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CN104884432A - α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂及其用途-I - Google Patents

α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂及其用途-I Download PDF

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CN104884432A
CN104884432A CN201380051491.6A CN201380051491A CN104884432A CN 104884432 A CN104884432 A CN 104884432A CN 201380051491 A CN201380051491 A CN 201380051491A CN 104884432 A CN104884432 A CN 104884432A
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CN
China
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compound
alkyl
salt
lower alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN201380051491.6A
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English (en)
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A.哈维
T.艾弗里
D.保罗
J.里珀
B.哈夫
R.辛赫
L.谢菲尔
C.约瑟夫
C.莫里斯
B.吉思伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

本发明涉及可用于α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的正调节的式(I)的化学化合物，其具有如说明书中所述的取代基。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防宽范围的其中α7 nAChR的正调节是有利的疾病(包括神经变性和神经精神性疾病以及神经性疼痛和炎性疾病)中的用途。

Description

α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂及其用途-I
发明领域
本发明涉及可用于α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的正调节的化学化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防宽范围的其中α7 nAChR的正调节是有利的疾病(包括神经变性和神经精神性疾病以及神经性疼痛和炎性疾病)中的用途。
背景
α7 nAChR是迅速脱敏性配体门控离子通道，其在大脑皮质和海马(与注意力处理和记忆形成密切相关的边缘结构)中大量表达。α7 nAChR调节神经递质释放，并负责直接快速兴奋性神经传递。在细胞水平上，α7 nAChR的活化可调节中间神经元兴奋性，调节兴奋性和抑制性神经递质的释放，并有助于神经保护作用。
一些证据表明，受损的注意力和认知（它们是神经和精神病症，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、精神分裂症、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的记忆障碍(AAMI)的特征性的）可涉及胆碱能输入的变性或机能减退。此外，遗传连锁已经将α7 AchR鉴定为与感觉门控缺陷相关的诱导因素。因此，靶向α7 nAChR代表了用于减轻与神经变性和神经精神性疾病相关的认知缺陷的治疗策略。
许多报道还表明，α7 nAChR介导针对淀粉样蛋白β诱导的神经毒性和兴奋毒性损害的保护。在外周，α7 nAChR在巨噬细胞中表达，并且其刺激对于经由胆碱能抗炎途径(其响应于来自迷走神经的信号而被触发)抑制促炎细胞因子(例如，TNF-α、IL-1)的释放是必需的。因此，α7 nAChR的正调节剂的临床使用也可以代表针对炎性疾病的策略。
越来越多的证据表明α7烟碱受体亚型在神经性疼痛中的作用。已经显示激动剂和正变构调节剂两者在慢性炎性和神经性疼痛信号传导中发挥重要作用，并在临床前模型中减弱神经性疼痛。
α7 nAChR的选择性正变构调节(PAM)是最近提出的用于治疗这些疾病状态的治疗方法。这种方法的关键优点是调节仅在内源性激动剂存在的情况下发生，从而保留神经传递的时间和空间完整性。已经针对α7 nAChR的PAM描述了几种不同的概况，范围为I型调节剂(其主要影响峰值电流，并且还可以增加激动剂的通道亲和力)至II型调节剂(其影响峰值电流，延缓受体的脱敏，并且可重新活化脱敏受体)。几种PAM已经描述于文献中，其中一些I型实例包括5-羟基吲哚、NS-1738、伊维菌素、加兰他敏和染料木素；II型实例包括PNU-120596、TQS和A-867744，一些中间实例是SB-206553和JNJ-1930942。所有PAM都表明对内源性配体乙酰胆碱和胆碱以及对烟碱和其它激动剂的增强的受体应答。
本发明寻求解决现有技术治疗剂的一些缺点，并且涉及新的一类表现出α7 nAChR的正调节的化合物。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基；
R2选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-9 环烷基或C4-9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3，
其中当R2和R3是氢且n是1时，R1不是(1) 苯基或被环己基、杂环基、F或OCH3取代的苯基；或(2) 任选取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
在一个实施方案中，R1是任选取代的芳基，且更优选地任选取代的苯基。
因此，在一个进一步方面，本发明提供了式(Ia)的化合物或其盐：
其中
R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、-NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH、或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)；
每个R1b独立地选自氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-7 环烷基、-P=O(OH)(NH2)、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R (其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7 环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基)、-C(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-S(O)2-NR'R''和-NR'R'' (其中R'和R''独立地选自氢或低级烷基)、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、环烷基或OH)、或任何两个相邻的R1b或R1a和R1b一起形成杂环基或杂芳基；
z是0 - 4；
R2选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-C9 环烷基或C4-C9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
在一个实施方案中，z是1。
在一个实施方案中，z是2。
在一个实施方案中，z是0。
在一个实施方案中，z是0，且R1a是在对位。
在一个实施方案中，R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH、NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基、或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、或环烷基)。
在另一个实施方案中，R2是C1-C3 烷基和R3是C1-C3 烷基。
在另一个实施方案中，R3和R2一起形成C4-C9 环烷基。
因此，在一个进一步方面，本发明提供了式(Ib)的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3一起形成C4-9 环烷基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
因此，在一个进一步方面，本发明提供了式(Ic)的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自独立地代表C1-C3 烷基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
在一个实施方案中，(Ib)和(Ic)中的R1是被R1a取代的苯基，其中R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、-NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH、或NH­2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基、或环烷基)、或-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、或环烷基)。
在一个进一步方面，本发明提供了用于治疗或预防与神经变性或神经精神性疾病相关的认知缺陷的方法，所述方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
在又一个进一步方面，本发明提供了用于治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
在又一个进一步方面，本发明提供了用于治疗或预防神经性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其盐在制备用于治疗或预防与神经变性或神经精神性疾病相关的认知缺陷的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其盐在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其盐在制备用于治疗或预防神经性疼痛的药物中的用途。
在本发明的另一个方面，提供了通过使细胞与式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐(向所述细胞)接触而正调节细胞中的α7nAChR的方法。
在本发明的一个进一步方面，提供了用作神经保护剂的药物组合物，所述组合物包含有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐和任选的载体或稀释剂。
在本发明的又一个进一步方面，提供了用作抗炎剂的药物组合物，所述组合物包含有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐和任选的载体或稀释剂。
本发明的又一个进一步方面，提供了用于治疗神经性疼痛的药物组合物，所述组合物包含有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其药学上可接受的盐和任选的载体或稀释剂。
本发明的另一个方面提供了用于制备式(I)、(Ia)、(Ib)或 (Ic)和如本文定义的相关式的化合物或其盐的方法。
发明详述
在本文中单独或组合使用的术语″烷基″是指直链或支链饱和的烃基。术语″C1-12烷基″是指含有一至十二个碳原子的此类基团，″低级烷基″是指含有一至六个碳原子的C1-6烷基，诸如甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语″环烷基″是指非芳族、饱和的非芳族碳环。术语″C4-9环烷基″，例如，是指具有4-9个碳原子的此类基团。实例包括环丁基、环戊基和环己基。
术语″烯基″是指含有一个或多个双键，优选一个或两个双键的直链或支链烃。例如，术语″C2-12烯基″是指含有二至十二个碳原子的此类基团。烯基的实例包括烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基和1, 3, 5-己三烯基。
术语“环烯基”是指具有单一环状的环或多个稠环和至少一个内部不饱和点、优选并入4至11个碳原子的环状烯基。合适的环烯基的实例包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-烯基、茚基等。
术语″炔基″是指含有一个或多个三键，优选一个或两个三键的直链或支链烃。术语″C2-12炔基″，例如，是指含有二至十二个碳原子的此类基团。实例包括2-丙炔基和2-或3-丁炔基。
单独或组合使用的术语″烷氧基″是指经由氧键(-O-)共价结合的直链或支链烷基，术语″C1-6烷氧基″和″低级烷氧基″是指含有一至六个碳原子的此类基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语″芳基″是指碳环(非杂环)芳族环或环系统。芳环可以是单-或双-环系统。芳环或环系统通常由5-10个碳原子构成。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、联苯、萘基、四氢萘基等。
优选的芳基包括苯基、萘基、茚基、薁基、芴基或蒽基。
术语″杂芳基″是指单价芳族碳环基团，优选在环内具有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。杂原子优选氮。此类杂芳基可具有单一环(例如，吡啶基、吡咯基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)。
术语″杂环基″是指具有单一环或多个稠环的单价饱和或不饱和基团，优选在环内具有1-8个碳原子和1-4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子。
5-元单环杂环基和杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)。
6-元单环杂环基和杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基(1,3,5-trithianyl)和三嗪基。
8、9和10-元双环杂环基和杂芳基的实例包括1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、尿苷基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基等。
术语″芳基烷基″是指如上所述的碳环芳族环或环系统，其被也如上所述的烷基取代。除非另有指明，否则芳基取代基通过取代基的烷基部分连接。芳基烷基的实例是苄基。同样，术语″芳基C1-12烷基″、″芳基C2-12烯基″和″芳基C2-12炔基″是指如上所述的并且被如上所述的C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基取代的碳环芳族环或环系统。
术语″卤代″和″卤素″是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“卤代烷基”基团在烷基上具有一个或多个被卤素替代的氢原子。特别的实例是–CF3或–CF2H。
术语″芳氧基″是指经由氧键(-O-)与母体结构相连的如上所述的芳基。特别的实例是苯氧基。类似地，术语″杂芳氧基″是指经由氧基团与母体结构相连的如上所述的杂芳基。特别的实例是4、6或7-苯并[b]呋喃基氧基。
术语″任选取代的″表示基团可包含一个或多个取代基。基团上的一个或多个氢原子可被取代基替代，所述取代基独立选自：卤素(例如卤代烷基，诸如–CF3或–CF2H)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)pC3-7环烷基、-(CH2)pC4-7环烯基、-(CH2)p芳基、-(CH2)p杂环基、-(CH2)p杂芳基、-C6H4S(O)qC1-6烷基、–C(Ph)3、-CN、-OR、-O-(CH2)1-6-R、-O-(CH2)1-6-OR、-OC(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)NR'R"、-NR'R"、-NRC(O)R'、-NRC(O)NR'R"、-NRC(S)NR'R"、-NRS(O)2R'、-NRC(O)OR'、-C(NR)NR'R"、-C(=NOR')R、-C(=NOH)NR'R"、-C(O)NR'R"、-C(=NCN)-NR'R"、-C(=NR)NR'R"、-C(=NR')SR"、-NR'C(=NCN)SR"、-CONRSO2R'、-C(S)NR'R"、-S(O)qR、-SO2NR'R"、-SO2NRC(O)R'、-OS(O)2R、-PO(OR)2 和 -NO2；
其中p是0-6，q是0-2，R、R′和R″各自独立选自：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基和C1-6烷基杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-6烷基杂环基可以任选地被1-6个选自以下的相同或不同基团取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-CO2H、CF3、CN、苯基、NH2 和 –NO2；或者当R′和R″连接于相同氮原子时，它们可以与和它们相连的原子一起形成5-7元含氮杂环。
优选的任选取代基的列表包括：卤素(特别是Cl、Br或F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、巯基、-P=O(OH)(NH2)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、CO2H、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基、环烷基或OH)。
除非另有定义且仅关于非芳族碳环或杂环化合物的环原子，此类化合物的环原子（而不是上述任选取代基或除上述任选取代基以外）还可以被1或2个＝O基团任选取代。
当任选取代基是或含有烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基时，所述基团本身可被一至六个选自以下的相同或不同取代基任选取代：卤素、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-NO2、巯基、-P=O(OH)(NH2)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、CO2H、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基、环烷基或OH)。
在一个实施方案中且具体关于式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，R2选自C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、苯基、F或Cl，且R3选自氢、C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、或F、Cl、或CN，或R2和R3一起形成C4-9 环烷基或C4-9 环烯基。
在一个实施方案中，R6-R8是氢。
因此，在另一个方面，本发明提供了式(I')的化合物，或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基；
R2选自C1-C4 烷基、F、Cl、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-9 环烷基或C4-9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；且
n是1-3。
此外，在另一个方面，本发明提供了式(Ia')的化合物，或其盐：
其中
每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH、或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基、或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基；
m是0-5；
R2选自C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、苯基、F、或Cl；
R3选自氢、C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、F、Cl、或CN；或
R2和R3一起形成C4-9 环烷基或C4-9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、或任选取代的芳基；
R5独立地选自氢、或C1-C4 烷基；且
n是1-3。
关于前述化合物，以下定义也可适用：
a) R2和R3都是C1-C3 烷基 (优选地甲基)，或R2和R3一起形成C4-C9 环烷基环。
b) R2和R3都是F。
c) R2和R3都是甲基。
d) R2是甲基，且R3是氢。
e) R2和R3一起形成C4-C9 环烷基环，优选地环戊基或环己基环。
关于前述化合物，以下进一步额外定义也可适用：
f) R2和R3都独立地是C1-C3 烷基 (优选地甲基)，或都是F，或R2和R3 一起，形成C4-C9 环烷基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
g) R2和R3都是CH3，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
h) R2是甲基，R3是氢，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
i) R2和R3 一起，形成C4-C9 环烷基环，优选地环戊基或环己基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
关于前述式(Ia)和(Ia')的化合物，以下额外定义也可适用：
j) R2和R3都独立地是C1-C3 烷基 (优选地甲基)，或都是F，或R2和R3 一起，形成 C4-C9 环烷基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)，且m是1或2，且每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基。
k) R2和R3都是CH3，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是、Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)，且m是1或2，且每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基。
l) R2是甲基，R3是氢，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)，且m是1或2，且每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基。
m) R2和R3一起形成C4-C9 环烷基环，优选地环戊基或环己基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)，且m是1或2，且每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基。
关于前述化合物，以下进一步定义可适用：
n) R2和R3一起形成环己基或环戊基环。
o) R2和R3一起形成环己基或环戊基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
p) R2和R3一起形成环己基或环戊基环，且R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以独立地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤素 (特别是，Cl、Br或F)、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基 (特别是 -CF3)、C1-6卤代烷氧基 (诸如-OCF3)、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基和砜 (特别是 –S(O)2C1-4 烷基)，且m是1或2，且每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)、或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基；
关于前述化合物，以下优选定义中的一个或多个(当适当时)也可适用：
q) 每个R1a独立地选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、-NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基；
r) m是1。
在一个进一步实施方案中且关于所有前述化合物，R5是H或CH3。
在一个进一步实施方案中且关于所有前述式，以下额外优选定义也可适用。
R4选自：
(a)
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)；
或
(b)
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)；
或
(c) 被选自以下的基团取代1至3次的杂芳基：C1-C3 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、CO2H、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基、环烷基或OH)。
在一个实施方案中，R4选自吡啶基、吡唑基或噻唑基。
在又一个进一步实施方案中且关于本发明的式(I)和(Ib)的化合物：
R1是被独立地选自以下的一个或多个取代基独立地取代的苯基：任选取代的低级烷基、任选取代的芳基 (优选地任选取代的苯基)、任选取代的芳基氧基 (优选地任选取代的苯基氧基)、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、-NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、环烷基)，或任何两个相邻的取代基一起形成杂环基或杂芳基；
R2和R3是相同的，且代表C1-4 烷基，或一起是C5-C6 环烷基；
R4是杂芳基或被C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、卤素或C1-4 烷氧基独立地取代一次或两次的杂芳基；或者是苯基或被C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、卤素或C1-4 烷氧基独立地取代一次或两次的苯基；且
R5是H或低级烷基。
