试剂为水、甲醇、乙醇、丙醇，萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中：2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸，加入溶剂溶解，加入三乙胺，冷却至-30℃～5℃，缓慢滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，保持-30℃～5℃反应0.1～5小时，然后升至室温，反应0.1～5小时，淬灭，萃取2～6次，合并有机相，回收溶剂；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺，所用溶剂的量为投料质量的2～30倍，加入三乙胺的摩尔量为2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的摩尔量的1～6倍，加入的5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩尔量为2-(2-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙氧基)乙酸的摩尔量的1～5倍，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯时的温度为-30℃～5℃，保持低温反应时间为0.1～5小时，升至室温后反应时间为0.1～5小时，淬灭试剂为水、甲醇、乙醇、丙醇，萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃。
6.如权利要求1、2或5所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中：2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸，加入溶剂溶解，冰浴下慢慢加入DCC或CDI，加完后升至室温，反应0.5～10小时，然后加入甲胺的二氯甲烷溶液，室温下反应1～30小时，减压回收溶剂，得浅黄色固体，将该固体经过硅胶柱纯化；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，所加入的溶剂量为反应物重量的3～20倍，所加入的DCC或DCI的摩尔量为(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸摩尔量的1～10倍，硅胶柱色谱纯化所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或者二氯甲烷和甲醇，洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚＝5:1～100或甲醇：二氯甲烷＝1：30～300。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中：2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸，加入溶剂溶解，冰浴下慢慢加入DCC或CDI，加完后升至室温，反应0.5～10小时，然后加入甲胺的二氯甲烷溶液，室温下反应1～30小时，减压回收溶剂，得浅黄色固体，将该固体经过硅胶柱纯化；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，所加入的溶剂量为反应物重量的3～20倍，所加入的DCC或DCI的摩尔量为(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸摩尔量的1～10倍，硅胶柱色谱纯化所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或者二氯甲烷和甲醇，洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚＝5:1～100或甲醇：二氯甲烷＝1：30～300。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中：2-(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸，加入溶剂溶解，冰浴下慢慢加入DCC或CDI，加完后升至室温，反应0.5～10小时，然后加入甲胺的二氯甲烷溶液，室温下反应1～30小时，减压回收溶剂，得浅黄色固体，将该固体经过硅胶柱纯化；
所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，所加入的溶剂量为反应物重量的3～20倍，所加入的DCC或DCI的摩尔量为(2-(5-氯-N-(4-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺基)甲基)2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺基)乙氧基)乙酸摩尔量的1～10倍，硅胶柱色谱纯化所用洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯或者二氯甲烷和甲醇，洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚＝5:1～100或甲醇：二氯甲烷＝1：30～300。
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