在一个进一步实施方案中且关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Ia')中任一个，n是1-3，例如，n=1，n=2，或n=3。优选地n=1。
在一个实施方案中，m是1且R1a选自：
- -S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，
- -S(O)2NR'R'' (其中R'是氢和R''选自氢、低级烷基、-OH或NH2)，
- 低级烷基，其被选自CF3和NH2的取代基取代1次或2次，
- 低级卤代烷基，
- 任选取代的杂环基 (优选地4元或5元杂环基)，
- -NR'S(O)2NR'R' (其中每个R'独立地选自氢或低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基或杂芳基)，或
- -NR'-S(O)2R' (其中每个R'独立地选自氢或低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基或杂芳基)。
在一个进一步实施方案中，R1a取代基是在对位。
在一个实施方案中，m是1且R1a选自：
。
在一个实施方案中，m是1且取代基是在对位。
在一个进一步优选的实施方案中且关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、或(Ia')中任一个，n是1且R1或是
。
在一个实施方案中，R1a是且R4是。
在一个实施方案中，R1a是且R4是。
在下面列表(这是本发明的化合物的代表性实例)中，结构含有一个或多个立体异构中心，描绘了无绝对构型的各自的结构。这些结构还包括每种可能的绝对构型的纯立体异构体以及所有比率的异构体的混合物(包括外消旋体)。
本发明的化合物的盐优选是药学上可接受的，但将理解的是非药学上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为这些可用作制备药学上可接受的盐的中间体。
将理解的是，本发明的化合物及其盐可以药学上可接受的衍生物的形式呈现。术语“药学上可接受的衍生物”包括本发明的化合物或其盐的药学上可接受的酯、前药、溶剂化物和水合物。药学上可接受的衍生物可包括任何药学上可接受的水合物或任何其它化合物或前药，在施用于受试者后，其能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。
药学上可接受的盐包括酸加成盐、碱加成盐以及季铵和吡啶鎓的盐。从本发明的化合物和药学上可接受的无机或有机酸形成酸加成盐，所述酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季铵和吡啶鎓的抗衡离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、乙酸根、丙二酸根、延胡索酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。碱加成盐包括但不限于：盐，诸如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基铵。碱性含氮基团还可以用这样的试剂，诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和二乙酯等季铵化。可采用已知方法制备盐，例如在有合适溶剂存在下用合适的酸或碱处理该化合物。
本发明化合物可以是结晶形式和/或溶剂化物(例如，水合物)，意欲两种形式均在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中，本发明的化合物)和溶剂形成的不同化学计量的络合物。此类溶剂不应干扰溶质的生物学活性。溶剂可以是，例如，水、乙醇或乙酸。溶剂化的方法是本领域通常已知的。
术语“前药”以其最广泛意义使用，且涵盖体内转化成本发明的化合物的那些衍生物。此类衍生物是本领域技术人员容易知道的，并且包括，例如游离羟基被转化为酯衍生物或环氮原子被转化为N-氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯、磷酸酯和从氨基酸(优选缬氨酸)形成的那些。作为本发明的化合物的前药的任何化合物都在本发明的范围和精神之内。
术语“药学上可接受的酯”包括本发明化合物的生物学上可接受的酯，例如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。
因此，在本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物或其盐的前药或药学上可接受的酯。
将理解的是，本发明的化合物具有至少一个不对称中心，因此能够以多于一种立体异构形式存在。本发明各自地延伸至这些形式的每一种及其混合物，包括外消旋物。通过色谱方法或使用拆分试剂可以常规地分离异构体。可替代地，各种异构体可以通过使用手性中间体不对称合成来制备。如果所述化合物具有至少一个碳-碳双键，则它可以Z-和E-形式存在，其中所述化合物的所有异构形式均包括在本发明中。
将理解的是，关于连接变量R6和R1的环丙基碳，这些手性位置产生各种立体异构体。在一个实施方案中，本发明考虑反式异构体。在另一个实施方案中，本发明考虑顺式异构体。在一个进一步实施方案中，本发明考虑反式异构体的对映异构体混合物。在一个进一步实施方案中，本发明提供了单一反式对映异构体，或其对映异构体富集的混合物。
如果可能，本发明还包括本发明的上述实施方案的盐或药学上可接受的衍生物，诸如药学上可接受的酯、溶剂化物和/或前药。
在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种前述化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物和任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物用作α7nAChR的正变构调节剂，例如用于治疗或预防与神经变性或神经精神性疾病相关的认知缺陷，或用于治疗炎症或治疗神经性疼痛，所述组合物包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物和任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
因此，这些组合物可以被认为是促认知或抗炎或神经保护剂或镇痛药。
术语“组合物”意在涵盖具有作为载体的包封材料，以得到其中由载体包围活性成分(具有或不具有其它载体)的胶囊的活性成分的制剂。
药物组合物或制剂包括适于口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔含化和舌下)、阴道或胃肠外(包括肌肉内、皮下和静脉内)施用的那些或是适于通过吸入或吹入施用的形式。
本发明的化合物，连同常规辅助剂、载体或稀释剂，因此可以置于药物组合物及其单位剂型的形式中，并且以此类形式，可以作为固体，诸如片剂或填充胶囊，或液体，诸如溶液、混悬液、乳液、酏剂，或填充相同物质的胶囊（所有均用于口服），呈直肠施用的栓剂形式；或呈胃肠外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液的形式使用。
此类药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分(具有或不具有额外的活性化合物或物质)，且此类单位剂型可以含有与待采用的意欲的每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。每片含有十(10)毫克，或更广泛地说，0.1至一百(100)毫克活性成分的制剂因此是合适的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以各种各样的口服和胃肠外剂型施用。对于本领域技术人员而言显而易见的是，以下剂型可以包含本发明的化合物或本发明的化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分配粒剂。固体载体可以是还可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在粉末中，载体是精细分级的固体，其与精细分级的活性组分混合。
在片剂中，活性组分与具有所需粘合能力的载体以合适比例混合，并压制成所需形状和大小。
粉末和片剂优选含有5或10到约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”意在包括具有作为载体的包封材料的活性化合物的制剂，其提供了胶囊，其中活性组分(有或没有载体)被载体包围，因此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯的混合物或可可豆脂熔化，并且将活性组分均匀地分散于其中(如通过搅拌)。然后将熔化的均匀混合物倒入方便的大小的模具，使之冷却，由此固化。
适于阴道施用的制剂可以是除活性成分外，含有本领域已知合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液制剂可配制为水性聚乙二醇溶液中的溶液。
无菌液体形式组合物包括无菌溶液、混悬液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可以溶解于或悬浮于药学上可接受的载体，诸如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物。
根据本发明的化合物因此可以配制为用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)，并且可以安瓿、预填充注射器、小体积输液或在添加防腐剂的多剂量容器中的单位剂型呈现。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的形式诸如混悬液、溶液或乳液，并且可以含有配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过从溶液冻干获得的粉末形式，其用于在使用前用合适的媒介物，例如无菌、无热原水构建。
适于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解于水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性混悬液可以通过将精细分级的活性组分分散在具有粘性物质，诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的助悬剂的水中来制备。
还包括意在使用前不久转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除活性组分外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于局部施用于表皮，根据本发明的化合物可以配制为软膏、乳膏或护肤液，或经皮贴剂。软膏和乳膏，例如，可以用添加合适增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基料来配制。护肤液可以用水性或油性基料来配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部施用的制剂包括在调味的基料中包含活性剂的锭剂，所述调味的基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基料中包含活性成分的软锭剂，所述惰性基料诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
例如用点滴器、吸管或喷雾剂，将溶液或混悬液通过常规方式直接应用于鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在点滴器或吸管的后一情况下，这可以通过患者施用合适的预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾剂的情况下，这可以例如借助计量雾化喷雾泵来实现。为了改进鼻部递送和保留，根据本发明的化合物可以用环糊精包封，或用预计提高在鼻粘膜中递送和保留的其它试剂配制。
向呼吸道的施用还可借助气雾剂制剂实现，其中活性成分在具有合适推进剂，诸如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的加压包装中提供。气雾剂还可方便地含有表面活性剂，诸如卵磷脂。药物剂量可以通过提供计量阀门来控制。
可替代地，活性成分可以干粉形式提供，例如在合适粉末基料，诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶的胶囊或药盒中，或在其中粉末可以借助吸入器施用的泡罩包装中。
在意在施用于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物将通常具有例如5-10微米级别或更小的小粒径。此类粒径可以通过本领域已知的方式(例如通过微粉化)获得。
当期望时，可以采用适合给予活性成分的缓释的制剂。
药物制剂优选为单位剂型。在此类形式中，将制剂再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，含有不连续量的制剂的包装，诸如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是合适数量的任何呈包装形式的这些。
当化合物是单位剂型时，本发明还包括不存在载体的化合物。
待施用的本发明的化合物的量的范围可以是每天约10 mg-2000 mg，这取决于化合物的活性和待治疗的疾病。
用于鼻内施用的液体或粉末、用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
根据本发明的化合物的药物制剂可以在组合治疗中与一种或多种其它活性剂共同施用。例如，活性化合物的药物制剂可以与一种或多种用于治疗认知障碍或情绪障碍的其它药剂诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药和抗抑郁药共同施用(例如，分开地，同时地，或相继地)。
据信，本发明的化合物可有利于治疗具有认知障碍的患者或有助于增强认知。据信，该效应可以由α7 nAChR的正变构调节来实现。烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的正变构调节剂(PAM)可以由两种类型(I型和II型)表征。尽管两者都增强峰激动剂诱导的响应，但它们对激动剂诱导的受体脱敏的速率具有不同的影响。I型PAM对α7 nAChR特征性的脱敏的快速率几乎没有影响或没有影响，而II型PAM导致受体脱敏的急剧减慢。
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)(及其子式)的化合物被表征为I型。
在一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)(及其子式)的化合物被表征为II型。
预想所述化合物可以额外用于治疗患有以下疾病的患者，包括哺乳动物，特别是人：神经精神性疾病和神经变性疾病(涉及胆碱能系统功能障碍)，以及记忆力和/或认知障碍的病况，包括例如精神分裂症、注意力缺陷伴多动障碍、焦虑症、躁狂症、抑郁症、躁郁症(作为神经精神性病症的实例)、图雷特氏综合症、帕金森病、亨廷顿病(作为神经变性疾病的实例)、和/或认知障碍(诸如阿尔茨海默病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症、记忆力受损、 记忆力丧失、认知缺陷)。
神经变性病症包括但不限于治疗和/或预防阿尔茨海默病、皮克病、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(或Steel-Richardson综合征)、多系统变性(或Shy-Drager综合征)、运动神经元疾病(包括肌萎缩性侧索硬化)、退行性共济失调、皮层基底变性、关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿病、帕金森病、突触核蛋白病、原发性进行性失语、纹状体黑质变性、Machado-Joseph病/脊髓小脑共济失调3型、橄榄体脑桥小脑变性、Gilles De La Tourette病、延髓性麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩(Kennedy病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、Werdnig-Hoffmann病、Kugelberg-Welander病、Tay-Sach病、Sandhoff病、家族性痉挛性疾病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痉挛性轻截瘫、进行性多病灶性脑白质病、朊病毒病(诸如Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、库鲁病和致死性家族性失眠症)、以及由脑缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞和血栓性阻塞以及任何类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和大脑内)和颅内和脊柱内损伤(包括但不限于挫伤、侵入、剪切、压缩和撕裂)导致的神经变性病症。
此外，本发明的化合物可以用于治疗年龄相关的痴呆和其它伴随记忆力丧失的痴呆和病况，包括年龄相关的记忆力丧失、衰老、血管性痴呆、弥漫性白质病(Binswanger病)、内分泌或代谢来源的痴呆、头部创伤和弥漫性脑损伤的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。
本发明提供治疗患有记忆力障碍的受试者的方法，所述记忆力障碍是由于例如阿尔茨海默病、由衰老引起的轻度认知障碍、精神分裂症、注意力缺陷伴多动障碍、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病、皮克病、Creutzfeldt-Jakob病、抑郁症、衰老、头部创伤、中风、CNS缺氧、脑衰老、多梗塞性痴呆和其它神经病况以及HIV和心血管疾病引起。
对于某些上述病况，清楚的是所述化合物可以预防性使用以及用于缓解症状。
本文提及的“治疗”等应理解为包括此类预防性治疗以及治疗性治疗。
作为调节α7 nAChR的药剂的本发明的化合物可特别用于治疗性或预防性治疗疾病，诸如精神分裂症、双相障碍、焦虑症、AD、ADHD、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、图雷特氏综合症、脑外伤、时差综合征和尼古丁成瘾。
因此，在本发明的一个进一步方面，提供了用于通过应用选自本发明的化合物或其盐(包括其药学上可接受的衍生物)或包含本发明的化合物或其盐或其药学上可接受的衍生物的组合物的α7 nAChR的正变构调节剂而减轻与神经变性和神经精神性疾病和炎性疾病相关的认知缺陷的方式。
在本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗涉及胆碱能系统的功能障碍的认知缺陷的方法，其包括施用本发明的化合物或其盐或包含所述化合物或其盐的组合物的步骤。
在本发明的另一个优选形式中，提供了预防或治疗神经变性或神经精神性病症的方法，其包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的衍生物的组合物的步骤。
在本发明的一个进一步方面，提供了本发明的化合物或其盐在制备用于治疗(治疗性或预防性)其中a7 nAChR的调节是有益的疾病状态的药物中的用途。
在本发明的一个进一步方面，提供了生产本发明的化合物或其盐，包括其药学上可接受的衍生物的方法。
本发明的化合物可以根据以下通用方案制备：
方案A
式(I)的化合物可以通过如方案A中所示的合成程序来制备。肉桂酸酯1可以来自商业来源或通过芳基/杂芳基醛的Knoevenagel缩合的Doebner修饰来制备。通常，芳基/杂芳基醛1和丙二酸的酯2在吡啶/哌啶混合物中加热。该程序的多种修改以及替代方案，诸如芳基或杂芳基羰基化合物与内鎓盐的醇醛型缩合或Wittig反应是可能的，并且对于本领域技术人员而言将是容易地显而易见的。
烯烃的环丙烷化通过如J. Med. Chem. 2001, 44, 3302中所述使肉桂酸酯3与衍生自鏻盐的磷内鎓盐4 (其中X = Cl，Br，I)反应来实施。必要的鏻盐可以购买或通过已知方法制备。本领域技术人员将理解烯烃的环丙烷化可以通过替代方法，诸如肉桂酸酯与Furukawa试剂的Simmons-Smith型反应(如Tetrahedron 1969, 25, 2647中所述)或肉桂酸酯与硫内鎓盐的Michael引发的闭环反应(如Synthesis 2008, 20, 3279中所述)来实施。此外，在金属催化剂存在的情况下用重氮酯处理烯烃可以将具有R1的顺式或反式取向的5型的环丙烷酯提供至接近于取决于使用的催化剂有利的酯基团(Tetrahedron 2008, 7041)。酯5(其中R2和R3是氯)可以通过加热肉桂酸酯3和三氯乙酸乙酯(ethyl trichlorooacetate)的混合物来制备。该程序的多种修改，诸如在乙酸酐中使用三氯乙酸(如J. Org. Chem. 1988, 53, 4945中所述)是可能的，并且对于本领域技术人员而言将是容易地显而易见的。类似地，酯5(其中R2和R3是氟)可以通过加热肉桂酸酯3与从合适试剂生成的二氟卡宾诸如如J. Fluorine Chem.2004, 125, 459中所述的氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷酯来制备。酯5(其中R2和R3一起形成环烷基或环烯基)可以通过由对应的含螺基磷内鎓盐制备。可替代地，磷内鎓盐(其中R2和R3含有末端烯烃基团)可以与肉桂酸酯反应，随后如J. Chem. Res. 2006, 9, 591中所述进行闭环易位，以形成酯5(其中R2和R3一起形成环烯基)，其可以被进一步还原以形成对应的含有酯5的环烷基。酯5可以可替代地通过使用如J. Am. Chem. Soc. 1991, 726中所概述的手性配体和金属催化剂使苯乙烯与高对映异构体和非对映异构体过量的重氮酯(提供环丙烷)反应来制备。
酯5可以通过使用已知的程序水解成酸6，然后与亚硫酰氯或草酰氯反应以提供酰基氯，其然后可以与胺7反应以提供酰胺8。可以使用许多替代酰胺形成程序，诸如使酸与胺在二环己基二酰亚胺或其它二酰亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐) (HATU)、丙基膦酸酐(T3P)存在的情况下直接偶联，或使酸转化为反应性酸酐，然后与胺偶联以生成酰胺8。
酰胺8可以通过使用硼烷四氢呋喃络合物还原，以生成式(I)的化合物。其它试剂诸如氢化锂铝或钠金属(在1-丙醇中)可用于实现该转化。
方案B
方案B概述了从酯5 (其中R1 = Ph)合成式(I)的化合物。酯5可以通过使用已知的程序水解成酸6，然后与胺7反应以提供酰胺8，如上所概述。酰胺8可以通过用氯磺酸处理而转化为磺酰氯，并随后使其与胺10反应以生成磺酰胺11。酰胺11可以通过使用硼烷四氢呋喃络合物或其它前述试剂还原，以提供式(I)的化合物。
方案C
方案C描述了至式(I)的化合物的替代途径。酯5可以使用标准程序还原为醇12；可替代地，醇12可以使用Furukawa型化学和手性配体(J. Am. Chem. Soc. 1994, 2651, Tetrahedron Letters 1992, 2575)从肉桂醇制备成高对映异构体过量形式。氧化醇12以得到醛13可以使用标准氧化方法诸如Swern氧化、PCC或MnO2来实现。醛13的还原胺化可以使用标准程序实现，以得到胺14。经由磺酰氯使胺14磺酰胺化以得到式(I)的化合物可以如上所述实现。
方案D
方案D描述了式(I)的化合物(其中n = 2)的潜在合成。醛13可以通过与甲氧基甲基-三苯基氯化鏻反应以形成烯醇醚、随后酸催化的脱保护和互变异构为到醛16而同系化(J. Org. Chem, 2008, 5163)。醛16然后可以令人信服地转化为式(I)的化合物，如上述对于醛13所述。可替代地，酸6可以通过采用Arndt-Eistert同系化/酰胺化化学法(Org. Biomol. Chem., 2006, 323)而同系化，随后的酰胺19可以通过上文对于酰胺8概述的程序转化为式(I)的化合物。
方案E
方案E概述了从酯5 (其中R1 = Ph)合成式(I)的化合物的另一种途径。酯5可以通过用氯磺酸处理而转化为磺酰氯22，并随后使其与胺10反应以生成磺酰胺23。酯23可以使用标准条件还原以得到醇24，随后使用标准条件氧化以得到醛25。与醛25和胺7的还原胺化可以使用标准程序实现以提供如上所示的式(I)的化合物。
方案F
方案F概述了从酯5 (其中R1 = 4-BrPh)合成式(I)的化合物的另一种途径。酯5可以使用标准程序诸如回流THF中的LiAlH4还原为醇26。可替代地，醇26可以使用Furukawa型化学和手性配体(J. Am. Chem. Soc. 1994, 2651, Tetrahedron Letters 1992, 2575)从肉桂醇制备成高对映异构体过量形式。氧化醇26以得到醛27可以使用标准氧化方法诸如Swern氧化、PCC或MnO2来实现。醛27的还原胺化可以使用标准程序实现，以得到胺28。用于钯介导的偶联的多种条件可用于将28与例如硼酸底物或胺底物偶联，以得到式(I)的化合物。磺酰胺32也是用于钯介导的偶联的合适底物。对于本领域技术人员将显而易见的是，一定范围的金属催化的偶联可以在该底物上实现，以得到广泛范围的R6和R12处的取代基。
可替代地，酯5可以通过使用已知的程序水解成酸29，然后使用前述试剂和技术与胺7反应以提供酰胺30。用于钯介导的偶联的多种条件可用于将30与例如硼酸底物或胺底物偶联，以经由与磺酰胺32的反应得到酰胺31或33。酰胺31和33可以通过使用硼烷四氢呋喃络合物或其它前述试剂还原，以提供式(I)的化合物。
方案G
方案G概述了从市售酯34合成式(I)的化合物的另一种途径。酯34可以通过使用已知的程序水解成酸35，然后使用前述试剂和技术与胺7反应以提供酰胺36。酰胺36可以通过用氯磺酸处理而转化为磺酰氯37，并随后使其与胺10反应以生成磺酰胺38。酰胺38可以通过使用硼烷四氢呋喃络合物或其它前述试剂还原，以提供式(I)的化合物。
另一种变型是添加、除去或修饰产物的取代基以形成新的衍生物。这再次可以通过使用工业中众所周知用于官能团互换的标准技术，诸如Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations by Larock R C, New York, VCH Publishers, Inc. 1989中所述的那些来实现。
可能的官能团互换的实例是：在CH3OH中，通过与或不与催化性金属氰化物，例如NaCN和HNRR′加热而从–CO2CH3转化为-C(O)NRR'；在吡啶中用例如ClC(O)R'从-OH转化为-OC(O)R；用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸从-NHR转化为-NR-C(S)NR'R"；用氯甲酸烷酯从-NHR转化为-NRC(O)OR；通过用异氰酸酯，例如HN=C=O或RN=C=O处理从-NHR转化为-NRC(O)NR'R"；在吡啶中通过用ClC(O)R'处理从-NHR转化为-NRC(O)R'；通过在醇中加热，用H3NR+OAc-从–C(NR'R")SR"'转化为-C(=NR)NR'R"；在惰性溶剂，例如丙酮中，用R-I从–C(S)NR'R"转化为-C(NR'R")SR；用HNR'R"从–C(S)NH2转化为-C(S)NR'R" (其中R'或R"不是氢)；通过在无水醇中加热，用NH2CN从–C(=NR'R")-SR转化为-C(=NCN)-NR'R"，或者通过在EtOH中用BrCN和NaOEt处理从–C(=NH)-NR'R"转化为-C(=NCN)-NR'R"；通过用(RS)2C=NCN处理从–NHR'转化为-NR-C(=NCN)SR；通过在吡啶中加热，用CISO2R处理从–NHR'转化为-NR"SO2R；通过用劳森试剂(Lawesson's reagent) [2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚]处理从–NR'C(O)R转化为-NR'C(S)R；用三氟甲磺酸酐和碱从-NHR转化为-NRSO2CF3，用Na(Hg)和HCl/EtOH从-CH(NH2)C(O)OR'转化为-CH(NH2)CHO；通过用SOCl2、然后CH2N2、然后H2O/Ag2O处理从–C(O)OH转化为-CH2C(O)OH；通过用PhMgX/HX、然后乙酸酐、然后CrO3处理从-CH2C(O)OCH3转化为-C(O)OH；通过R"CO3H从RC(O)R'转化为R-OC(O)R'；用Na / R'OH从-C(O)OR'转化为-CCH2OH；通过Chugaev反应从–CH2CH2OH转化为-CHCH2；通过Curtius反应从–C(O)OH转化为-NH2；用TsCl/碱、然后H2O从–C(O)NHOH转化为-NH2；通过使用Dess-Martin Periodinane试剂或CrO3 / 含水H2SO4 /丙酮从–CHCHOHCHR转化为-CHC(O)CHR；用CrO2Cl2从–C6H5CH3转化为-C6H5CHO；用SnCl2 / HCl从-CN转化为-CHO；用PCl5从–C(O)NHR转化为-CN；用N2H4 / KOH从-C(O)R转化为-CH2R；用mCPBA从-SR转化为-S(O)2R。
为了可以更容易理解本发明，我们提供以下非限制性实施例。
实施例 - 合成程序
所有无水溶剂商业获得，且储存在氮气下的Sure-Seal瓶中。所有其它试剂和溶剂均作为可得的最高等级购买，并且未经进一步纯化地使用。反应混合物的薄层色谱(TLC)分析使用Merck硅胶60 F254 TLC板进行，并用紫外光显现。硅胶60 (40-63 µm, Merck)用于快速色谱。熔点使用Electrothermal 1002装置测量，且均未经校正。1H NMR (300MHz)和13C NMR (75 MHz)谱在Bruker Advance 300 NMR谱仪上获得，使用氘代NMR溶剂的残余信号作为内部参考。所有化合物的质谱数据和纯度均在Agilent LCMS-Ion Trap-1200系列上获取。质谱在应用电喷雾离子化(ESI)的Agilent离子阱上获得。所有化合物的纯度使用Nucleodur 3 μm 4.6 x 150 mm反相柱获得。洗脱液是具有1.3 mL/min的流速的线性梯度：8.5 min内从95% A和5% B至5% A和95% B(溶剂A，含有0.1% HCO2H的H2O；溶剂B，含有0.1% HCO2H的乙腈)。化合物在其最大吸光度进行检测。
在以下实施例中，在结构含有一个或多个立体异构中心的情况下，各自的结构以任意绝对构型描绘。这些结构描绘了单一对映异构体以及所有比率的对映异构体的混合物，和/或所有比率的非对映异构体的混合物。
通用程序
通用程序A：醇醛缩合为α,β-不饱和酯
将在含有哌啶(0.1当量)的无水吡啶(5当量)中的醛(1.0当量)和丙二酸单乙酯(1.3当量)的溶液在氩气气氛下回流12小时。将反应混合物冷却至室温，用2N HCl淬灭，并用乙醚萃取。将萃取物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗混合物通过柱色谱(SiO2，环己烷/CH2Cl2)纯化，以提供纯α,β-不饱和酯。
通用程序B：α,β-不饱和酯的环丙烷化
在氩气气氛下向在-78℃的无水THF (0.3 M)中的烷基鏻卤化物(1.2当量)的混悬液添加n-BuLi (2.0 M在环己烷中，1.1当量)。将所得混合物温热至0℃，并搅拌30 min。将反应混合物冷却至-78℃，随后添加在无水THF (0.5 M)中的α,β-不饱和酯(1.0当量)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2 h，然后缓慢温热至环境温度并搅拌过夜。将溶液倾至1N HCl上。水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层相继用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗环丙烷通过柱色谱(SiO2，环己烷/CH2Cl2)纯化，以提供纯环丙基酯。
通用程序C：酯的皂化
向在THF：水(1:4) (0.4 M)溶液中的酯(1.0当量)添加NaOH (1.1当量)。将混合物在60℃搅拌过夜，随后在真空中去除挥发物。将剩余水溶液用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，以提供纯羧酸。
通用程序D：通过酰基氯(亚硫酰氯衍生的)中间体形成酰胺键
在氩气气氛下，向羧酸(1.0当量)添加0℃的亚硫酰氯(10.0当量)，并添加2滴无水DMF。将混合物在室温搅拌2 h，然后将混合物在真空中浓缩。在真空中与甲苯共蒸发用来去除剩余亚硫酰氯。将粗酰基氯在氩气气氛下溶解在无水DCM中，冷却至0℃，并添加Et3N (5.0当量)，随后添加苯胺/胺(1.0当量)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，在该时间之后将反应混合物在真空中浓缩，并将粗残余物通过柱色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯)直接纯化，以提供纯酰胺。
通用程序E：磺酰胺的形成
在氩气气氛下，将氯磺酸(5-16当量)在0℃逐滴添加至在氯仿(0.5M)中的芳烃(1.0当量)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌，直到完全转化为磺酰氯得到实现，然后倒入冰/盐水混合物。将各相分离，并将水层用Et2O萃取两次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗磺酰氯溶解于1,4-二氧杂环己烷 (10.0当量)中胺的0.5M溶液中，在环境温度下搅拌45 min，并在真空下蒸发至干。将粗磺酰胺通过柱色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯，然后EtOAc/MeOH)纯化，或用EtOAc/MeOH研磨，以得到纯磺酰胺。
通用程序F：酰胺还原为胺
向作为在0℃在氩气气氛下的无水THF (0.5 M)的溶液的酰胺(1.0当量)逐滴添加THF中BH3的1M溶液(3.0 - 6.0当量)。将混合物在室温搅拌1h，然后回流3h。将反应混合物冷却至0℃，并小心地添加HCl 1N (5.0当量)。然后将混合物在回流下搅拌1h。冷却至环境温度后，将混合物用NaOH 1N中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯)纯化，以提供所需胺。
通用程序G：酯还原为醇
将酯(1当量)在N2气氛下悬浮在无水Et2O (0.1 M)中，并冷却至0℃。将LiAlH4 (2当量)以一份添加，并使混合物在0℃搅拌20 min，然后温热至环境温度。一旦通过LCMS分析认为反应完全，则将反应混合物冷却至0℃，并缓慢添加酒石酸钾钠四水合物1.0 M溶液(~30 ml)。将混合物保持在环境温度搅拌1 h，然后用2 M HCl水溶液中和。将混合物用EtOAc (x4)萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤(x2)，然后经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱(SiO2，环己烷/CH2Cl2)纯化，以提供所需醇。
通用程序H：使用PCC将醇氧化为醛
将氩气气氛下的无水二氯甲烷(0.2 M)中醇(1.0当量)的溶液迅速添加至无水二氯甲烷(0.3 M)中氯铬酸吡啶鎓(1.5当量)的浆料，并将该混合物在环境温度搅拌2 h。添加二乙醚，并将混合物通过Celite，用乙醚洗脱。将滤液在真空中浓缩，并将粗残余物通过柱色谱(SiO2，环己烷/CH2Cl2)纯化，以提供所需醛。
通用程序I：醛的还原胺化
向氩气气氛下的无水二氯甲烷(0.12 M)中的胺(1.0当量)和醛(1.0当量)添加催化量的乙酸。将混合物在环境温度下搅拌12 h，然后添加NaBH(OAc)4 (2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2 h，然后将溶液在真空中浓缩，并将粗残余物通过柱色谱(SiO2，环己烷/CH2Cl2)纯化，以得到所需胺。
通用程序J：通过酰基氯(由草酰氯衍生的)中间体形成酰胺键
向在0℃在N2气氛下的无水二氯甲烷(0.4 M)中酸(1当量)的溶液添加DMF (催化量)。逐滴添加无水二氯甲烷(1.28 M)中草酰氯的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1 h，然后温热至室温，并再搅拌1 h。将二氯甲烷真空去除或通过在稳定N2流下蒸发去除。将粗物质在N2气氛下溶解在无水Et2O (0.4 M)中，并冷却至0℃。逐滴添加无水Et2O (0.47 M胺)中胺(1.05当量)和NEt3 (1当量)的溶液。反应如通过LCMS分析测定完成后(30 min.-1 h)，将反应通过添加H2O淬灭，并将产物萃取至EtOAc中(3 x)，干燥(MgSO4或Na2SO4)，并在真空中浓缩。粗残余物可原样使用，或者通过柱色谱(SiO2，EtOAc /己烷)纯化，以得到所需酰胺。
中间体A：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺
使2-苯基环丙烷甲酸 (200 mg, 1.23 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (194 mg, 1.23 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(328 mg, 88%)。ESIMS m/z [M+H]+ 302.3。
中间体B：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体A (323 mg, 1.09 mmol)和氨(过量)如通用程序E下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(244 mg, 60%)。ESIMS m/z [M+H]+ 381.0。
中间体C：± 反式N-(4-氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺
使2-苯基环丙烷甲酸 (200 mg, 1.23 mmol)和4-氟苯胺 (144 mg, 1.30 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(297 mg, 94%)。ESIMS m/z [M+H]+ 256.2。
中间体D：±反式N-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体C (281 mg, 1.10 mmol)和氨(过量)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其以粗制形式用于随后的合成步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 335.2。
中间体E：± 反式N-(3,4-二氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺
使2-苯基环丙烷甲酸 (200 mg, 1.23 mmol)和3,4-二氟苯胺 (167 mg, 1.30 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(291 mg, 86%)。ESIMS m/z [M+H]+ 274.2。
中间体F：± 反式N-(3,4-二氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体E (279 mg, 1.02 mmol)和氨(过量)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其以粗制形式用于随后的合成步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 353.0。
中间体G：± 反式2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸乙酯
使异丙基三苯基碘化鏻 (21.6 g, 50 mmol)和肉桂酸乙酯 (8.81 g, 50 mmol)如通用程序B下所述反应以提供作为无色油状物的标题化合物(6.58 g, 60%)。ESIMS m/z [M+H]+ 219.3。
中间体H：± 反式2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸
使中间体G (6.58 g, 30.1 mmol)如通用程序C下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(5.15 g, 90%)。ESIMS m/z [M-H]- 189.2。
中间体I：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (1.00 g, 5.3 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (1.00 g, 6.3 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(1.02 g, 59%)。Mp 155-157 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 330.1。
中间体J：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体I (430 mg, 1.30 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(357 mg, 67%)。Mp 129-133 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。
中间体K：± 反式2,2-二甲基-N,3-二苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (500 mg, 2.6 mmol)和苯胺 (294 mg, 3.2 mmol)如通用程序D下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(655 mg, 94%)。Mp 143-145 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 266.2。
中间体L：± 反式2,2-二甲基-N-苯基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体K (655 mg, 2.5 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(270 mg, 32%)。ESIMS m/z [M+H]+ 345.2。
中间体M：± 反式N,2,2-三甲基-N,3-二苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (500 mg, 2.6 mmol)和N-甲基苯胺 (338 mg, 3.2 mmol)如通用程序D下所述反应以得到作为黄色固体的标题化合物(712 mg, 97%)。Mp 59-61 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 280.2。
中间体N：± 反式N,2,2-三甲基-N-苯基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体M (700 mg, 2.5 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(400 mg, 44%)。ESIMS m/z [M+H]+ 359.2。
中间体O：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,2,2-三甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
在0℃在氩气气氛下向干燥DMF(10 ml)中的氢化钠(矿物油中的60％混悬液，175 mg，4.4 mmol)的搅拌混悬液中添加中间体I (960 mg, 2.9 mmol)。然后将溶液在环境温度搅拌20 min，在该点在0℃缓慢添加碘甲烷(0.72 ml, 11.6 mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌12 h。然后将溶剂在真空中去除，并将粗油状物通过柱色谱法(SiO2，环己烷/AcOEt 100:0 → 80:20)纯化，以得到作为黄色油状物的标题化合物(964 mg, 96%)。化合物表现为1:1比率的旋转异构体，ESIMS m/z [M+H]+ 344.2。
中间体P：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,2,2-三甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体O (749 mg, 2.2 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(230 mg, 25%)。ESIMS m/z [M+H]+ 423.2。
中间体Q：± 反式2-苯基螺[2.4]庚烷-1-甲酸乙酯
使环戊基三苯基溴化鏻(10.3 g, 25 mmol)和肉桂酸乙酯 (4.40 g, 25 mmol)如通用程序B下所述反应以提供作为无色油状物的标题化合物(3.72 g, 61%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.11 (m, 5H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.72-1.27 (m, 9H)。
中间体R：± 反式2-苯基螺[2.4]庚烷-1-甲酸
使中间体Q (3.72 g, 15.2 mmol)如通用程序C下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(3.19 g, 96%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.11 (m, 5H), 2.83 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.97-1.32 (m, 8H)。
中间体S：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-苯基螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
使中间体R (400 mg, 1.85 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (291 mg, 1.85 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为米色固体的标题化合物(560 mg, 85%)。Mp 133-135 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 356.2。
中间体T：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
使中间体S (200 mg, 0.56 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(140 mg, 58%)。Mp 210-212 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 435.2。
中间体U：± 反式N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-苯基螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
使中间体Q (300 mg, 1.39 mmol)和2,6-二甲氧基-吡啶-3-基胺 (214 mg, 1.39 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为紫色固体的标题化合物(260 mg, 52%)。Mp 131-133 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 353.2。
中间体V：± 反式N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)螺[2.4]庚烷-1-甲酰胺
使中间体U (170 mg, 0.47 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(105 mg, 63%)。Mp 112-115 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 432.3。
中间体W：± 反式(2,2-二甲基-3-苯基环丙基)甲醇
使中间体G (2.18 g, 10 mmol)如通用程序G下所述反应以提供作为无色油状物的标题化合物(1.56 g, 88%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 1.76 (d, 1H), 1.44 (td, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
中间体X：± 反式2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲醛
使中间体W (1.0 g, 5.7 mmol)如通用程序H下所述反应以得到作为无色油状物的标题化合物(765 mg, 76%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.18 (t, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体Y：± 反式N-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (0.200 g, 1.05 mmol)和3-氨基-5-氟吡啶 (0.124g, 1.10 mmol)如通用程序J下所述反应以提供标题化合物(287 mg, 96%)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 285.2。
中间体Z：± 反式N-(5-氟吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体Y (285 mg)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物(385 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 364.0。
中间体AA：± 反式2,2-二甲基-3-苯基-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丙烷甲酰胺
使中间体H (203 mg, 1.07 mmol)和4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶 (182 mg, 1.12 mmol)如通用程序J下所述反应以提供标题化合物(375 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 335.2。
中间体AB：± 反式2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丙烷甲酰胺
使中间体AA (375 mg)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物(423 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 414.0。
中间体AC：± 反式2-苯基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
使2-苯基环丙烷甲酸 (48 mg, 0.30 mmol)和2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶 (51 mg, 0.31 mmol)如通用程序J下所述反应以便在通过pTLC (50% DCM/己烷)纯化后提供标题化合物(48 mg, 仍存在主要杂质)。所述化合物以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 307.3。
中间体AD：± 反式2-(4-氨磺酰基苯基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
使中间体AC (48 mg, 0.16 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物(51 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 386.0。
中间体AE：± 反式N-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (201 mg, 1.06 mmol)和4-氟苯胺 (123 mg, 1.11 mmol)如通用程序J下所述反应以提供标题化合物(265 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 284.2。
中间体AF：± 反式N-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AE (265 mg)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 363.3。
中间体AG：± 反式N-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (201 mg, 1.06 mmol)和3,4-二氟苯胺 (143 mg, 1.11 mmol)如通用程序J下所述反应以提供标题化合物(270 mg)，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 302.3。
中间体AH：± 反式N-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AG (270 mg)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其以粗制形式用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 381.0。
中间体AI和中间体AJ：(4S)-4-苄基-3-{[(1S,2S)-2-苯基环丙基]羰基}-1,3-噁唑烷-2-酮和(4S)-4-苄基-3-{[(1R,2R)-2-苯基环丙基]羰基}-1,3-噁唑烷-2-酮
在N2气氛下，将无水 DCM (40 ml)中的2-苯基环丙烷甲酸 (3.80 g, 23.4 mmol)的溶液冷却至0℃并添加DMF (cat.)。经由套管逐滴添加无水 DCM (36 ml)中的草酰氯 (8.92 g, 70.3 mmol)的溶液。将溶液在0℃搅拌45分钟，然后温热至环境温度，并搅拌1 h。将溶液在真空中浓缩，然后溶解在无水THF (35 ml)中。
同时，在N2下，将无水 THF (35 ml)中的(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮 (4.29 g, 23.4 mmol)的溶液冷却至-78℃。逐滴添加环己烷中的nBuLi的溶液(1.9 M, 12.3 ml, 23.4 mmol)，并在-78℃搅拌30分钟。经由套管添加无水THF中的上述制备的粗酰基氯的溶液，并使反应混合物缓慢达到环境温度过夜。第二天早上，将反应通过添加NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用H2O进一步稀释。然后将产物用EtOAc (2 x)和二氯甲烷 (2 x)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将异构体经由柱色谱法(40% EtOAc/石油醚)和分步结晶的组合分离(第一个洗脱异构体 – 40% EtOAc/己烷，第二个洗脱异构体 – 二氯甲烷/庚烷)，得到作为白色结晶固体的中间体AI(1.9 g, 50%)和作为白色结晶固体的中间体AJ(1.4 g, 37%)。
中间体AI (第一个洗脱)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 10H), 4.70 (dq, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.32 (dd,), 2.80 (dd, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.81 (dq, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 322.3。
中间体AJ (第二个洗脱)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.19 (m, 10H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 13.5 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.77 (dq,), 1.55-1.42 (m, 1H). ESIMS m/z [M+H]+ 322.3。
注：在中间体 AK 和 AL 的旋光度与文献值比较后，将立体化学分别指定至每种异构体。
中间体AK：(1S,2S)-2-苯基环丙烷甲酸
将THF:H2O混合物(3:1 v/v, 40 ml)添加至中间体AI (1.88 g, 5.85 mmol)，并允许混合物搅拌几分钟，以允许几乎完全溶解，然后冷却至0℃。添加过氧化氢 (35%, 4.5 ml, 46.8 mmol)，随后添加氢氧化锂(0.56 g, 23.4 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至环境温度，并搅拌1.5 h。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加 1.5 M亚硫酸钠溶液(46.8 mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温热至环境温度，并再搅拌1.5 分钟。将水相用Et2O (3 x)萃取，然后用浓HCl酸化至pH 1。然后将溶液用Et2O (4 x)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，以得到作为澄清粘性油状物的中间体AK (900 mg, 95%)。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.09 (m, 5H), 2.61 (ddd, 1H), 1.91 (dq, J = 4.8, 3.9, 1H), 1.67 (q, 1H), 1.42 (dq, 1H). ESIMS m/z [M-H]+ 161.2. [α]D 24.5 +249.261 (c 0.102, MeOH)。通过与文献(JMC 2000, p3923; JMC 2011, p957)比较指定绝对立体化学。
中间体AL：(1R,2R)-2-苯基环丙烷甲酸
使中间体AJ (1.40 g, 4.37 mmol)根据对于中间体AK所述的程序反应，以得到具有次要杂质的标题化合物(837 mg)，其不进行进一步纯化即使用。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.09 (m, 5H), 2.61 (ddd, 1H), 1.91 (dq, 1H), 1.67 (q, 1H), 1.42 (dq, 1H)。ESIMS m/z [M-H]+ 161.2. [α]D 24.4 -259.546 (c 0.119, MeOH)。通过与文献(JMC 2000, p3923; JMC 2011, p957)比较指定绝对立体化学。
中间体AM和中间体AN：(4S)-4-苄基-3-{[(1R,3R)-2,2-二甲基-3-苯基环丙基]羰基}-1,3-噁唑烷-2-酮和(4S)-4-苄基-3-{[(1S,3S)-2,2-二甲基-3-苯基环丙基]羰基}-1,3-噁唑烷-2-酮
使中间体H (1.167 g, 6.13 mmol)根据对于中间体AI和AJ所述的程序反应。将异构体经由柱色谱法(1:2:7, Et2O/己烷/甲苯)和仅第一个洗脱的异构体的分步结晶(庚烷)的组合进行分离(71％总产率)。
中间体AM (第一个洗脱)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.19 (m, 10H), 4.68-4.76 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.95 (d 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.06 (s, 3H). ESIMS m/z [M-H]+ 350.3。通过x-射线晶体学分析该异构体实现中间体AM和AN的绝对立体化学指定。
中间体AN (第二个洗脱)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.17 (m, 10H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). ESIMS m/z [M-H]+ 350.3。
中间体AO：(R,R)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸
使中间体AM (1.44 g, 4.11 mmol)根据对于中间体AK所述的程序反应，以得到标题化合物(707 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M-H]- 189.2。
中间体AP：(S,S)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸
使中间体AN (450 mg, 1.29 mmol)根据对于中间体AK所述的程序反应，以得到标题化合物(187 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M-H]- 189.2。
可替代地，将中间体H使用SFC (Lux C4, CO2/甲醇 17:3, 3 mLmin-1, 35℃, 100巴)分离成组分对映异构体(中间体AO和AP)，中间体AO是第一个洗脱的异构体，Rt = 2.36 min, 100% ee, [α]D 25.0+27.725° (MeOH, c = 1.020)，且中间体AP是第二个洗脱的异构体，Rt = 3.01 min, 98.17% ee, [α]D 26.1-27.800° (MeOH, c = 1.000)。立体化学根据对于中间体AI和AJ概述的程序通过使第二个洗脱的酸(Rt = 3.01 min)反应以得到中间体AN(其通过1H NMR匹配)进行证实。
中间体AQ：(1R,3R)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AO (259 mg, 1.36 mmol)和2-氨基-5-氟三氟甲苯 (264 mg, 1.43 mmol)如通用程序J下所述反应以提供作为米白色固体的标题化合物(423 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 352.3。
中间体AR：(1R,3R)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AQ (413 mg, 1.18 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物(382 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 431.0。
中间体AS：(1R,3R)-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AO (237 mg, 1.25 mmol)和5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯胺.HCl (321 mg, 1.3 mmol)如通用程序J(除了使用2当量的NEt3)下所述反应以提供浅棕色油状物的标题化合物(437 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 382.0。
中间体AT：(1R,3R)-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AS (427 mg, 1.12 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物(435 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M-H]- 459.2。
中间体AU：(1S,3S)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AP (184 mg, 0.969 mmol)和2-氨基-5-氟三氟甲苯 (182 mg, 1.02 mmol)如通用程序J下所述反应以提供作为浅黄色胶状物的标题化合物(336 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 352.3。
中间体AV：(1S,3S)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AU (331 mg, 0.942 mmol)如通用程序E下所述反应以提供作为白色结晶固体的标题化合物(308 mg)，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 431.0。
中间体AW：(1R,2R)-N-(4-氟苯基)-2-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AL (200 mg, 1.23 mmol)和4-氟苯胺 (144 mg, 1.30 mmol)如通用程序J下所述反应以提供标题化合物，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 256.2。
中间体AX：(1R,2R)-N-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体AW (300 mg, 1.18 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M-H]- 333.3。
中间体AY：(1R,2R)-2-苯基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
使中间体AL (250 mg, 1.54 mmol)和2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶 (262 mg, 1.62 mmol)如通用程序J下所述反应以便在通过柱色谱法(15-20% EtOAc/己烷, 3个柱)纯化后提供标题化合物(145 mg, 31%)。ESIMS m/z [M-H]- 307.3。
中间体AZ：(1R,2R)-2-(4-氨磺酰基苯基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
使中间体AY (140 mg, 0.45 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其不进行进一步纯化即用于下一步骤中。ESIMS m/z [M-H]- 386.0。
中间体BA：(1R,3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AO (275 mg, 1.45 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (239 mg, 1.52 mmol)如通用程序J下所述反应以提供作为无色油状物的粗标题化合物(466 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M+H]+ 330.1。
中间体BB：(1R,3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BA (466 mg)如通用程序E下所述反应以得到作为白色结晶固体的粗标题化合物(540 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。
中间体BC：(1S,3S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AP (200 mg, 1.05 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (174 mg, 1.1 mmol)如通用程序J下所述反应以提供作为米白色结晶固体的粗标题化合物(347 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M+H]+ 330.1。
中间体BD：(1R,3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BC (347 mg)如通用程序E下所述反应以得到作为白色结晶固体的标题化合物(349 mg)，其不进行进一步纯化即使用。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。
中间体BE：± 反式N-(5-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (400 mg, 2.10 mmol)和5-氯-2-甲基苯胺 (357 mg, 2.50 mmol)如通用程序D下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 60% DCM/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(486 mg, 73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br s, 1H), 7.32-7.03 (m, 8H), 2.85 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体BF：± 反式N-(5-氯-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BE (486 mg, 1.5 mmol)如通用程序E下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物，其通过柱色谱法纯化(230 mg, 49%)。ESIMS m/z [M+H]+ 393.2。
中间体BG：± 反式N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (400 mg, 2.10 mmol)和5-氟-2-甲氧基苯胺 (356 mg, 2.50 mmol)如通用程序D下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 60% DCM/环己烷)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(459 mg)，其含有一定量的3-氟-6-甲氧基苯胺起始材料。所述化合物不进行进一步纯化即原样用于下一步骤中。ESIMS m/z [M+H]+ 314.2。
中间体BH：± 反式N-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BG (459 mg, 1.47 mmol)如通用程序E下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物，其通过柱色谱法纯化(230 mg, 42%)。ESIMS m/z [MH]- 393.2。
中间体BI：± 反式N-(3-氯苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (375 mg, 1.97 mmol)和3-氯苯胺 (503 mg, 3.94 mmol)如通用程序D下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物，其通过柱色谱法纯化(440 mg, 74%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 6H), 7.11-7.04(m, 1H), 2.84 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
中间体BJ：± 反式N-(3-氯苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BI (440 mg, 1.46 mmol)如通用程序E下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物，其通过柱色谱法纯化(350 mg, 71%)。ESIMS m/z [M+H]+ 379.2。
中间体BK：± 反式2,2-二甲基-N-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (300 mg, 1.58 mmol)和3-吗啉-4-基苯胺 (338 mg, 1.89 mmol) 如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到标题化合物(412 mg, 74%)。ESIMS m/z [M-H]+ 351.3。
中间体BL：± 反式2,2-二甲基-N-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BK (412 mg, 1.18 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 20% EtOAc/环己烷)纯化以得到白色固体(294 mg, 58%)。ESIMS m/z [M+H]+ 430.2。
中间体BM：± 反式N-(5-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (300 mg, 1.58 mmol)和5-氯-2-乙氧基苯胺 (325 mg, 1.89 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 40% EtOAc/环己烷)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(357 mg, 68%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.97 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.84 (d, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
中间体BN：± 反式N-(5-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BM (166 mg, 1.36 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 50% EtOAc/环己烷)纯化以得到白色固体(345 mg, 60%)。ESIMS m/z [M+H]+ 423.1。
中间体BO：± 反式N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (400 mg, 2.1 mmol)和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺 (488 mg, 2.59 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 60% DCM/环己烷)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(713 mg)，其被过量2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺起始材料污染。该化合物以原样用于下一步骤中。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33-7.11 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.86 (d, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
中间体BP：± 反式N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BO (713 mg, 1.9 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法纯化以得到白色固体(230 mg, 35%)。ESIMS m/z [M+H]+ 443.2。
中间体BQ：(1R,3R)-N-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AO (150 mg, 0.79 mmol)和5-氟-2-甲基苯胺 (188 mg, 0.94 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法纯化以得到作为白色固体的所需产物(160 mg, 68%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br s, 1H), 7.32-7.09 (m, 7H), 6.79-6.71 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.87 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体BR：(1R,3R)-N-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BQ (160 mg, 0.53 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法纯化以得到白色固体(130 mg, 66%)。 ESIMS m/z [M+H]+ 377.2。
中间体BS：(1R,3R)-N-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AO (150 mg, 0.79 mmol)和4,5-二氟-2-甲基苯胺 (115 mg, 0.79 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法纯化以得到作为白色固体的所需产物(230 mg, 93%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 6H), 7.01-6.95 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).17
中间体BT:(1R,3R)-N-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BS (260 mg, 0.82 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(242 mg, 74%)。Mp 209-212℃。ESIMS m/z [M+H]+ 395.2。
中间体BU：(1S,3S)-N-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AP (180 mg, 0.94 mmol)和5-氟-2-甲基苯胺 (188 mg, 0.94 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法纯化以得到作为白色固体的所需产物(250 mg, 90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (br s, 1H), 7.32-7.10 (m, 7H), 6.80-6.72 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.85 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体BV：(1S,3S)-N-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BU (160 mg, 0.54 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 70% EtOAc/环己烷)纯化以得到白色固体(187 mg, 92%)。ESIMS m/z [M+H]+ 377.2。
中间体BW：(1S,3S)-N-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AP (180 mg, 0.94 mmol)和4,5-二氟-2-甲基苯胺 (135 mg, 0.94 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法纯化以得到作为白色固体的所需产物(263 mg, 89%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 6H), 7.01-6.95 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体BX：(1S,3S)-N-(4,5-二氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体BW (260 mg, 0.82 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 70% EtOAc/环己烷)纯化以得到白色固体(242 mg, 74%)。ESIMS m/z [M+H]+ 395.2。
中间体BY：± 反式-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酸乙酯
使中间体G (1.55 g, 7.10 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(30% EtOAc/己烷 → 100% EtOAc)纯化以得到作为玻璃状白色固体的标题化合物(1.12 g, 53%)。ESIMS m/z [M+NH4]+ 315.2。
中间体BZ：± 反式4-[3-(羟基甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
向Et2O (51 ml)中的中间体BY (1.07 g, 3.60 mmol)的冷却(0℃)溶液中以一份添加LiAlH4 (575 mg, 14.4 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20 min，然后温热至环境温度。2.5 h后，LCMS显示反应完全，将反应冷却至0℃并通过小心添加酒石酸钾钠(1.0 M溶液)来淬灭。将混合物在环境温度搅拌1 h，然后用HCl (2 M)中和，将产物用EtOAc (4 x)萃取，并将合并的萃取物用盐水(2 x)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。产物通过柱色谱法(80% EtOAc/己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(742 mg, 81 %)。ESIMS m/z [M+NH4]+ 273.2。
中间体CA：± 反式2,2-二甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (350 mg, 1.8 mmol)和3-氨基-2-甲基吡啶(195 mg, 1.8 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 10% EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(500 mg, 99%)。ESIMS m/z [M+H]+ 381.3
中间体CB：± 反式2,2-二甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CA (500 mg, 1.78 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(200 mg, 25%)。ESIMS m/z [M+H]+ 360.2。
中间体CC：± 反式N-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (400 mg, 2.10 mmol)和5-氯-4-氟-2-甲基苯胺 (408 mg, 3.00 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → DCM)纯化以得到作为白色固体的所需产物(770 mg, 77%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br d, 1H), 7.32-7.15 (m, 6H), 6.98 (br d, 1H), 2.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体CD：± 反式N-(4-氟-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CC (0.770 g, 2.3 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(750 mg, 80%)。ESIMS m/z [M+H]+ 411.3。
中间体CE：± 反式N-(2-乙基-5-氟苯基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (300 mg, 1.5 mmol)和2-乙基-5-氟苯胺 (209 mg, 1.5 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 10% EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的所需产物(400 mg, 86%)。ESIMS m/z [M+H]+ 312.5。
中间体CF：± 反式N-(2-乙基-5-氟苯基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CE (400 mg, 1.28 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(500 mg, 100%)。ESIMS m/z [M+H]+ 391.6。
中间体CG：± 反式N-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺和 中间体CH：± 反式N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (400 mg, 2.10 mmol)以及2-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺和5-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺 (比率45:55) (410 mg, 2.10 mmol)的混合物如通用程序D下所述反应。将粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 5% EtOAc/环己烷)纯化以得到两种产物，作为白色固体的第一个洗脱的中间体CH (200 mg, 26%)和作为白色固体的第二个洗脱的中间体CG (160 mg, 21%)。
中间体CH：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.33-7.08 (m, 6H), 6.92-6.87 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
中间体CG：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.82-6.75 (m, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。
中间体CI：± 反式N-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CG (200 mg, 0.45 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(200 mg, 83%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 10.3 (br s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.26 (br s, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
中间体CJ：± 反式N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CH (160 mg, 0.44 mmol)如通用程序E下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(130 mg, 66%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 10.1 (br s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.05 (dq, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
中间体CK：± 反式4-(3-甲酰基-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体BZ (560 mg, 2.2 mmol)如通用程序H下所述反应以提供标题化合物，其通过柱色谱法(100% 环己烷 → 60% EtOAc/环己烷)纯化以得到无色油状物(409 mg, 73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.63 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 5.00 (br s, 2H), 2.97 (d, 1H), 2.26 (dd, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
中间体CL：± 反式5-氯-N-[(2,2-二甲基-3-苯基环丙基)甲基]-2-甲氧基苯胺
使中间体X (348 mg, 2.0 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (315 mg, 2.0 mmol)如通用程序I下所述反应以得到标题化合物，其通过柱色谱法(100% 环己烷 → 70% 环己烷/DCM)纯化以提供无色油状物(417 mg, 66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.12 (m, 5H), 6.68-6.55 (m, 3H), 4.52 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.80 (d, 1H), 1.63- 1.57 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
中间体CM：± 反式-3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯
使异丙基三苯基碘化鏻 (17.7 g, 41 mmol)和反式-4-溴肉桂酸乙酯 (8.70 g, 34 mmol)如通用程序B下所述反应以提供作为无色油状物的标题化合物(8.05 g, 79%) (环己烷 → 环己烷/CH2Cl2, 1:1)。ESIMS m/z [M+H]+ 297.0和299.3。
中间体CN：± 反式3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酸
使中间体CM (8.05 g, 27.1 mmol)如通用程序C下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(7.1 g, 97%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
中间体CO：± 反式3-(4-溴苯基)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
使中间体CN (4.0 g, 14.9 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (2.6 g, 16.3 mmol)如通用程序D下所述反应。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 60% DCM/环己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(2.75 g, 45 %)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.48 (m, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
中间体CP：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(2'-羟基联苯-4-基)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
将无水 DME (5 ml)和MeOH (25 ml)中的中间体CO (204 mg, 0.50 mmol)、2-羟基苯硼酸 (138 mg, 1.00 mmol)和氟化铯 (228 mg, 1.50 mmol)的混合物在环境温度用氩气脱气30分钟。添加Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)，并将混合物在室温用氩气脱气15分钟，然后在微波中加热至130℃持续20分钟。冷却后，将反应混合物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，并用EtOAc萃取。将有机物干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗物质通过柱色谱法(环己烷 → 环己烷/EtOAc, 1:1)纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(138 mg, 65%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 8H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
中间体CQ：± 反式N-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (500 mg, 2.6 mmol)和5-氯-2-(三氟甲基)苯胺 (508 mg, 2.6 mmol)如通用程序D下所述反应以提供标题化合物，其不进行纯化即用于下一步骤中。
中间体CR：± 反式N-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体CQ (400 mg, 1.09 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(150 mg, 13 %, 经两个步骤)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (br s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.55 (d,1H), 7.32 (t, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.81-4.79 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
中间体CS：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
将无水1,4-二氧杂环己烷 (4 ml)中的磷酸钾 (233 mg, 1.1 mmol)、Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol)和t-BuXPhos (13 mg, 0.03 mmol)的混合物在环境温度用氩气脱气5分钟，然后在80℃加热30分钟。冷却后，添加中间体CO (409 mg, 1.0 mmol)和甲磺酰胺 (114 mg, 1.2 mmol)，并将混合物在氩气下在80℃搅拌15 h。冷却后，将反应介质溶解在乙酸乙酯中，并用1N HCl的溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将反应混合物通过柱色谱法(100% 环己烷 → 60% EtOAc/环己烷)直接纯化，得到作为白色固体的预期产物(251 mg, 59%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 6.99 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (d, 1H), 1.84 (d, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 423.2。
中间体CT：± 反式-2-(4-氨磺酰基苯基)螺[2.4]庚烷-1-甲酸乙酯
使中间体Q (3.5 g, 14.3 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(1.5 g, 33%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.88 (br s, 2H), 4.23-4.13 (m , 2H), 2.79 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.74-1.42 (m, 6H), 1.30 (t, 3H)。
中间体CU：± 反式4-[2-(羟基甲基)螺[2.4]庚-1-基]苯磺酰胺
使中间体CT (1.5g, 4.6 mmol)如通用程序G(除了使用2.2当量的LiAlH4以外)下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(1.01 g, 77%)，其以粗制形式用于下一步骤中。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.29 (br s, 2H), 3.84 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 1.96-1.12 (m, 10H)。
中间体CV：± 反式4-[-2-甲酰基螺[2.4]庚-1-基]苯磺酰胺
使中间体CU (900 mg, 3.2 mmol)如通用程序H下所述反应以得到标题化合物，其通过柱色谱法(100% 环己烷 → 60% EtOAc/环己烷)纯化以提供无色油状物(701 mg, 78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 5.03 (br s, 2H), 2.98 (d,), 2.45 (dd, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.82-1.47 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 1H)。
中间体CW：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸甲酯
向甲醇 (12 ml)中的中间体AP (0.602 g, 3.16 mmol)的溶液中添加原甲酸三甲酯 (3.4当量. 1.2 ml)和硫酸 (cat.，6滴)。将溶液在回流下加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并添加EtOAc。将有机物用H2O (2x)、NaHCO3 (饱和水溶液，2x)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。所述产物不进行进一步纯化即以粗制形式用于下一步骤中(606 mg, 94%)。ESIMS m/z [M+H]+ 205.2。
中间体CX：(1S,3S)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酸甲酯
使中间体CW (0.596 g, 2.92 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法(35% EtOAc/己烷)纯化后提供作为澄清油状物的标题化合物(269 mg, 33%)。ESIMS m/z [M-H]- 282.3。
中间体CY：4-[(1S,3S)-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CX (0.259 g, 0.91 mmol)如对于中间体BZ所述反应，以便在通过研磨和柱色谱法(60% EtOAc/己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(197 mg, 85%)。ESIMS m/z [M+NH4]+ 273.2。
中间体CZ：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酸甲酯
使中间体AO (0.605 g, 3.18 mmol)如对于中间体CW所述反应以提供标题化合物，其以粗制形式用于下一步骤中(619 mg, 95 %)。ESIMS m/z [M+H]+ 205.2。
中间体DA：(1R,3R)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酸甲酯
使中间体CZ (0.609 g, 2.98 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法(35% EtOAc/己烷)纯化后提供作为澄清油状物的标题化合物(205 mg, 24%)。ESIMS m/z [M-H]- 282.3。
中间体DB：4-[(1R,3R)-3-(羟基甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体DA (0.202 g, 0.71 mmol)如对于中间体BZ所述反应，以便在通过研磨和柱色谱法(60% EtOAc/己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(160 mg, 88%)。ESIMS m/z [M+NH4]+ 273.2。
中间体DC：(1S,2S)-N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AK (250 mg, 1.31 mmol)和5-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺 (255 mg, 1.31 mmol)如通用程序D下所述反应，以便在通过柱色谱法(100% 环己烷 → EtOAc)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(226 mg, 51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H)。
中间体DD：(1S,2S)-N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体DC (270 mg, 0.80 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 50% EtOAc/环己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(190 mg, 57%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 10.17 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (br s, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H)。
中间体DE：(1R,2R)-N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体AL (250 mg, 1.31 mmol)和5-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺 (255 mg, 1.31 mmol)如通用程序D下所述反应，以便在通过柱色谱法(100% 环己烷 → EtOAc)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(183 mg, 35%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H)。
中间体DF：(1R,2R)-N-[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体DE (190 mg, 0.56 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 50% EtOAc/环己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(120 mg, 51%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 10.17 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (br s, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H)。
中间体DG：± 反式2-苄基环丙烷甲酸
使2-(苯基甲基)环丙烷甲酸乙酯(1.0 g, 4.9 mmol)如通用程序C下所述反应以提供作为黄色油状物的标题化合物(840 mg, 97%)，其不进行纯化即用于下一步骤中。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.18 (m, 5H), 2.96-2.89 (m, 2H), 1.82 (ddd, 1H), 1.62 (六重峰, 1H), 1.26-1.15 (m, 2H)。
中间体DH：± 反式2-苄基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体DG (0.80 g, 4.5 mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺 (1.4 g, 9.0 mmol)如通用程序D下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(1.5 g, 97%)。ESIMS m/z [M+H]+ 316.5。
中间体DI：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苄基)环丙烷甲酰胺
使中间体DH (1.5 g, 4.5 mmol)如通用程序E下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(1.1g, 62%)。ESIMS m/z [M+H]+ 395.2。Mp = 182-184 oC。
中间体DJ：± 反式4-{3-[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-2,2-二甲基环丙基}苯磺酰氯
在0℃向氯磺酸 (7.13 ml)的溶液中逐批添加中间体I (2.95 g, 8.94 mmol)。允许反应混合物缓慢达到环境温度，并搅拌1 h。然后在快速搅拌下将反应混合物倒至冰-水上，将所得沉淀通过真空过滤收集并在真空下干燥。该物质不进行进一步纯化即使用(3.28 g, 86%)。ESIMS m/z [M+H]+ 428.0。
中间体DK：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(羟基氨磺酰基)苯基]-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
向无水 THF中的羟胺盐酸盐 (0.405 g, 5.83 mmol)和K2CO3 (811 mg, 5.86 mmol)的溶液中逐份添加中间体DJ, (250 mg, 0.58 mmol)，并将混合物搅拌3 h。该时间之后，反应不进行，所以添加H2O (2 ml)以帮助溶解。1小时后，反应完全。去除水，并将有机物在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(50-100% EtOAc/己烷, R f = 0.45，在50% EtOAc/己烷中)直接纯化，以提供标题化合物(62 mg，25％产率，90％纯度(通过LCMS在254nm测定))。ESIMS m/z [M+H]+ 425.0。
中间体DL：± 反式N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(肼基磺酰基)苯基]-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺
向THF中的水合肼 (1.032 g, 20.6 mmol)的溶液中逐份添加中间体DJ (250 mg, 0.58 mmol)，并将混合物搅拌15分钟。沉淀的胺盐酸盐通过真空过滤去除，并将混合物在真空中浓缩。将粗残余物用EtOAc、然后用Et2O研磨，以将一些产物净化，而残余物通过柱色谱法(80% EtOAc/己烷, R f = 0.58)纯化，其与研磨物质合并，以得到标题化合物 (212 mg, 86%)。ESIMS m/z [M+H]+ 424.0。
中间体DM：± 反式[3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基环丙基]甲醇
将中间体CM (4.07 g, 13.7 mmol)在氮气气氛下悬浮在无水Et2O (120 ml)中，并冷却至0℃。以一份添加LiAlH4 (1.09 g, 27.4 mmol)，并将混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并缓慢添加酒石酸钾钠四水合物溶液(1 M, 30 ml)。将反应混合物在室温搅拌1 h，然后添加HCl (2M水溶液)以中和溶液。将产物用Et2O (4x)萃取，并将合并的萃取物用盐水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产物通过柱色谱法(20% EtOAc/己烷 → 100% EtOAc)纯化，以得到2.92g (84%)的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.74-3.67 (dd, 1H), 1.70 (d, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。
中间体DN：± 反式3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基环丙烷甲醛
在-78℃氮气气氛下，将DMSO (0.31 ml, 0.340g, 4.35 mmol)逐滴添加至无水 DCM (10 ml)中的草酰氯 (0.19 ml, 0.274g, 2.16 mmol)的溶液。将溶液在-78℃搅拌30分钟，然后逐滴添加无水 DCM (5 ml)中的中间体DM (0.500 g, 1.96 mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1.5 h，然后逐滴添加NEt3 (1.4 ml, 0.999 g, 9.88 mmol)。将溶液温热至室温并搅拌过夜。将反应通过添加H2O淬灭，并将产物用DCM (3x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到标题化合物 (481 mg, 97%)，其不进行纯化即用于下一步骤中。
中间体DO：± 反式N-{[3-(4-溴苯基)-2,2-二甲基环丙基]甲基}-5-氯-2-甲氧基苯胺
将中间体DN (0.481g, 1.90 mmol)在氮气气氛下溶解在无水THF (13 ml)中。添加 5-氯-2-甲氧基苯胺 (0.314 g, 2.00 mmol)，随后添加乙酸 (0.33 ml, 0.342 g, 5.70 mmol)和NaBH(OAc)3 (0.805 g, 3.80 mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌。1 h后，将反应通过添加NaHCO3 (饱和水溶液)淬灭，并将混合物搅拌15分钟。分离各层，并将水相用DCM (2x)进一步萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产物通过柱色谱法(100% 己烷 → 50% DCM/己烷)纯化，以得到188 mg (25%)的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.67-6.57 (m, 3H), 4.31 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.19 (dd,1H), 1.73 (d, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)。
中间体DP：反式N-(2,2-二氟环己基)-2,2-二甲基-3-苯基环丙烷甲酰胺
使中间体H (0.204 g, 1.07 mmol)和2,2-二氟环己烷胺盐酸盐 (0.193 g, 1.13 mmol)如通用程序J下所述反应以提供作为非对映异构体对的标题化合物(0.352 g)，其以粗制形式用于随后的反应中。ESIMS m/z [M+H]+ 308.3。
中间体DQ：反式N-(2,2-二氟环己基)-2,2-二甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)环丙烷甲酰胺
使中间体DP (0.352 g)如通用程序E下所述反应以提供作为非对映异构体对的标题化合物(0.415 g)，其以粗制形式用于随后的反应中。ESIMS m/z [M+H]+ 387.0。
实施例1：± 反式4-(2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}环丙基)苯磺酰胺
使中间体B (180 mg, 0.47 mmol)如通用程序F下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(88 mg, 51%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 1滴 DMSO-d6 ) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.60-6.51 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.43-4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.04-0.99 (m, 2H). ESIMS m/z [M+H]+ 367.0。
实施例2：± 反式4-(2-{[(3,4-二氟苯基)氨基]甲基}环丙基)苯磺酰胺
使中间体F (293 mg, 0.83 mmol)如通用程序F下所述反应以提供作为白色固体的标题化合物(138 mg, 49%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.30-6.24 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.78 (brs, 1H), 3.12 (d, 2H), 1.91 (ddd, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 339.0。
实施例3：± 反式4-(2-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}环丙基)苯磺酰胺
使中间体D (271 mg, 0.81 mmol)如通用程序F下所述反应以提供标题化合物，从乙酸乙酯 / 二氯甲烷中重结晶得到白色固体(56 mg, 22%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 1滴 DMSO-d6 ) δ 7.67-7.72 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.55-6.46 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.77 (brs, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 1.84 (ddd, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 321.2。
实施例4：± 反式4-(3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体J (200 mg, 0.49 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(90 mg, 47%)。
可替代地，使中间体CL (415 mg, 1.3 mmol)如通用程序E下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(141 mg, 27%)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.51 (dd,), 5.07-5.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.77 (s, 3H). mp 186-188 ℃。ESIMS m/z [M+H]+ 395.0。
实施例5：± 反式4-{2,2-二甲基-3-[(苯基氨基)甲基]环丙基}苯磺酰胺
使中间体L (170 mg, 0.5 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(90 mg, 55%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (dd, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.73-6.60 (m, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.83 (s, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 331.1。
实施例6：± 反式4-(2,2-二甲基-3-{[甲基(苯基)氨基]甲基}环丙基)苯磺酰胺
使中间体N (250 mg, 0.7 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为无色油状物的标题化合物(90 mg, 37%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (d, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 345.2。
实施例7：± 反式4-(3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体P (160 mg, 0.37 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(133 mg, 88%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.67 (d, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 6.88-6.83 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。
实施例8：± 反式4-(2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}螺[2.4]庚-1-基)苯磺酰胺
使中间体T (50 mg, 0.1 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(9 mg, 36%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.29-1.18 (m, 1H)。ESIMS m/z [M+H]+ 421.1。
实施例9：± 反式4-(2-{[(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)氨基]甲基}螺[2.4]庚-1-基)苯磺酰胺
使中间体V (20 mg, 0.05 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色固体的标题化合物(15.5 mg, 79%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.12-6.09 (m,1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 1.82-1.38 (m, 8H), 1.12-1.06 (m, 1H)。ESIMS m/z [M+H]+ 418.2。Mp = 56-58℃。
实施例10：± 反式4-[3-{[(5-氟吡啶-3-基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体Z (385 mg)如通用程序F下所述反应以在两次pTLC纯化(50% EtOAc/CHCl3)后得到纯的标题化合物(4.5 mg, 1.2% 产率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.78 (m, 4H), 7.28 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.90 (br s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.50 (apt q, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 350.3
实施例11：± 反式4-[2,2-二甲基-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体AB (423 mg)如通用程序F下所述反应以在两次pTLC纯化(60% EtOAc/己烷，然后是50% EtOAc/己烷)后得到纯的标题化合物(10.8 mg, 2.7%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 2滴d 6-DMSO) δ 8.19 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.33 (br t, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.79 (d, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.80 (m, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 400.0。
实施例12：± 反式4-[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体AD (51 mg)如通用程序F下所述反应以便得到通过pTLC (60% EtOAc/CHCl3) 纯化的标题化合物(9 mg, 17%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 8.28 (br s, 1H), 7.72-7.48 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 4H), 6.59 (d, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 1.10-0.88 (m, 1H)。ESIMS m/z [M+H]+ 372.0。
实施例13：± 反式4-[3-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体AF如通用程序F下所述反应以便在柱色谱法(33% EtOAc/己烷)和pTLC (20% EtOAc/CHCl3)后得到作为白色固体的标题化合物(71 mg, 19%, 经3个步骤)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 1.83 (d, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 349.2。
实施例14：± 反式4-[3-{[(3,4-二氟苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体AH如通用程序F下所述反应以便在柱色谱法(5% EtOAc/DCM，然后10% EtOAc/DCM)和随后的从CHCl3/戊烷中重结晶后得到作为白色固体的标题化合物(163 mg, 42%, 经3个步骤)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.96 (dt, 1H) , 6.46-6.39 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 4.84 (br s, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 1.83 (d,), 1.48 (q, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 367.3。
实施例15：4-[(1R,3R)-3-({[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体AR (382 mg)如通用程序F下所述反应以便在通过pTLC (40% EtOAc/己烷)纯化后得到作为白色结晶固体的标题化合物(113 mg, 23%, 经2个步骤)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.25 (brs, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.52 (ddd, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 417.0。
实施例16：4-[(1R,3R)-3-({[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体AT (435 mg)如通用程序F下所述反应以便在通过pTLC (40%EtOAc/己烷)纯化后得到作为浅粉色胶状物的标题化合物(156 mg, 31%, 经2个步骤)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.31 (dt, 1H), 4.95 (brs, 2H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.35 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 1.86 (d, 1H), 1.51 (dt, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 447.3。
实施例17：4-[(1S,3S)-3-({[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体AV (299 mg)如通用程序F下所述反应以便在通过pTLC (40%EtOAc/己烷)纯化后得到作为白色结晶固体的标题化合物(143 mg, 49%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.71 (dd, J = 1H), 4.76 (brs, 2H), 4.25 (brs, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 417.0。
实施例18：4-[(1R,2R)-2-{[(4-氟苯基)氨基]甲基}环丙基]苯磺酰胺
使中间体AX如通用程序F下所述反应以便在通过柱色谱法(40% → 60% EtOAc/己烷)纯化后得到作为结晶粉末的标题化合物(80 mg, 21%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 1滴 DMSO-d6 ) δ 7.67-7.72 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.55-6.46 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.77 (brs, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 1.84 (ddd, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 321.2。
实施例19：4-[(1R,2R)-2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体AZ如通用程序F下所述反应，以便在两个柱(50% EtOAc/DCM和60% EtOAc/己烷)和一次pTLC (40% EtOAc/CHCl3)后得到标题化合物 (6 mg, 3.5 %, 具有10%杂质)。R f = 0.40，在60% EtOAc/己烷中。1H NMR (300 MHz, d 3-MeOD) δ 8.21 (br s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.43 (d, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.22-1.03 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 372.0。
实施例20：4-[(1R,3R)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BB (526 mg)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(30% EtOAc/己烷)纯化后得到作为白色结晶固体的标题化合物(239 mg, 47%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.73-7.65 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (dt, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 395.1。
实施例21：4-[(1S,3S)-3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BD (342 mg)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(33% EtOAc/己烷)纯化后得到作为白色结晶固体的标题化合物(149 mg, 45%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.73-7.65 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22 (dt, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 395.1。
实施例22：± 反式4-[3-{[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BF (150 mg, 0.48 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在柱色谱法后得到作为白色固体的标题化合物(90 mg, 56%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (d, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 379.1。Mp = 60-62℃
实施例23：± 反式4-[3-{[(5-氟-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BH (150 mg, 0.38 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在柱色谱法后得到作为白色固体的标题化合物(70 mg, 49%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 379.1。Mp = 164-166℃
实施例24：± 反式4-[3-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BJ (100 mg, 0.22 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法和半制备型HPLC纯化后得到作为白色泡沫的标题化合物(35 mg, 36%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.69 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.94 (t, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.46 (q, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 365.1。Mp = 120-122℃。
实施例25：± 反式4-[3-{[(2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
将实施例4 (180 mg, 0.45 mmol)和Pd/C (10%, 18 mg)悬浮在EtOH (10 ml)和THF (5 ml)中，并在H2气氛下搅拌16 h。将混合物通过硅藻土过滤，并通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc:环己烷)纯化，以得到作为黄色油状物的所需产物(70 mg, 43%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 2H), 4.66 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (td, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.57 (q, 1H); 1.26 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 361.2。Mp = 115-117℃。
实施例26：± 反式4-[2,2-二甲基-3-({[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体BL (200 mg, 0.46 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 80% EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(156 mg, 80%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.38 (t, 1H), 6.38-6.26 (m, 3H), 4.87 (br s, 2H), 3.82 (dd, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.11 (dd, 4H), 1.83 (d, 1H), 1.51 (q, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 416.2。
实施例27：± 反式4-[3-{[(5-氯-2-乙氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BN (310 mg, 0.73 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 60% EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(218 mg, 72%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.80 (m 2H), 7.31-7.26 (m 2H), 6.66-6.57 (m, 3H), 5.29 (br s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.54-1.32 (m, 7H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。Mp = 122-124℃。
实施例28：± 反式4-[3-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BP (220 mg, 0.49 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后得到作为白色固体的标题化合物(60 mg, 29%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29 (br s, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.55 (q, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 429.1。Mp = 68-70℃。
实施例29：4-[(1R,3R)-3-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BR (180 mg, 0.48 mmol)如通用程序F下所述反应，以得到作为白色泡沫的标题化合物(95 mg, 54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.43-6.36 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 363.1。
实施例30：4-[(1R,3R)-3-{[(4,5-二氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BT (240 mg, 0.61 mmol)如通用程序F下所述反应以得到作为白色泡沫的标题化合物(65 mg, 28%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.36-3.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 381.1。Mp = 210-212℃。
实施例31：4-[(1S,3S)-3-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BV (180 mg, 0.48 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(95 mg, 54%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.43-6.38 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.60-53 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.87 (S, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 363.1。
实施例32：4-[(1S,3S)-3-{[(4,5-二氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BX (176 mg, 0.43 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(100 mg, 61%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.52-6.40 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 381.1。
实施例33：± 反式4-[3-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
将中间体BZ (128 mg, 0.50 mmol)溶解在无水THF (16 ml)中，并将溶液用N2脱气。以一份添加MnO2 (7 g, 80.5 mmol)，并允许混合物在环境温度搅拌3.5 h。将反应混合物通过硅藻土直接过滤至5-氨基-2-氟三氟甲苯 (94 mg, 0.53 mmol)上，并通过用无水THF冲洗。将溶液在环境温度下搅拌25 min，该时间之后，将混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解在1,2-DCE (3 ml)中。添加NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.00 mmol)，随后添加乙酸(90 μl, 1.5 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5 h，然后将反应物用NaHCO3(饱和水溶液)淬灭，并分离各相。将水相用DCM (2 x)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产物通过pTLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(95 mg, 46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.55 (br, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 1.85 (d, 1H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ESIMS m/z [M-H]- 415.3。
实施例34：± 反式4-[3-({[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体BZ (122 mg, 0.478 mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺 (89 mg, 0.502 mmol)如实施例33下所述反应，以便在从EtOAc/戊烷重结晶后得到标题化合物(21 mg, 11%)。1H NMR (300 MHz, d 3-MeOD) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 415.0。
实施例35：± 反式4-(3-{[(5-叔丁基-1,2-噁唑-3-基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体BZ (116 mg, 0.454 mmol)和3-氨基-5-叔丁基异噁唑 (67 mg, 0.477 mmol)如实施例33下所述反应。将产物通过两个pTLC板(40% EtOAc/CHCl3)、一个柱(80% Et2O/己烷)和然后用iPrOH研磨进行纯化，以去除污染产物的残余的3-氨基-5-叔丁基异噁唑，以得到作为固体的标题化合物 (26 mg, 15%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (br t, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 1.82 (d, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.84 (s, 3H)。ESIMS m/z [M-H]- 376.3。
实施例36：± 反式4-[2,2-二甲基-3-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}环丙基]苯磺酰胺
使中间体CB (160 mg, 0.44 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(70 mg, 46%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68-7.64 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (d, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 346.2。Mp = 174-176℃
实施例37：± 反式4-[3-{[(3-氯-4-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CD (700 mg, 1.76 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(410 mg, 59%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.52 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 397.1。Mp = 164-166℃。
实施例38：± 反式4-[-3-{[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使实施例37 (320 mg, 0.8 mmol)如实施例25下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色泡沫的标题化合物(200mg, 69%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.88-6.72 (m, 2H), 6.70-6.62 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.53 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 363.2。
实施例39：± 反式4-[3-{[(2-乙基-5-氟苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CF (0.500 g, 1.3 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(200 mg, 41%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.67 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.91 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.26 (dt, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.55 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.76 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 377.1。
实施例40：± 反式4-[3-({[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CI (200 mg, 0.45 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为澄清无色油状物的标题化合物(70 mg, 36%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.66 (d, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.09 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.55 (q, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 433.1。
实施例41：± 反式4-[3-({[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CJ (130 mg, 0.3 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 1:1 EtOAc/环己烷)纯化后得到作为澄清无色油状物的标题化合物(60 mg, 46%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.66 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.32 (dt, 1H), 5.96 (br s, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.56 (q, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 433.1。
实施例42：± 反式4-(3-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体CK (135 mg, 0.53 mmol)如通用程序I下所述反应，以便在通过柱色谱法(100% 环己烷 → 50% EtOAc/环己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(30 mg, 47%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.67 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 6.86-6.74 (m, 2H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.57 (q, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 362.2。Mp = 98-100℃。
实施例43：± 反式4'-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]联苯-2-醇
使中间体CP (135 mg, 0.32 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(环己烷 → 60% 环己烷/EtOAc)纯化后得到作为白色固体的标题化合物(102 mg, 78%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 5H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.66 (s, 3H), 5.26 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29 (dq, 2H), 1.83 (d, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 408.1。
实施例44：± 反式4-[-3-{[(2-乙氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使实施例27 (98 mg, 0.24 mmol)如实施例25下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(50 mg, 56%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.70 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (q, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 375.1。Mp = 46-48℃。
实施例45：± 反式4-[3-({[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CR (150 mg, 0.36 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(50 mg, 32%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 433.0。Mp = 124-126℃。
实施例46：± 反式N-{4-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯基}甲磺酰胺
使中间体CS (150 mg, 0.35 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过色谱法(100% 环己烷 → 60% EtOAc/环己烷)纯化后提供作为白色固体的标题化合物(137 mg, 94%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 4H), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.75 (d, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.84 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 409.1。
实施例47:反式N-{4-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯基}甲磺酰胺的对映异构体A
实施例48:反式N-{4-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯基}甲磺酰胺的对映异构体B
将反式外消旋体实施例46通过制备型HPLC (Chiralpak OJ-H (20 x 250) mm, 5μm, 10mL/min, 正己烷:乙醇, 1:1, 注射体积200μL (10mg/注射))分离成个别对映异构体，实施例47是第一个洗脱的异构体，Rt = 17.45 min，100% ee，且实施例48是第二个洗脱的异构体，Rt = 26.03 min，100% ee。
实施例49：± 反式4-[2-{[(3-甲基吡啶-2-基)氨基]甲基}螺[2.4]庚-1-基]苯磺酰胺
使中间体CV (140 mg, 0.50 mmol)和3-甲基-2-吡啶胺 (54 mg, 0.05 mmol)如通用程序I下所述反应，以便在通过柱色谱法和随后的p-TLC纯化后提供作为白色固体的标题化合物(18 mg, 10%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.86 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.21-7.17 (m, 5H), 6.41 (dd, 1H), 5.83 (t, 1H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 3H), 1.83-1.37 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 1H)。ESIMS m/z [M+H]+ 372.2。Mp = 82-84℃。
实施例50：4-[(1S,3S)-3-({[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体CY (130 mg, 0.51 mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺 (95 mg, 0.54 mmol)如实施例33下所述反应，以便在通过pTLC (30% EtOAc/己烷)纯化后提供作为浅粉色油状物的标题化合物(85 mg, 40%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.28 (d,), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.69-5.20 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.35 (dd,1H), 3.21 (dd, 1H), 1.84 (d, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 415.0。
实施例51：4-[(1R,3R)-3-({[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}甲基)-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺
使中间体DB (130 mg, 0.51 mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺 (95 mg, 0.54 mmol)如实施例33下所述反应，以便在通过pTLC (35% EtOAc/己烷)纯化后提供作为浅粉色油状物的标题化合物(97 mg, 46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.69-5.20 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.84 (d, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 415.0
实施例52：4-[(1S,2S)-2-({[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体DD (190 mg, 0.45 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(17 mg, 9%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.64 (d, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 6.66 (dd, 1H), 6.32 (td,), 6.11-6.08 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H) 1.03-0.97 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 405.1。Mp = 115-118℃。
实施例53：4-[(1R,2R)-2-({[5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}甲基)环丙基]苯磺酰胺
使中间体DF (120 mg, 0.29 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(55 mg, 47%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.64 (d, 2H), 7.20-7.11 (m, 5H), 6.66 (dd, 1H), 6.32 (td, 1H), 6.11-6.08 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.43 (m, 1H) 1.03-0.97 (m, 2H)。ESIMS m/z [M+H]+ 405.1。Mp = 115-118℃。
实施例54：± 反式4-{[-2-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}环丙基]甲基}苯磺酰胺
使中间体DI (1.0 g, 3.5 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法纯化后提供作为白色固体的标题化合物(500 mg, 53%)。1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 7.72 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.53-6.50 (m, 2H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.85-2.26 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 1H), 0.26-0.18 (m, 1H)。ESIMS m/z [M+H]+ 381.1。Mp = 126-128 oC。
实施例55：± 反式4-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]-N-羟基苯磺酰胺
使中间体DK (49 mg, 0.12 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过pTLC (40% EtOAc/己烷)纯化后提供标题化合物(12 mg, 95%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.71-6.59 (m, 4H), 6.22 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.67 (brs, 1H), 1.54 (q, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). ESIMS m/z [M+H]+ 411.0。
实施例56：± 反式4-[3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰肼
使中间体DL (0.200 g, 0.47 mmol)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(50 % EtOAc/己烷)纯化和随后从Et2O重结晶后提供作为结晶固体的标题化合物(36 mg, 19%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.68-6.58 (m, 3H), 5.57 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 1.53 (q, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 410.0。
实施例57：反式4-[-3-{[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺的对映异构体A
实施例58：反式4-[-3-{[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基]苯磺酰胺的对映异构体B
将反式外消旋体实施例38通过SFC (Lux纤维素-3 (250 x 4.6) mm, 5m, CO2/甲醇 7:3, 3 mLmin-1, 35oC, 100巴)分离成个别对映异构体，实施例57是第一个洗脱的异构体，Rt = 5.58 min，100% ee，且实施例58是第二个洗脱的异构体，Rt = 7.20 min，100% ee。
实施例59：± 反式N-[4-(3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯基]磺酰胺
在干燥氮气气氛(装有干燥管的)下将小的Schlenk烧瓶装入K3PO4 (1.91 g, 9.0 mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷 (33 ml)，随后添加 t BuXPhos (104 mg, 0.245 mmol)和Pd2(dba)3 (75 mg, 0.0818 mmol)。将混合物冷冻-泵送-解冻脱气三次。添加中间体DO (3.23 g, 8.18 mmol)和磺酰胺(944 mg, 9.82 mmol)，并将反应混合物在室温在氮气氛下搅拌30分钟，然后加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用HCl(1M水溶液，2x)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将产物通过pTLC (40% EtOAc/己烷)纯化，以得到111 mg (3%)的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 4H), 6.67-6.57 (m, 3H), 6.38 (br s, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.35 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.18 (m2H), 1.76 (d, 1H), 1.39 (q, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 410.0。
实施例60：反式N-[4-(3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯基]磺酰胺的对映异构体A
实施例61：反式N-[4-(3-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯基]磺酰胺的对映异构体B
将反式外消旋体实施例59通过手性 HPLC (Chiralcel OJ-H (250x4.6) mm, 5µm, 流动相正己烷:EtOH 30:70, 1 mLmin-1)分离成个别对映异构体，实施例60是第一个洗脱的异构体，Rt = 11.9 min，100% ee，且实施例61是第二个洗脱的异构体，Rt = 19.3 min，98.14% ee。
实施例62：反式4-(3-{[(2,2-二氟环己基)氨基]甲基}-2,2-二甲基环丙基)苯磺酰胺
使中间体DQ (0.415 g)如通用程序F下所述反应，以便在通过柱色谱法(60% EtOAc/己烷)和随后的pTLC (50% EtOAc/CHCl3)纯化和从EtOAc和己烷重结晶后提供作为无色固体(作为非对映异构体对)的标题化合物(27 mg)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.74 (brs, 2H), 3.03-2.78 (m, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.80-1.26 (m, 11H), 0.82-0.81 (m, 3H)。ESIMS m/z [M+H]+ 373.3。
药理学
实施例 P1 ：检测α 7 nAChR 的激动剂和正变构调节剂的 CellLux 荧光测定法
用基于荧光的钙测定法在CellLux (Perkin Elmer)上筛选化合物的α7nACh受体的正变构调节(PAM)。内源性配体对α7 nAChR的活化导致钙流出，所述钙流出可使用离子特异性荧光染料来测量。荧光测定法以高通量形式在CellLux(具有液体处理能力的自动化荧光板阅读器)上运行。该测定法测量当用正调节ACh诱导的响应的化合物处理时稳定表达α7 nAChR的GH4C1细胞系中的细胞内钙变化。首先添加化合物以鉴定任何激动剂活性，随后添加ACh(EC20浓度)以测量PAM活性。
在测定前，将α7/GH4C1细胞接种在96孔板(PDL包被)中，并在33℃在5% CO2孵育48小时。使细胞生长于加有15％马血清、2.5％ FCS、2mM青霉素、2mM链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM Hepes (Invitrogen)的F10Ham培养基中。将0.5mM丁酸钠(生长停滞剂)添加至孵育期的细胞以增加α7 nAChR的表达。在评价当天，将培养基去除，并将细胞用HBSS缓冲液(1mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, 0.4mM MgSO4, 5mM KCL, 0.4mM KHPO4, 4mM NaHCO3, 137mM NaCl, 0.3mM Na2HPO4, 5.5mM葡萄糖和1M Hepes, pH7.4)洗涤，然后添加Fluo-4直接钙染料(Molecular Probes；激发:495nm；发射:516nm)。将细胞与染料在33℃孵育30分钟。化合物添加、ACh添加和荧光测量在CellLux上进行。
CellLux以5秒间隔记录荧光响应(以10秒基线读取开始)，然后添加化合物，并读取响应1分钟。然后添加ACh，并再读取响应2分钟，总共4分钟。该方案检测化合物针对α7 nAChR的激动剂和PAM活性。
化合物以6个剂量进行测试，一式三份，0.03、0.1、0.3、1、3 和10uM。工作储备液从10mM DMSO储备液制备在DMSO中，然后10x起始储备液通过在HBSS缓冲液中以1:100稀释来制备(最终0.1% DMSO)。ACh的EC20浓度的10x起始稀释液在HBSS缓冲液中制备(最终0.1％ DMSO)。阴性对照为HBSS缓冲液(最终0.1％ DMSO)。
数据通过计算相比于ACh对照响应(其中ACh增强设定为0％)的化合物的％增强来分析。使用AssayPro程序(CellLux)计算各化合物浓度(n=3)的峰值/基值，并且这些值用于基于ACh对照峰值/基值确定％增强。如果化合物显示对照ACh响应的统计学显著增强，则化合物被鉴定为具有活性。对于活性化合物，％增强值用于在GraphPad Prism 4中计算化合物EC50值。
实施例 P2 ：检测α 7 nAChR 正变构调节剂活性的电生理学方案
化合物制备：
测试的化合物通过在DMSO中将10 mM储备溶液系列稀释至比其最终浓度高1000倍的化合物浓度来制备。然后将DMSO储备溶液在记录缓冲液中以1:100稀释，使DMSO浓度为1％。将这些中间溶液用缓冲液进一步稀释10倍，以获得最终浓度并将DMSO浓度降低至0.1％。
购自Sigma-Aldrich (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)的氯化乙酰胆碱(ACh)用作α7 nAChR激动剂，其浓度对应于通过峰值电流测量的EC20。
计算对α 7 nAChR- 介导的电流的影响：
测试的化合物对ACh激发的电流的影响通过下式计算：
因此，零表示无影响，负数对应于抑制的百分比，且正数对应于相对于在EC20的对照ACh响应的增强的百分比。
所述式用于计算对峰值电流和曲线下面积(AUC)两者的影响。
实施例 P2.1 ：自动化平面膜片钳：
本发明的化合物可以使用Patchliner® (Nanion Technologies GmbH, Germany)通过电生理学来评估，将中等通量的自动化平面膜片钳平台用作α7 nAChR正变构调节剂(PAM)的电生理学评估的第一步骤。
简而言之，将细胞内(KCl – 50 mM, NaCl – 10 mM, KF – 60 mM, EGTA – 20 mM, HEPES – 10 mM, pH – 7.2, 285 mOsmol)和细胞外(NaCl – 140 mM, KCl – 4 mM, CaCl2 – 2 mM, MgCl2 – 1 mM, HEPES – 10 mM, D- 葡萄糖– 5 mM, pH – 7.4, 298 mOsmol)溶液自动移取至NPC-16芯片(中等电阻 ~2.5-2.6 MΩ)上。将表达大鼠α7 nAChR的GH4C1细胞的混悬液引入中等电阻芯片的4个孔中，并施加抽吸以吸引孔中的细胞。随后将细胞外溶液交换至高钙溶液(NaCl – 80 mM, KCl – 3 mM, CaCl2 – 45 mM, HEPES – 10 mM, pH – 7.4, 298 mOsmol)，随后形成千兆欧姆密封并获得全细胞构造。方案的剩余部分在高钙记录溶液中实施。整个方案中的保持电压为-70 mV。首先获得对60或100 μM ACh的对照响应。接下来，将细胞与3 μM的感兴趣的化合物预孵育~30 s，其后将化合物与乙酰胆碱共同施加。
响应的幅度在HEKA Patchmaster软件(HEKA Elektronik, Germany)中测量，并计算增强的百分比。重复记录，除非每种化合物已经获得最少两个重复。
实施例 P2.2 ：手动膜片钳：
本发明的化合物可以使用快速施用附加(fast-application add-on) Dynaflow® (Cellectricon AB, Sweden)在手动膜片钳设备上通过电生理学来评价。快速施用系统允许分辨真实峰值幅度（其否则将受到快速受体脱敏的影响），因此大大改善了使用快速配体门控通道(诸如α7 nAChR)的测量精度。
将表达大鼠α7 nAChR的GH4C1细胞膜片钳在使用EPC10 USB放大器(HEKA Elektronik, Germany)的16通道可重复使用的Dynaflow® ReSolve芯片的记录室中。细胞外溶液含有NaCl – 137 mM, KCl – 5 mM, CaCl2 – 2.5 mM, MgCl2 – 1 mM, HEPES – 10 mM, D-葡萄糖 – 10 mM, pH – 7.4。薄壁硼硅酸盐玻璃电极(Harvard Apparatus)当用细胞内溶液(K+-葡糖酸盐 – 120 mM, KCl – 5 mM, HEPES – 10 mM, EGTA – 10 mM, MgCl2 – 1 mM, ATP – 2 mM, pH – 7.2)填充时被拉至2-4 MΩ的电阻。使细胞保持在-70 mV。保留串联电阻低于15 MΩ的细胞，并常规采用40%代偿。
记录方案由以下组成：获得两个对照ACh响应(EC20，峰值，250 ms脉冲)，随后与测试的化合物(3 μM)预孵育30s，随后将3μM化合物和EC20 ACh共同施加250 ms。所选化合物的剂量-响应通过连续的渐增浓度的化合物的施加(每30秒与化合物和EC20 Ach的共同施加交替)来获得。
电流幅值连同携带的净电荷(曲线下面积，AUC)在Patchmaster软件(HEKA Elektronik, Germany)中测量，且测试化合物对峰值电流和AUC增强的百分比使用上述式进行计算。将所选化合物的剂量-响应拟合并绘制在Prism4/5 (GraphPad Software, Inc., CA)中。
实施例 P3 ：认知增强的动物模型 - T- 迷宫连续交替任务 (T-CAT) - 小鼠
本发明的化合物的认知增强特性在动物模型中评估，其中认知损害由东莨菪碱药理学诱导，所述东莨菪碱是毒蕈碱受体拮抗剂，其用作用于诱导健康人和动物中的认知缺陷的标准/参考药物。
T-迷宫连续交替任务(T-CAT)测量自发性交替，这是小鼠在T-迷宫中经一系列连续奔跑交替自由选择的固有意向。该相继程序依赖于工作记忆，并且对影响记忆过程的各种药理学操作敏感。
T-迷宫装置由灰色Plexiglas制成，其具有一个主杆(55 cm长 × 10 cm宽 × 25 cm高)和相对于所述主杆以90度角定位的两个臂(30 cm长 × 10 cm宽 × 25 cm高)。起动箱(15 cm长 × 10 cm宽)由滑动门与主杆分隔。还提供了滑动门以便在强制选择交替任务过程中关闭特定的臂。
实验方案由以下组成，一个单一时段，其以1次“强制选择”试验开始，随后为14次“自由选择”试验。在第一次“强制选择”试验中，动物被限制在起始臂中5 s，然后将其释放，与此同时左或右目标臂由滑动门阻断。动物将越过迷宫，最终进入开放目标臂，并返回至开始位置。返回至开始位置之后立即打开左或右目标门，并允许动物在左和右目标臂之间自由选择(“自由选择”试验)。当动物将四只爪置于臂中时，认为动物已经进入该臂。一旦已经进行14次自由选择试验或10分钟已经过去(无论哪个事件先发生)，则终止该时段，并将动物从迷宫取出。对于每只小鼠，测定14次自由选择试验过程中的交替的百分比，并用作工作记忆表现的指标。该百分比被定义为在连续访问过程中进入T-迷宫的不同臂(即，左-右-左-右等)。
在T-迷宫时段开始前20分钟施用的东莨菪碱用于诱导小鼠的自发交替的中断。测试化合物在T-迷宫时段开始前60分钟施用，以便评价它们逆转东莨菪碱作用的能力。
该装置在每只动物之间使用醇(70°)进行清洗。将尿液和粪便从迷宫中去除。在试验过程中，尽可能最小化动物处理和操作者的可见度。
实施例 P4 ：认知增强的动物模型 - 新物体识别测试–大鼠
物体识别任务用于评价大鼠的短期记忆，并且是基于大鼠优先探索新物体(相比于熟悉物体)的自然倾向(这需要对熟悉物体的记忆)。
设备
该装置由开放丙烯酸玻璃笼(101 cm × 101 cm；具有45 cm壁)组成，动物可以在其内自由移动。测定中使用的两个物体是金属球和黑盒子。动物对物体的接近由观察者使用秒表记录。
方法
步骤1 - 习惯：
第一次试验前二十四小时，允许动物习惯于开放场装置15分钟。
步骤2 – 获取试验：
将一个物体(物体A)置于中央广场的一个特定角落。使动物随机暴露于实验情形10分钟。记录它们对物体的探索性接近。将未表现出运动活动(完全不动性)或未探索物体的动物排除在外。
步骤3 – 保留试验：
保留测试在获取试验后30分钟进行。将物体A和第二个物体(物体B)置于中央广场的相邻角落上。使每只动物暴露于实验情形10分钟，同时记录朝两个物体的探索性接近。
步骤4 - 识别指数：
对于每只动物，记录探索物体A(tA)和物体B(tB)花费的时间，并使用下式测定识别指数(RI)：RI = tB/(tA + tB) x 100，其中tB是探索物体B花费的时间，且tA是探索物体A花费的时间(该值在保留试验过程中收集)。此外，该结果还表示为新物体和熟悉物体的摸索时间之间的差异。
药物和治疗组：
每只动物在下面显示的时间接受测试物质或媒介物治疗：
组别 治疗 时间
对照 媒介物(经口) 获取试验前1小时
东莨菪碱 0.6 mg/kg (腹腔注射) 获取试验前20分钟
测试化合物 (剂量) mg/kg (经口) 获取试验前1小时
数据分析
单向方差分析(ANOVA)和随后的费雪尔氏保护的最小显著性差异法用于比较组平均值对。p ≤ 0.05被认为是显著的。
生物数据
表1中显示的化合物通过如实施例P2.1中所述的在Patchliner®上的自动化平面膜片钳进行评估。表1显示了在乙酰胆碱存在的情况下由3 μM本发明的化合物引起的对峰值增强的%效应。所述化合物基于电生理学迹象被指定为I型或II型调节剂。1型主要影响峰值电流。II型调节剂影响峰值电流，并且还延缓受体的脱敏。
表 1
表2中显示的化合物在如实施例P3中所述的小鼠T-迷宫连续交替任务中显示显著影响。所述化合物以10 mg/kg口服给药。
表 2

Claims (53)

1.式(I)的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-C9 环烷基或C4-C9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3，
其中当R2和R3是氢且n是1时，R1不是(1) 苯基或被环己基、杂环基、F或OCH3取代的苯基；或(2) 任选取代的杂芳基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中 R1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中 R1是任选取代的芳基，优选地任选取代的苯基。
4.式(Ia)代表的根据权利要求1的化合物或其盐：
其中
R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)；
每个R1b独立地选自氰基、卤素、硝基、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-7 环烷基、-P=O(OH)(NH2)、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R (其中R选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的C3-7 环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基)、-C(O)NR'R''、-NR'C(O)R''、-S(O)2-NR'R''和-NR'R'' (其中R'和R''独立地选自氢或低级烷基)、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基、环烷基或OH)，或任何两个相邻的R1b或R1a和R1b一起形成杂环基或杂芳基；
z是0 - 4；
R2选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-C9 环烷基或C4-C9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
5.根据权利要求4的化合物或其盐，其中 z是0。
6.根据权利要求4或权利要求5的化合物或其盐，其中 z是0和R1a是在对位。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其盐，其中 R2是C1-C3 烷基和R3是C1-C3 烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其盐，其中 R3和R2一起形成C4-C9 环烷基。
9.式(Ib)代表的根据权利要求1的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3一起形成C4-C9 环烷基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
10.根据权利要求9的化合物，其中 R1是任选取代的芳基，优选地任选取代的苯基。
11.根据权利要求10的化合物或其盐，其中 R1是被R1a取代的苯基，其中 R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)。
12.根据权利要求11的化合物或其盐，其中 R1a是在对位。
13.式(Ic)代表的根据权利要求1的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2和R3各自独立地代表C1-C3 烷基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；
R6-R8独立地选自卤素或氢；且
n是1-3。
14.根据权利要求13的化合物，其中 R1是任选取代的芳基，优选地任选取代的苯基。
15.根据权利要求13的化合物或其盐，其中 R1是被R1a取代的苯基，其中 R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)。
16.根据权利要求13的化合物或其盐，其中 R1a是在对位。
17.式(I')代表的根据权利要求1的化合物或其盐：
其中
R1选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R2选自C1-C4 烷基、F、Cl、苯基或C1-C4 卤代烷基；
R3选自氢、C1-C4 烷基、F、Cl、CN或C1-C4 卤代烷基；或
R2和R3一起形成C4-C9 环烷基或C4-C9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5选自氢或C1-C4 烷基；且
n是1-3。
18.根据权利要求17的化合物，其中 R1是任选取代的芳基，优选地任选取代的苯基。
19.根据权利要求18的化合物，其中 R1是被R1a取代的苯基，其中 R1a选自任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)和-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)。
20.根据权利要求19的化合物，其中 R1a是在对位。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中 R5是H或CH­3。
22.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其中 R4是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。
23.根据权利要求22的化合物，其中 R4选自杂芳基或芳基，其中每个可以被独立地选自以下的一个至三个取代基取代：卤素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-4 烷基、-S(O)2N(C1-4 烷基)2、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)。
24.根据权利要求23的化合物，其中 R4选自：
(a)
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)；
或
(b)
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)；
或
(c) 被选自以下的基团取代1至3次的杂芳基：C1-C3 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-OH、苯基、苄基、苯氧基、苄基氧基、苯甲酰基、-NH2、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2、-CN、-NO2、巯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、CO2H、-S(O)R"' (其中R"'是低级烷基或环烷基)和–S(O)2R"' (其中R"'是低级烷基、环烷基或OH)。
25.式(Ia')代表的根据权利要求1的化合物或其盐：
其中
每个R1a独立地选自任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-P=O(OH)(NH2)、-C(O)NR'R'、 -NR'S(O)2NR'R'、-NR'-S(O)2R'、-NR'C(O)R'、-S(O)2-NR'R'和-NR'R' (其中每个R'独立地选自氢、低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基、杂芳基、-OH或NH2)、-S(O)R" (其中R"是低级烷基或环烷基)、-S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，或任何两个相邻的R1a一起形成杂环基或杂芳基；
m是0-5；
R2选自C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、苯基、F或Cl；
R3选自氢、C1-C4 烷基、C1-C4 卤代烷基、F、Cl或CN；或
R2和R3一起形成C4-9 环烷基或C4-9 环烯基；
R4选自任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R5独立地选自氢或C1-C4 烷基；且
n是1-3。
26.根据权利要求25的化合物或其盐，其中 n是1。
27.根据权利要求25或权利要求26的化合物或其盐，其中 m是1。
28.根据权利要求25-27中任一项的化合物或其盐，其中 R5是H或CH3。
29.根据权利要求25-28中任一项的化合物或其盐，其中 R4是
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)。
30.根据权利要求25-29中任一项的化合物或其盐，其中 R4是
其中 Hal是卤素；
p是0、1或2；且
每个R9独立地选自卤素、CN、NO2、卤代烷基、芳基、杂芳基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3 烷基或CO2R' (其中R'是低级烷基或H)。
31.根据权利要求25-30中任一项的化合物或其盐，其中 m是1且R1a选自：
- -S(O)2R''' (其中R'''是低级烷基或环烷基)，
- -S(O)2NR'R'' (其中R'是氢和R''选自氢、低级烷基、-OH或NH2)，
- 低级烷基，其被选自CF3和NH2的取代基取代1或2次，
- 低级卤代烷基，
- 任选取代的杂环基 (优选地4或5-元杂环基)，
- -NR'S(O)2NR'R' (其中每个R'独立地选自氢或低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基或杂芳基)，或
- -NR'-S(O)2R' (其中每个R'独立地选自氢或低级烷基、C3-C7 环烷基、杂环基或杂芳基)。
32.根据权利要求31的化合物或其盐，其中 R1a选自：
。
33.根据权利要求32的化合物或其盐，其中 R1a是
。
34.根据权利要求25-33中任一项的化合物或其盐，其中 R1a是且R4是。
35.根据权利要求25-33中任一项的化合物或其盐，其中 R1a是且R4是。
36.根据权利要求25-35中任一项的化合物或其盐，其中 R1a是在对位。
37.根据权利要求1的化合物或其盐，其由以下代表：
。
38.根据权利要求1-37中任一项的化合物或其盐，其呈现为对映异构体富集的混合物。
39.根据权利要求37的化合物或其盐，其呈现为对映异构体纯的形式。
40.根据权利要求38的化合物或其盐，其中所述对映异构体富集的混合物是反式异构体的混合物。
41.根据权利要求38的化合物或其盐，其中所述对映异构体富集的混合物是顺式异构体的混合物。
42.根据权利要求39的化合物或其盐，其中所述对映异构体纯的形式是单一的反式对映异构体。
43.药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，和任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
44.用于通过应用选自根据权利要求1-37中任一项的化合物或其盐，包括其药学上可接受的衍生物，或包含本发明的化合物或其盐或其药学上可接受的衍生物的组合物的α7 nAChR的正变构调节剂而减轻与神经变性和神经精神性疾病相关的认知缺陷的方法。
45.用于预防或治疗涉及胆碱能系统的功能障碍的认知缺陷的方法，其包括施用根据权利要求1-37中任一项的化合物或其盐或包含所述化合物或其盐的组合物的步骤。
46.用于预防或治疗神经变性或神经精神性病症的方法，其包括施用根据权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物的组合物的步骤。
47.用于治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-37的化合物或其药学上可接受的盐，或包含根据权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
48.用于治疗或预防神经性疼痛的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或包含根据权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的步骤。
49.根据权利要求1-37中任一项的化合物或其盐在制备用于治疗(治疗性或预防性)其中α7 nAChR的调节是有利的疾病状态的药物中的用途。
50.用于制备式(I)的化合物或其盐的方法
其中 R1-R6如权利要求1中所定义，R7和R8是H，且n是1，其包括还原式(II)的化合物的步骤
。
51.根据权利要求50的方法，其中所述还原步骤通过使式(II)的化合物与还原剂接触来进行。
52.根据权利要求51的方法，其中所述还原剂是硼烷四氢呋喃络合物。
53.用于制备式(I)的化合物或其盐的方法
其中 R1-R6如权利要求1中所定义，R7和R8是H，且n是1或2，其包括使式(III)、(IV)或(V)的化合物与式NHR5R4的胺反应的步骤
。
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